NO314801B1 - Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO314801B1 NO314801B1 NO20000373A NO20000373A NO314801B1 NO 314801 B1 NO314801 B1 NO 314801B1 NO 20000373 A NO20000373 A NO 20000373A NO 20000373 A NO20000373 A NO 20000373A NO 314801 B1 NO314801 B1 NO 314801B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- indole
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyanoindol-serotonin-reopptaksinhibitorforbindelser og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelser karakterisert ved kombinasjonen av en indolring og en 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinring er blitt beskrevet på grunn av deres serotonin-reopptaksinhiberende egenskaper (WO 9717343) . Indoler substituert på aromat-ringen er også blitt krevd i søknad EP 814 084 på grunn av deres virkning på nivået for serotoninreopptaksstedene. Andre forbindelser som har beslektede egenskaper er blitt krevd i søknad WO 9633710 og har en benzopyranstruktur.
Serotonin-reopptaksinhibitorer utgjør en heterogen gruppe av terapeutiske midler. De anvendes i behandlingen av pato-logier forbundet med et serotoninunderskudd på nivået for sentralneuronsynapsene. Inhiberingen av serotonin-reopptak ved binding til transportører eller presynaptiske reseptorer er et middel for å gjenopprette nervetransmisjon.
Anvendelsen av forbindelser som har disse inhiberende egenskaper, kan utgjøre et alternativ til anvendelsen av tri-sykliske antidepressiva eller monoaminoksidaseinhibitorer i behandlingen av depresjon og assosierte forstyrrelser (Annals of Pharmacotherapy, 1994, 28, 1359), panikkanfall og obsessiv-kompulsive forstyrrelser (Human Psychopharmacology, 1995, 10, 5199). Virkningsfullheten av forbindelser som har slike farmakologiske egenskaper (Journal of Psychopharmacology, 1994, 8, 238) forsterkes ved det faktum at de tolereres bedre (International Clinical Psychopharmacology, 1995, 9. suppl., 4, 33) og er sikre å anvende (Annals of
Pharmacology, referanse anført).
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse karakteri-seres ved en indolring substituert på den aromatiske enhet med en cyanogruppe og på indolnitrogenet med en aminoalkyl-kjede. Denne nye struktur tillegger dem, i tillegg til en stor affinitet for 5-HT2c-reseptorer, en kraftig serotonin-reopptaksinhiberende karakter. De vil derfor anvendes tera-peutisk i behandlingen av depresjon, panikkanfall, obsessiv-korapulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser forbundet med medikamentmisbruk, buliminevrose og angst.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I):
hvor:
• Rx og R2 er et hydrogenatom,
• A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylengruppe,
m er 1 eller 2.
• Gi representerer en gruppering
hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe, eller en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, eller R3 og R4 sammen med nitrogen-atomet danner en substituert piperazinylgruppe hvor sub-stituentene er valgt fra: eventuelt med Ci-Cfi-alkoksy substituert pyrimidyl, eventuelt med Ci-C6-alkoksy substituert fenyl eller eventuelt med CF3 substituert pyridyl.
eller Gi representerer en pyrrolidinylgruppe bundet til A i hvilket som helst av ringkarbonatomene og valgfritt substituert i hvilken som helst av ringstUlingene med en eventuelt med halogen eller Ci-C6-alkoksy substituert fenyl- (Ci-Ce) -alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en naftyl-Ci-C6-alkylgruppe, eller med okso, halogen eller Ci-C6-alkylgruppe substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet ,
og hvor heteroarylgruppe er valgt blant dihydroindolyl, tiazolopyrimidinyl eller dihydrokinazolinyl,
eller Gi er en diazepamylgruppe som eventuelt er substituert med en evenutelt med d-C6-alkoksy substituert pyrimidinylgruppe,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfon-syre, kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydrok-sid, trietylamin, tert.-butylamin etc.
Oppfinnelsen vedrører fordelaktig forbindelser med formel (I) hvor cyanogruppen er bundet i 5-stillingen på indolgruppen.
Et annet fordelaktig aspekt ved oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor cyanogruppen er bundet i 6-stillingen på indolgruppen.
I de foretrukne forbindelser med formel (I) representerer Gi en gruppering
hvor R3 og R4 fortrinnsvis velges fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe eller en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet.
I andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen representerer Gi en eventuelt substituert pyrrolidinyl- eller diazepamylgruppe.
Et spesielt fordelaktig aspekt ved oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (1) hvor cyanogruppen er bundet i 5- eller 6-stillingen på indolgruppen, Ri og R2 hver representerer et hydrogenatom, A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylengruppe, og Gi representerer en gruppering
hvor R3 og R4 hver er uavhengig av den andre valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, en f enyl-(Ci-C6)-alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, eller Gi representerer en eventuelt substituert pyrrolidinyl- eller diazepamylgruppe.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt: l-{3-[4-(5-metoksy-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-propyl} - lJf- indol - 6 -karbonitril, • l-{[1-(2-klorfenetyl)-3-pyrrolidinyl]metyl}-lff-indol-6-karbonitril, • 1- [3- (dimetylamino)propyl] -lff-indol-6-karbonitril.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvor Ri og R2 er som definert for formel (I) ,
som etter behandling i et basisk medium kan underkastes:
-» virkningen av en forbindelse med formel (III):
hvor A og Gi er som definert for formel (I), og P representerer en utgående gruppe (f.eks. en tosylgruppe), for å gi en forbindelse med formel (I),
eller
-» virkningen av en forbindelse med formel (IV):
hvor A er som definert for formel (I), og Hal representerer et halogenatom,
for å gi en forbindelse med formel (V):
hvor Ri, Ra og A er som definert tidligere,
som etter bromering av hydroksylfunksjonen eller konversjon av sistnevnte til en utgående gruppe underkastes i et basisk medium virkningen av en forbindelse med formel (VI):
hvor Gi er som definert for formel (I),
for å gi en forbindelse med formel (I), underforstått at grupperingen Gi, når den representerer en aminogruppe eller en usubstituert heterosykloalkylgruppe, kan substitueres i et sluttrinn for å introdusere substituenter, som definert for formel (I), ved å anvende konvensjonelle reaksjoner for organisk kjemi,
hvilken forbindelse med formel (I):
kan renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk,
separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk,
konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med én eller, flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller drasjeer, sublingualtabletter, gelatinkapsler, suge-tabletter, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, forstyrrelsens natur og alvorlighet og administrasjonsruten, som kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Enhetsdosen strekker seg generelt fra 0,1 til 500 mg for en behandling i fra 1 til 3 administrasjoner pr. 24 timer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
Eksempel 1
l-{ 3-[ 4-( 5- metoksv- 4- pyrimidinyl)- l- piperazinvl] propvl}- lH-indol- 6- karbonitril
Trinn a;
1-( 3- hydroksypropyl)- lJf- indol- 6- karbonitril
0,776 mol (87 g) kalium-tert.-butylat tilsettes til en løsning av 0,703 mol (100 g) 6-cyanindol i 2500 ml tetrahydrofuran ved 20 °C. Etter 15 minutters omrøring tilsettes 1,41 mol (196 g) 3-brom-l-propanol, og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering tas residuet opp i 1000 ml diklormetan, og den organiske fase vaskes med 500 ml vann og deretter med 500 ml av en mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes deretter og konsentreres for å gi den forventede forbindelse.
Trinn b:
1-( 3- brompropvl)- lg- 6- karbonitril
En løsning av 0,78 mol (204 g) trifenylfosfin i 600 ml acetonitril tilsettes ved 20 °C til en løsning av 0,7 mol (140 g) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og 0,85 mol (280 g) tetrabrommetan i 2000 ml acetonitril. Etter 4 timers omrøring renses reaksjonsblandingen ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av sykloheksan og etylacetat, 90/10, som eluent for å gi det forventede produkt.
Trinn c: l-{ 3-[ 4-( 5- metoksv- 4- pyrimidinyl)- l- piperazinyl1propvl}- lH-indol- 6- karbonit rildihydroklorid
En blanding av 11,4 mmol (3 g) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn, 12,5 mmol (2,43 g) 5-metoksy-4-(1-piperazinyUpyrimidin og 1,3 g natriumkarbonat i 60 ml acetonitril varmes ved refluks i 3 timer. Etter avkjøling og konsentrering tas residuet opp i 100 ml diklormetan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Det resulterende residuum renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk, 90/10/1, som eluent. Det tilsvarende dihydroklorid erholdes ved virkningen av en titreringsløsning med HCl i etanol.
Smeltepunkt: 178-180 °C.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 2
1-[ 3-( dimetvlamino) propyn- lH- indol- 6- karbonitrilhvdroklorid
En blanding av 11,4 mmol (3 g) av forbindelsen beskrevet i trinn b i eksempel 1 og 22,8 mmol (2,6 g) av en vandig 40 % dimetylaminløsning i 60 ml acetonitril varmes ved 70 °C i 1 time. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen, og det resulterende residuum tas opp i 100 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved virkningen av en titreringsløsning med HCl i etanol.
Smeltepunkt: 168-170 °C.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 3
1 - { 3 -[ benzyl fmetyl) amino] propyl}- ltf- indol- 6- karbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn c i eksempel 1 ved å erstatte 5-metoksy-4-(l-piperazinyl)pyrimidin med N-metylbenzylamin. Smeltepunkt: 68-70 °C.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 4
1- ( 3- pyrrolidinvlmetyl) - lJJ- indol- 6- karbonitrilhvdroklorid
Trinn a: Tert. - butyl- 3- [ ( 6- cyan- ltf- indol- 1- yl) metyl] - 1- pvrrolidin-karboksvlat
77 mol kalium-tert.-butylat tilsettes til en løsning av
70 mmol 6-cyanindol i 400 ml tetrahydrofuran. Etter
10 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 70 mol tert.-butyl-3-[(metylfenyl)sulfonyloksymetyl]-1-pyrrolidin-karboksylat i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 12 timer. Etter avkjøling og fortyn-ning med vann fjernes løsemidlet ved inndamping. Residuet ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt.
Trinn b: 1- f 3- pyrrolidinvlmetyl) - lfJ- 6- karbonitrilhydroklorid 40 ml trifluoreddiksyre tilsettes til en løsning av 70 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 290 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer 30 minutter. Etter fjerning av løsemidlet ved inndamping tas residuet opp i diklormetan og vaskes med en 1 M natriumkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk, 85/15/1, som eluent for å gi det forventede produkt. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved virkningen av en titreringsløsning med HCl i etanol.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 5
1-[( 1- benzyl- 3- pyrrolidinyl) metyl]- ltf- indol- 6- karbonitrilhvdroklorid
4,4 mmol kaliumkarbonat og deretter 4,4 mmol benzylbromid tilsettes til en løsning av 4,4 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 4 i 20 ml acetonitril. Etter omrøring ved refluks i 2 timer 30 minutter avkjøles reaksjonsblandingen og fortynnes med en diklormetan-/vannblanding. Den organiske fase separeres fra, tørkes og konsentreres. Det resulterende residuum renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av etylacetat og sykloheksan, 50/50, som eluent for å gi det forventede produkt. Det tilsvarende hydroklorid oppnås ved virkningen av en titreringsløsning med HCl i etanol.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 6
1-{ f1-( 3- klorbenzyl)- 3- pyrrolidinvl1metvi}- lH - indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 3-klorbenzylbromid.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 7
1- f( 1- fenetyl- 3- pyrrolidinyl) metyll- lH- indol- 6- karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med fenetylbromid.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 8
l-{ Tl- ( 2- klorbenzvl) - 3- pyrrolidinyl] metyl}- lff- indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 2-klorbenzylbromid.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 9
1- ( 3- pyrrolidinylmetyl) - lff- indol- 5- karbonitrilhydroklorid Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ved å erstatte 6-cyanindol med 5-cyanindol.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 10
1-[( 1- benzyl- 3- pyrrolidinylImetvll- lff- indol- 5- karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 4 med forbindelsen beskrevet i eksempel 9. Elementmikroanalyse:
Eksempel 11
1-{ ti-( 3- klorbenzyl)- 3- pyrrolidinyl] metyl}- lff- indol- 5- karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 4 med forbindelsen beskrevet i eksempel 9, og ved å erstatte benzylbromid med 2-klorbenzylbromid. Elementmikroanalyse:
Eksempel 12
1- [ ( l- fenetvl- 3- pyrrolidinyl) metyl] - lff- indol- 5- karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 4 med forbindelsen beskrevet i eksempel 9, og ved å erstatte benzylbromid med fenetylbromid.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 13
1-{[ l-( 2- klorbenzyl)- 3- pyrrolidinyl] metyl}- lH - indol- 5-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 4 med forbindelsen beskrevet i eksempel 9, og ved å erstatte benzylbromid med 2-klorbenzylbromid. Elementmikroanalyse:
Eksempel 14
1-( 3-{ 4-[ 4-( trifluormetyl)- 2- pyridinvll - 1- piperazinvl}-propyl)- 1H - indol- 6- karboni trildihvdroklorid Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte 5-metoksy-4-(1-piperazinyDpyrimidin med 4-trifluormetyl-2-(1-piperazi-nyUpyridin i trinn c.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 15
1-{3-[ 4- f5- metoksy- 4- pyrimidinyl)- 1. 4- diazepan- l- yl] - 1H - indol- 6- karbonitrildihydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel l ved å erstatte 5-metoksy-4-(1-piper-azinyljpyrimidin med 4-(1,4-diazepan-l-yl)-5-metoksypyri-midin i trinn c.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 16
1-{3-[ 4-( 2- metoksvfenyl)- 1- piperazinyllpropyl)- 1ff- indol- 6-karbonitrildihvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte 5-metoksy-4-(1-piper-azinyl)pyrimidin med 1-(2-metoksyfenyl)piperazin i trinn c. Elementmikroanalyse:
Eksempel 17
1-{[ i-( 3- fenvlpropyl)- 3- pyrrolidinyl] metvl}- lH- indol- 6-karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(3-bromfenyl)benzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 18
1-{[ l-( 3- fenvlpropyl)- 3- pvrrolidinyllmetvl}- lH- indol- 5-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 4 med forbindelsen beskrevet i eksempel 9, og ved å erstatte benzylbromid med 1-(3-brompropyl)benzen. Elementmikroanalyse:
Eksempel 19
1- ({ l- T2- ( l- naftvl) etvl] - 3- pyrrolidinylimetvl) - lff- indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(2-brometyl)naftalen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 20
1- f fl-( 3- klorfenetvl)- 3- Pvrrolidinvllmetyl}- lH- indol- 6-karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(2-brometyl)-3-klorbenzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 21
!-{[!-( 4- metoksyfenetyl)- 3- pyrrolidinyl] metyl}- lH- indol- 6-karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(2-brometyl)-4-metoksybenzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 22
1- { [1- ( 3- fluor f ene tvi) - 3 - pyrrolidinyl] metyl }- lff- indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med l-(2-brometyl)-3-fluorbenzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 23
1-( fl-\ 2-( 2- naftvl) etvl]- 3- pYrrolidinvl) metvl)- lff- indol- 6-karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 2-(2-brometyl)naftalen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 24
l-{ Tl-( 2- klorfenetvi)- 3- Pvrrolidinvl1metvl}- l«- indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(2-brometyl)-2-klorbenzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 25
1- f fl- f4- fluorfenetyl)- 3- PYrrolidinvll metvll- lH- indol- 6-karbonitrilhvdroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 1-(2-brometyl)-4-fluorbenzen.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 26
1- ( fl- f2- ( 6- klor- 2- okso- 2. 3- dihYdro- lif- indol- 5- vl) etvn - 3-pyrrol idinvl } me tvi) - 1H- indol - 6 - karboni t r ilhydroklorid Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 6-
klor-5-(2-kloretyl)-1,3-dihydroindol-2-on.
Elementmikroanalyse:
Eksempel 27
1- ( fl- f2- ( 7- metvl- 5- okso- 5Jf- fl. 31 tiazolor3. 2- a1pvrimidin- 6-ylletvll - 3- pyrrolidinyl} metyl) - lJf- indol- 6- karbonitrilhydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 6-(2-kloretyl)-7-metyl-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Elementmikroanalyse:
Eksempel 28
1-({ l-[ 2 -( 2. 4- diokso- 1. 4- dihydro- 3-( 2H) kinazolinvl) etyl]-3-<p>vrrolidinvlimetvl)- ltf- indol- 6- karbonitrilhvdroklorid Det forventede produkt oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ved å erstatte benzylbromid med 3-(2-kloretyl)-(ltf) -kinazolin-2,4-dion.
Elementmikroanalyse:
Farmakologisk studie
Eksempel A
Bestemmelse av affinitet for serotonin- reopptakssteder i rotte
Affiniteten til forbindelsene av oppfinnelsen ble bestemt ved konkurranseekseperimenter med [3H] -paroksetin. Mem-branene ble fremstilt fra rottefrontalkorteks og inkuberes i triplikat med 0,25 nM [<3>H]-paroksetin og den kalde ligand i et sluttvolum på 0,4 ml i 2 timer ved 25 °C. Inkuba-sjonsbufferen inneholder 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl og 5 mM KC1. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende 10 DM citalopram. Ved slutten av inkuberingen filtreres blandingen gjennom filteret og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Den gjenværende radioaktivitet på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-verdiene. Sistnevnte konverteres til en dissosiasjonskonstant (Kj.) ved å anvende Cheng-Prusoff-ligningen:
hvor L er konsentrasjonen av [3H] -paroksetin, og Ka er dissosiasjonskonstanten (0,13 nM).
Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en svært høy affinitet for serotonin-reopptakssteder.
Eksempelvis har forbindelsen fra eksempel 1 en dissosiasjonskonstant Ki på 9,8 x 10~<9> M.
Eksempel B
Bestemmelse av affinitet for 5- HT^- reseptorer
Affiniteten til forbindelsene av oppfinnelsen ble bestemt ved konkurranseeksperimenter med [3H] -mesulergin i en inkubasjonsbuffer, Hepes 20 mM, EDTA 2 mM, askorbinsyre 0,1 % (pH = 7,7) ved 22 °C. Dissosiasjonskonstanten Ka til [<3>H]-mesulergin er 0,54 mM. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende 1 DM mianserin, også referanseprodukt for hvert eksperiment.
Ved slutten av inkuberingen filtreres blandingen gjennom filtre, GF/B-Unifilter (behandlet med PEI {0,1 %)), og vaskes tre ganger med inkubasjonsbuffer.
Den gjenværende radioaktivitet på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-verdiene. Sistnevnte konverteres til en dissosiasjonskonstant K±.
Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en svært høy affinitet for 5-HT2c-reseptorer, deres dissosiasjonskonstant er i området IO"<8> til IO<*9> M.
Eksempel C
Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter, hver omfattende en dose på 10 mg:
Claims (9)
1. Forbindelser med formel (I):
hvor: • Ri og R2 er et hydrogenatom, • A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylengruppe,
m er 1 eller 2. • Gi representerer en gruppering
hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller en fenyl-(Ci-C6) -alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, eller R3 og R4 sammen med nitrogen-atomet danner en substituert piperazinylgruppe hvor sub-stituentene er valgt fra: eventuelt med Ci-Cfi-alkoksy substituert pyrimidyl, eventuelt med Ci-C6-alkoksy substituert fenyl eller eventuelt med CF3 substituert pyridyl,
eller Gi representerer en pyrrolidinylgruppe bundet til A i hvilket som helst av ringkarbonatomene og valgfritt substituert i hvilken som helst av ringstillingene med en eventuelt med halogen eller Ci-C6-alkoksy substituert fenyl- (Ci-Ce) -alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en naftyl-Ci-c6-alkylgruppe, eller med okso, halogen eller Ci-C6-alkylgruppe substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet ,
og hvor heteroarylgruppe er valgt blant dihydroindolyl, tiazolopyrimidinyl eller dihydrokinazolinyl,
eller Gi er en diazepamylgruppe som eventuelt er substituert med en evenutelt med Ci-C6-alkoksy substituert pyrimidinylgruppe,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori cyanogruppen er bundet i 6-stillingen på indolgruppen, deres enantiomerer, diastereomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori cyanogruppen er bundet i 5-stillingen på indolgruppen, deres enantiomerer, diastereomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Gi representerer en gruppering
deres enantiomerer, diastereomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Gi representerer en en eventuelt substituert pyrrolidinyl-eller diazepamylgruppe, deres enantiomerer, diastereomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori cyanogruppen er bundet i 5- eller 6-stillingen på indolgruppen. Ri og R2 hver representerer et hydrogenatom, A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylen-gruppe, og Gi representerer en gruppering
hvor R3 og R4 hver er uavhengig av den andre valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe og en fenyl - (Ci-C6) -alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, eller Gi representerer en eventuelt substituert pyrrolidinyl- eller diazepamylgruppe, deres enantiomerer, diastereomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er l-{3-[4-(5-metoksy-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylJ-1H-indol-6-karbonitrildihydroklorid,
1- [3- (dimetylamino)propyl] -lff-indol-6-karbonitrilhydroklorid, l-{ [1- (2-klorfenetyl) -3-pyrrolidinyl] metyl J-lJf-indol-6-karbonitril,
og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Farmasøytiske sammensetninger, omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, alene eller i kombinasjon med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
9. Farmasøytisk sammensetning, effektiv som serotonin-reopptaksinhibitor mot depresjon, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser forbundet med medikamentmisbruk, buliminevrose og angst, som inneholder minst én forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, alene eller i kombinasjon med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900801A FR2788772B1 (fr) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000373D0 NO20000373D0 (no) | 2000-01-25 |
| NO20000373L NO20000373L (no) | 2000-07-27 |
| NO314801B1 true NO314801B1 (no) | 2003-05-26 |
Family
ID=9541208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000373A NO314801B1 (no) | 1999-01-26 | 2000-01-25 | Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6239129B1 (no) |
| EP (1) | EP1023898B1 (no) |
| JP (1) | JP2000212162A (no) |
| KR (1) | KR100445389B1 (no) |
| CN (1) | CN1155570C (no) |
| AT (1) | ATE234093T1 (no) |
| AU (1) | AU761084B2 (no) |
| BR (1) | BR0000158A (no) |
| CA (1) | CA2297279C (no) |
| DE (1) | DE60001591T2 (no) |
| DK (1) | DK1023898T3 (no) |
| EA (1) | EA003146B1 (no) |
| ES (1) | ES2193923T3 (no) |
| FR (1) | FR2788772B1 (no) |
| HK (1) | HK1029584A1 (no) |
| HU (1) | HUP0000308A2 (no) |
| MX (1) | MXPA00000856A (no) |
| NO (1) | NO314801B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502494A (no) |
| PL (1) | PL338027A1 (no) |
| SI (1) | SI1023898T1 (no) |
| ZA (1) | ZA200000336B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001247562A (ja) * | 2000-03-07 | 2001-09-11 | Daicel Chem Ind Ltd | アミド化合物及びその製造方法 |
| CN1267424C (zh) * | 2000-11-20 | 2006-08-02 | 比奥维特罗姆股份公司 | 作为5－羟色胺5ht－2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 |
| SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
| US6777437B2 (en) | 2001-03-29 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors |
| NZ537982A (en) * | 2002-09-17 | 2007-05-31 | Hoffmann La Roche | 2,7-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators |
| US7129264B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| CN1886133B (zh) * | 2003-12-04 | 2010-12-01 | 财团法人卫生研究院 | 吲哚化合物 |
| FR2884251B1 (fr) * | 2005-04-08 | 2007-07-13 | Servier Lab | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK181190D0 (da) * | 1990-07-30 | 1990-07-30 | Lundbeck & Co As H | 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater |
| TW270114B (no) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| JP3560986B2 (ja) * | 1997-01-13 | 2004-09-02 | 山之内製薬株式会社 | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 |
-
1999
- 1999-01-26 FR FR9900801A patent/FR2788772B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-24 JP JP14544A patent/JP2000212162A/ja active Pending
- 2000-01-24 CA CA002297279A patent/CA2297279C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-25 BR BR0000158-9A patent/BR0000158A/pt not_active Withdrawn
- 2000-01-25 MX MXPA00000856A patent/MXPA00000856A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-01-25 KR KR10-2000-0003388A patent/KR100445389B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-25 US US09/490,909 patent/US6239129B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-25 EA EA200000068A patent/EA003146B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-25 NZ NZ502494A patent/NZ502494A/en unknown
- 2000-01-25 PL PL00338027A patent/PL338027A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-01-25 AU AU13553/00A patent/AU761084B2/en not_active Ceased
- 2000-01-25 NO NO20000373A patent/NO314801B1/no unknown
- 2000-01-26 DE DE60001591T patent/DE60001591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 SI SI200030063T patent/SI1023898T1/xx unknown
- 2000-01-26 HU HU0000308A patent/HUP0000308A2/hu unknown
- 2000-01-26 CN CNB001011561A patent/CN1155570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 ES ES00400193T patent/ES2193923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 ZA ZA200000336A patent/ZA200000336B/xx unknown
- 2000-01-26 DK DK00400193T patent/DK1023898T3/da active
- 2000-01-26 AT AT00400193T patent/ATE234093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 EP EP00400193A patent/EP1023898B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-12 HK HK01100310A patent/HK1029584A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000308A2 (en) | 2002-06-29 |
| EA200000068A3 (ru) | 2000-10-30 |
| ZA200000336B (en) | 2000-08-15 |
| EA200000068A2 (ru) | 2000-08-28 |
| HK1029584A1 (en) | 2001-04-06 |
| JP2000212162A (ja) | 2000-08-02 |
| HU0000308D0 (en) | 2000-03-28 |
| SI1023898T1 (en) | 2003-06-30 |
| EA003146B1 (ru) | 2003-02-27 |
| MXPA00000856A (es) | 2002-03-08 |
| BR0000158A (pt) | 2000-09-19 |
| AU761084B2 (en) | 2003-05-29 |
| CN1266057A (zh) | 2000-09-13 |
| US6239129B1 (en) | 2001-05-29 |
| CN1155570C (zh) | 2004-06-30 |
| NO20000373L (no) | 2000-07-27 |
| NO20000373D0 (no) | 2000-01-25 |
| NZ502494A (en) | 2001-06-29 |
| DE60001591D1 (de) | 2003-04-17 |
| DE60001591T2 (de) | 2003-12-24 |
| ES2193923T3 (es) | 2003-11-16 |
| ATE234093T1 (de) | 2003-03-15 |
| KR20010006587A (ko) | 2001-01-26 |
| FR2788772B1 (fr) | 2001-03-02 |
| PL338027A1 (en) | 2000-07-31 |
| EP1023898A1 (fr) | 2000-08-02 |
| EP1023898B1 (fr) | 2003-03-12 |
| FR2788772A1 (fr) | 2000-07-28 |
| CA2297279C (fr) | 2004-05-18 |
| AU1355300A (en) | 2000-07-27 |
| CA2297279A1 (fr) | 2000-07-26 |
| KR100445389B1 (ko) | 2004-08-25 |
| DK1023898T3 (da) | 2003-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP0690843B1 (en) | Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity | |
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| TW200526640A (en) | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them | |
| PL205092B1 (pl) | Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie | |
| NO334383B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner | |
| CN102112468A (zh) | 新化合物 | |
| NO314801B1 (no) | Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| NZ500386A (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| JPH04234860A (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| EP1727794B1 (en) | Novel benzyl(idene)-lactam derivatives | |
| JP2011515359A (ja) | 治療用トリアゾールアミド誘導体 | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| NO322966B1 (no) | Nye oktahydro-2H-pyrido[1-2-a]pyrazinforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| NO317516B1 (no) | Nye indan-l-ol forbindelser, en fremgangsmate for a behandle dem og farmasoytiske forbindelser inneholdende dem | |
| US5071845A (en) | Benzoxazepine derivative | |
| SK172799A3 (en) | 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK2192002A3 (en) | Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP2361246A1 (en) | Oxopiperidinyl and pyranyl sulfonamides as ampa potentiators | |
| NO321242B1 (no) | Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| WO2009135927A1 (en) | Substituted n-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-ht6 ligands | |
| WO2004113344A1 (ja) | ピラゾロピリミジン化合物のメタンスルホン酸塩、その結晶およびその製造方法 | |
| EP0130202A1 (en) | Tetracyclic compounds | |
| WO1984002704A1 (en) | Tetracyclic compounds | |
| JPH09291090A (ja) | ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 |