NO311353B1 - Nye fenylamidinderivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat - Google Patents
Nye fenylamidinderivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO311353B1 NO311353B1 NO19982708A NO982708A NO311353B1 NO 311353 B1 NO311353 B1 NO 311353B1 NO 19982708 A NO19982708 A NO 19982708A NO 982708 A NO982708 A NO 982708A NO 311353 B1 NO311353 B1 NO 311353B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- compounds
- optionally
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- -1 imide chlorides Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004893 1,1-dimethylethylamino group Chemical group CC(C)(C)N* 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye fenylamidinderivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser, kjennetegnet ved at de har den generelle formel I
hvori
A betyr Xi-CmH2m-X2, eller m et helt tall, 2, 3, 4, 5 eller 6, eller
og
Xi O,
X2 O, eller
X3 -Xi-C2H2n-;
X4 CnH2n-Xi-, n = 1 eller 2;
Ri C5-C7-cylkloalkyl, CR4R5Ar3;
R2 H, d-Ce-alkyl, OH, 0-(CrC6)-alkyl;
R3 H, d-Ce-alkyl;
R4 Ci-C4-alkyl, CF3, CH2OH;
R5 H, Ci-C4-alkyl, CF3 og
R4 og R5 også til sammen kan danne en C4-C6-alkylengruppe;
R7 H eller d-Ce-alkoksy;
Re H;
Ar3 en eventuelt én eller flere ganger substituert fenylrest, hvor substituenten er valgt fra gruppen bestående av: benzyloksy, OH, eventuelt med halogen substituert fenylsulfonylamin, CrC6-alkylsulfonylamino, hydroksy-Ci-C6-alkyl, karbamoyl-Ci-C6-alkyl, CF3, Ci-C6-alkylaminokarbomylamino-Ci-C6-alkyl, CrC6-alkylsulfonylamino-Ci-C6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci.C6-alkyl, fenylsulfonylamino-Ci.C6-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino-Ci.C6-alkyl, og d-C6-alkanoylamino-Ci-C6-alkyl;
med det forbehold at
Ri ikke må ha betydningen av en gjennom en CrC4-alkylenenhet bundet
usubstituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
Foretrukket er forbindelser ifølge den generelle formel I, hvori
A betyr X1-CmH2m-X2, eller m et helt tall 2, eller
og
Xi O;
X2
X3 -Xi-Cn-, hvori n er et helt tall 1 eller 2;
X4 -CnH2n-Xi, hvori n er et helt tall 1 eller 2;
Ri C5-C7-cykloalkyl, CR4R5Ar3;
R2 H, CrC6-alkyl; OH, 0-(Ci-C6)-alkyl;
R3 H, d-C6-alkyl;
R4 d-C4-alkyl, CF3, CH2OH;
R5 H, Ci-C4-alkyl, CF3, og
R4 og R5 kan også sammen danne en C4-C6-alkylengrppe;
R7 H eller Ci-C6-alkoksy;
R8 H; y Ar3 en eventuelt én eller flere ganger substituert fenylrest, hvor substituenten er valgt fra gruppen bestående av: benzyloksy, OH, eventuelt med halogen substituert fenylsulfonylamin, Ci-C6-alkylsulfonylamino, hydroksy-Ci-C6-alkyl, karbamoyl-Ci-C6-alkyl, CF3, CrC6-alkylaminokarbomylamino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino-Ci-C6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci.C6-alkyl, fenylsulfonylamino-Ci-C6-alkyl, di-Ci.Ce-alkylamino-Ci.Ce-alkyl, og Ci-C6-alkanoylamino-Ci-C6-alkyl;
med det forbehold at
Ri ikke må ha betydningen en gjennom en CrC4-alkylenenhet bundet
usubstituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte nantiomere eller reacemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvori
A er
og
X1 O;
X3 -X1-CH2-;
X4 -CH2-X1;
Ri C5-C7-cykloalkyl, CR4R5Ar3;
R2 H, OH, 0-(Ci-C6)-alkyl;
R3 H,
R4 CH3, CH2OH;
R5 H, og
R4 og R5 også sammen kan danne en C4-C6-alkylengruppe;
R7 H;
R8 H;
Ar3 en eventuelt én eller flere ganger med hydroksy, eller med hydroksy-Ci-C6-alkyl substituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater samt i form av de fri baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
Såfremt ikke nærmere avvikende opplysninger blir gitt, blir de generelle definisjoner brukt i følgende betydning: C-|-C4-alkyl og C-|-C6-alkyl står generelt for en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbonrest med 1 til 4 eller 6 karbonatom(er), som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatom(er) - fortrinnsvis fluor -, som seg imellom kan være like eller forskjellige. Som eksempler nevnes følgende hydrokarbonrester: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (isopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1.1- dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1.2- dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylproypyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2,-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl og 1 -etyl-2-metylpropyl. Foretrukket er - såfremt ikke annet er angitt - lavere-alkylrester med 1 til 4 karbonatomer, som metyl; etyl, propyl, /'so-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl.
Alkoksy står generelt for en gjennom et oksygenatom bundet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatom(er). Foretrukket er en lavere-alkoksyrest med 1 til 3 karbonatom(er). - særlig foretrukket er metoksygruppen.
Amino står - såfremt ikke annet er angitt - for en NH2-funksjon, som eventuelt kan være substituert med én eller to C<|-C8-alkyl-, aryl- eller aralkylrester
- like eller forskjellige.
Alkylamino står for eksempel for metylamino, etylamino, propylamino, 1-metylenetylamino, butylamino, 1-metylpropylamino, 2-metylpropylamino eller 1,1-dimetyletylamino.
Dialkylamino står eksempelsvis for dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(1-metyletyl)amino, di-(1-metylpropyl)amino, di-2-metylpropylamino, etylmetylamino, metylpropylamino.
Cykloalkyl står generelt for en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 5 til 7 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med ett halogenatom eller flere halogenatomer - fortrinnsvis fluor -, som seg imellom kan være like eller forskjellige. Foretrukket er cykliske hydrokarboner med 3 til 6 karbonatomer. Som eksempeler nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooctyl, cyklooctenyl, cyklooktadienyl og cyklononinyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, kjennetegnet ved at man omsetter en imidoester med den generelle formel II
hvori Ri til R4 og A kan ha de i krav 1 angitte betydninger, og R fortrinnsvis står for en C-i-C6-alkylrest eller for benzyl, med ammoniakk i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart organisk løsningsmiddel, særlig foretrukket i metanol, etanol eller propanoler, ved temperaturer mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens koke-temperatur, fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 100 °C, henholdsvis koketemperaturen såfremt denne er lavere.
Egnede løsningsmidler er polare løsningsmidler som metanol, etanol, propanoler.
Ved tilstrekkelig syrestabile utgangsstoffer kan omsetningen foregå også med de tilsvarende syreimidklorider i stedet for med imidoesterene.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A er minst ett av ringsystemene tilknyttet gjennom O eller S, kjennetegnet ved at man omsetter et fenol eller tiofenol med formel III hvori Z er OH eller SH, og Ri, R2 og R3 har den i krav 1 angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel IV hvori A har den i krav 1 angitte betydning, og L står for en nukleofug avgangsgruppe, i aprotiske løsningsmidler som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller alkoholer så som metanol, etanol eller propanol under tilsetning av en base, foretrukket et metallkarbonat, metallhydroksyd eller metallhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 140°C, henholdsvis reaksjonsblandingens koke-temperatur, hvorunder fenolene eller tiofenolene alternativt kan anvendes i form av deres salter, fortrinnsvis alkalisaltene, og det som nukleofug avgangsgruppe fortrinnsvis anvendes et halogen, og særlig foretrukket Br eller Cl.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A er et av ringsystemene tilknyttet gjennom O eller S, kjennetegnet ved at man omsetter en fenol eller tiofenol med den generelle formel V hvori Z har den i krav 6 angitte betydning, med en forbindelse med formel VI:
hvori A, Ri, R2, R3, og L har den i krav 1 angitte betydning, i aprotiske løsnings-midler så som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller alkoholer så som metanol, etanol eller propanol, under tilsetning av en base, fortrinnsvis et metallkarbonat, metallhydroksyd eller metallhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 140°C, henholdsvis reaksjonsblandingens koke-temperatur, hvorunder fenolene eller tiofenolene alternativt kan anvendes i form av deres salter, fortrinnsvis alkalisaltene, og som mukleofug avgangsgruppe anvendes fortrinnsvis et halogen, og særlig foretrukket Br eller Cl.
Omsetningen foregår i aprotiske løsningsmidler som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller alkoholer som metanol, etanol eller propanol under tilsetning av en base (metallkarbonater, metallhydroksyder, metallhydrider) ved temperaturer mellom ca. 0 og 140°C hhv. koketemperaturen til reaksjonsblandingen.
Fenolene eller tiofenolene kan også anvendes i form av salter, så som alkalisalter. Som nukleofuge avgangsgrupper egner f.eks. halogene, som Br eller Cl seg.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,
kjennetegnet ved at et amidoksim med den generelle formel VII
hvori A og Ri til R3 har den i krav 1 angitte betydning, reduseres, fortrinnsvis på katalytisk måte, særlig foretrukket i nærvær av Raney-nikkel, i et inert polart løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, særlig foretrukket i metanol, under et forhøyet trykk, særlig foretrukket ved et trykk på 5 bar.
For reduksjonstrinnene av amidoksimet egner den katalytiske hydrogenering seg, særlig med Raney-Nickel i en lavere alkohol, f. eks. metanol.
Hensiktsmessig blir amidoksimet med formelen VII løst under tilsetning av den beregnete mengde av den syre hvis salt blir ønsket som sluttprodukt i metanol og hydrogenert ved romtemperatur under svakt trykk, f.eks. ved 5 bar, til avsluttet hydrogenopptak.
Utgangsstoffene kan fremstilles etter vanlige metoder ut fra kjente forbindelser.
Således kan utgangsstoffene for fremgangsmåte 1 fremstilles fra de tilsvarende nitriler ved omsetning med HCI over trinnet imidkloridet hhv. direkte ved omsetning med f.eks. C-i-Cø-alkoholer hhv. benzylalkohol i nærvær av en syre som HCI. Også omsetningen av nitrilene med H2S i løsningsmidler som pyridin eller dimetylformamid i nærvær av en base som trietylamin og etterfølgende alkylering hhv. benzylering fører til forbindelser med formelen II.
Ved å gå ut fra karboksylsyreamider, som forøvrig tilsvarer forbindelser med formelen II, kommer man også ved omsetning med et trialkyloksoniumsalt som trietyloksoniumtetrafluoroborat i et løsningsmiddel som diklormetan, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til forbindelser med formelen II.
For fremstillingen av utgangsstoffene med den generelle formel VII kan også omsetningen av tilsvarende amidoksimer i stedet for av amidiner analogt fremgangsmåte 1 eller 2 anvendes; gjennom analoger eller omsetning av tilsvarende nitriler, fra hvilke avslutningsvis utgangsstoffene med den generelle formel VII dannes ved addisjon av hydroksylamin.
Som det ble funnet, utmerker forbindelsene med formelen I seg ved mangfoldige anvendelsesmuligheter på det terapeutiske området. Slike anvendelsesmuligheter må fremheves, for hvilke de LTB4-reseptorantagonistiske egenskaper spiller en rolle. Her må særlig nevnes: Artiritt, astma, kroniske obstruktive lungesykdommer, så som kronisk bronkitt, psoriasis, Colitis ulcerosa, gjennom ikke-steroide antiflogistika indusert gastro-eller enteropati, cystisk fibrose, Alzheimer-sykdom, sjokk,
reperfusjonsskader/ischemier, arteriosklerose, multiple sklerose.
Også sykdommer eller tilstander lar seg behandle med de nye forbindelser, ved hvilke passasjen av celler fra blodet gjennom det vaskulære endotelium i vevet er av betydning (så som metastase) eller sykdommer og tilstander, ved hvilke kombinasjon av LTB4 eller et annet molekyl (eksempelsvis 12-HETE) med LTB4-reseptoren har en innflytelse på celle-proliferasjon (så som kronisk myelocytisk leukemi).
De nye forbindelser kan være også anvendes i kombinasjon med andre virkestoffer, som slike som finner anvendelse for de samme indikasjoner, eller f.eks. med antiallergika, sekretolytika, P2-adrenergika, inhalativt anvendelige steroider, antihistaminer og/eller PAF-antagonister. Administrering kan skje topisk, oralt, transdermalt, nasalt, parenteralt eller inhalativt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved et innhold av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 4 og deres syreaddisjonssalter ved siden av vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse for anvendelse som legemiddel, kjennetegnet ved at den er en av forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 4.
Det er videre beskrevet forbindelse for anvendelse som legemiddel LTB4-antagonistisk virkning, kjennetegnet ved at den er én av forbindelsene ifølge krav 1 til 4.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelser med den generelle formel I og deres stereoisomere samt deres syreaddisjonssalter, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av artritt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom som kronisk bronkitt, psoriasis, Colitis ulcerosa, gjennom ikke-steroide antiflogistika indusert gastro- eller entropati, cystisk fibrose, Alzheimers sykdom, sjokk, reperfusjonsskade/ischemier, aterosklerose, multippel sklerose.
For farmakologisk og biokjemisk undersøkelse av virkningsforhold egner tester seg, som for eksempel er vist i WO 93/16036, s. 15 til 17, - som det her innholdsmessig henvises til.
Den terapeutiske eller profylaktiske dose er avhengig - foruten av virkningsstyrken til de enkelte forbindelser og pasientenes legemsvekt - av sykdommens art og styrke. Ved oral anvendelse ligger dosen mellom 10 og 500 mg, fortrinnsvis mellom 20 og 250 mg. Ved inhalasjonsanvendelse blir pasienter tilført mellom ca. 0,5 og 25, fortrinnsvis mellom ca. 2 og 20 mg virkestoff.
Inhalasjonsløsningen inneholder generelt mellom ca. 0,5 og 5 % virkestoff. De nye forbindelser kan administreres i vanlige preparater, så som tabletter, dragéer, kapsler, oblater, pulver, granulater, løsninger, emulsjoner, sirups, inhalasjonsaerosoler, salver, suppositorier.
De etterfølgende eksempler viser noen muligheter for formulering av adminstreringsformer:
Formulerinqseksempler
1. Tabletter
Bestanddelene blir behandlet på vanlig måte til tabletter på 500 mg vekt. Om ønsket kan virkestoffetinnholdet bli forhøyet eller redusert og druesukkermengden blir tilsvarende redusert eller forhøyet.
2. Suppositorier
Bestanddelene blir behandlet på vanlig måte til suppositorier på 1,7 g vekt.
3. Inhalasionspulver
Mikronisert virkestoffpulver (forbindelse med formelen I; partikkelstørrelse ca. 0,5 til 7 \ im) blir fylt mikronisert i en mengde på 5 mg eventuelt under tilsetning laktose i hårdgelatinkapsler. Pulveret blir inhalert fra vanlige inhalasjonsapparater, f.eks. ifølge DE-A 33 45 722, som det her vises til innholdet av.
Synteseeksempel
Amidoksim: X = para-C(=NOH)NH2
2,0 g av nitrilet med den ovennevnte formel (X = para- CH) plasseres i 40 ml etanol, oppvarmes under tilbakeløp, og en blanding av 1 g Na2C03 i 5 ml vann og 1,24 g hydroksylamin x HCI tildryppes. Etter 51 oppvarming under tilbakeløp blir løsningsmiddelet avdestillert, resten rørt med 50 ml vann, ekstrahert 3 x med 50 ml eddikester hver gang, og de samlede organiske faser tørket. Etter filtrering blir det inndampet i vakuum og resten renset ved hjelp av Flash-kromatografi (silikagel 60, CH2Cl2/metanol 9:1). Produktet blir løst i etanol, surgjort med etanolisk HCI og utfelt som hydroklorid med eter. Den dannede olje blir krystallisert med eddikester. Utbytte: 2,0 g hvite krystaller.
4-[[3-[[4-[1-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]fenoksy]metyl]fenyl]metoksy]-benzenkarboksimidamid hydroklorid (X = para-C(=NH)-NH2)
2,0 g av amidoksimet med ovennevnte formel (X = para-C(=NOH)-NH2) blir løst i 50 ml metanol og hydrogenert med 5 g metanol-fuktet Raney-Nickel under tilsetning av 1 ml 20 %ig ammoniumkloridløsning 51 ved normaltrykk og
romtemperatur. Nikkelet blir frafiltrert og løsningen filtrert over kieselgur. Etter inndampning i vakuum blir resten rørt med 50 ml vann. Krystallene blir frafiltrert og omkrystallisert 2 x fra etanol/eter. Utbytte: 1,0 g av amidinforbindelsen (formel ovenfor, X = para-C(=NH)-NH2) som hydroklorid, smp. 234-236°C.
Ifølge denne forskriften oppnåes bl.a. også følgende forbindelser:
Overraskende viser de i eksempelet og i tabellen oppførte forbindelser fremragende Kj-verdi, som for en stor del ligger i et område fra 0.2 til 0.7 nmol/l (RB.LTB4 / 11937-celler).
Claims (13)
1. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel I
hvori
A betyr Xi-CmH2m-X2, eller m et helt tall, 2, 3, 4, 5 eller 6, eller
og Xi O,
X2 O, eller
X3 -Xi-C2H2n-;
X4 CnHsn-Xr, n = 1 eller 2;
Ri C5-C7-cylkloalkyl, CR^sA^;
R2 H, d-Ce-alkyl, OH, 0-(d-C6)-alkyl;
R3 H, d-Ce-alkyl;
R4 d-C4-alkyl, CF3, CH2OH;
R5 H, d-C4-alkyl, CF3 og
R4 og R5 også til sammen kan danne en C4-C6-alkylengruppe;
R7 H eller CrC6-alkoksy;
R8 H;
Ar3 en eventuelt én eller flere ganger substituert fenylrest, hvor substituenten er
valgt fra gruppen bestående av: benzyloksy, OH, eventuelt med halogen substituert fenylsulfonylamin, Ci-C6-alkylsulfonylamino, hydroksy-Ci-C6-alkyl, karbamoyl-CrC6-alkyl, CF3, Ci-C6-alkylaminokarbomylamino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino-CrC6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci.C6-alkyl, fenylsulfonylamino-Ci.C6-alkyl, di-Ci.C6-alkylamino-Ci.C6-alkyl, og CrC6-alkanoylamino-Ci-C6-alkyl;
med det forbehold at
R1 ikke må ha betydningen av en gjennom en Ci-C4-alkylenenhet bundet
usubstituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at
A betyr Xi-CmH2m-X2, eller m et helt tall 2, eller
og Xi 0; X2
X3 -XrCn-, hvori n er et helt tall 1 eller 2; X4 -CnH2n-Xi, hvori n er et helt tall 1 eller 2; Rt C5-C7-cykloalkyl, CR4R5Ar3;
R2 H, d-Ce-alkyl; OH, 0-(CrC6)-alkyl;
R3 H, Ci-Ce-alkyl;
R4 CrC4-alkyl, CF3, CH2OH;
R5 H, d-d-alkyl, CF3, og
R4 og R5 kan også sammen danne en C4-C6-alkylengrppe;
R7 H eller CrC6-alkoksy;
Re H;
Ar3 en eventuelt én eller flere ganger substituert fenylrest, hvor substituenten er
valgt fra gruppen bestående av: benzyloksy, OH, eventuelt med halogen substituert fenylsulfonylamin, Ci-C6-alkylsulfonylamino, hydroksy-Ci-C6-alkyl, karbamoyl-Ci-C6-alkyl, CF3, CrC6-alkylaminokarbomylamino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino-Ci-C6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci.C6-alkyl, fenylsulfonylamino-Ci.C6-alkyl, di-d-C6-alkylamino-C-|.C6-alkyl, og Ci-C6-alkanoylamino-Ci-C6-alkyl;
med det forbehold at
Ri ikke må ha betydningen en gjennom en Ci-C4-alkylenenhet bundet
usubstituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte nantiomere eller reacemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at
A er
og
X1 O;
X3 -X1-CH2-;
X4 -CH2-X1;
Ri C5-C7-cykloalkyl, CR4R5Ar3; R2 H, OH, 0-(d-C6)-alkyl;
R3 H,
R4 CH3) CH2OH;
R5 H, og
R4 og R5 også sammen kan danne en C4-C6-alkylengruppe;
R7 H;
R8 H;
Ar3 en eventuelt én eller flere ganger med hydroksy, eller med hydroksy-
Ci-C6-alkyl substituert fenylrest;
eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater samt i form av de fri baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel
eventuelt i form av den fri base eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk fordragelige syrer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved at man omsetter en imidoester med den generelle formel II
hvori Ri til R4 og A kan ha de i krav 1 angitte betydninger, og R fortrinnsvis står for en C-i-C6-alkylrest eller for benzyl, med ammoniakk i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart organisk løsningsmiddel, særlig foretrukket i metanol, etanol eller propanoler, ved temperaturer mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens koke-temperatur, fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 100 °C, henholdsvis koketemperaturen såfremt denne er lavere.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man som utgangsmateriale i stedet for imidoesteren med den generelle formel II anvender de tilsvarende syreimidklorider.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A er minst ett av ringsystemene tilknyttet gjennom O eller S, karakterisert ved at man omsetter et fenol eller tiofenol med formel III
hvori Z er OH eller SH, og Ri, R2 og R3 har den i krav 1 angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel IV
hvori A har den i krav 1 angitte betydning, og L står for en nukleofug avgangsgruppe, i aprotiske løsningsmidler som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller alkoholer så som metanol, etanol eller propanol under tilsetning av en base, foretrukket et metallkarbonat, metallhydroksyd eller metallhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 140°C, henholdsvis reaksjonsblandingens koke-temperatur, hvorunder fenolene eller tiofenolene alternativt kan anvendes i form av deres salter, fortrinnsvis alkalisaltene, og det som nukleofug avgangsgruppe fortrinnsvis anvendes et halogen, og særlig foretrukket Br eller Cl.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A er et av ringsystemene tilknyttet gjennom O eller S, karakterisert ved at man omsetter en fenol eller tiofenol med den generelle formel V
hvori Z har den i krav 6 angitte betydning, med en forbindelse med formel VI:
hvori A, R-i, R2, R3, og L har den i krav 1 angitte betydning, i aprotiske løsnings-midler så som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller alkoholer så som metanol, etanol eller propanol, under tilsetning av en base, fortrinnsvis et metallkarbonat, metallhydroksyd eller metallhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 140°C, henholdsvis reaksjonsblandingens koke-temperatur, hvorunder fenolene eller tiofenolene alternativt kan anvendes i form av deres salter, fortrinnsvis alkalisaltene, og som mukleofug avgangsgruppe anvendes fortrinnsvis et halogen, og særlig foretrukket Br eller Cl.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved at et amidoksim med den generelle formel VII hvori A og Ri til R3 har den i krav 1 angitte betydning, reduseres, fortrinnsvis på katalytisk måte, særlig foretrukket i nærvær av Raney-nikkel, i et inert polart løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, særlig foretrukket i metanol, under et forhøyet trykk, særlig foretrukket ved et trykk på 5 bar.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 4 og deres syreaddisjonssalter ved siden av vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
11. Forbindelse for anvendelse som legemiddel, karakterisert ved at den er én av forbindelsene ifølge ett av kravene 1 til 4.
12. Forbindelse for anvendelse som legemiddel med LTB4-antagonistisk virkning, karakterisert ved at den er én av forbindelsene ifølge krav 1 til 4.
13. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I og deres stereoisomere samt deres syreaddisjonssalter, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av artritt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom som kronisk bronkitt, psoriasis, Colitis ulcerosa, gjennom ikke-steroide antiflogistika indusert gastro- eller entropati, cystisk fibrose, Alzheimers sykdom, sjokk, reperfusjonsskade/ischemier, aterosklerose, multippel sklerose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19546452A DE19546452A1 (de) | 1995-12-13 | 1995-12-13 | Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1996/005529 WO1997021670A1 (de) | 1995-12-13 | 1996-12-11 | Neue phenylamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982708L NO982708L (no) | 1998-06-12 |
| NO982708D0 NO982708D0 (no) | 1998-06-12 |
| NO311353B1 true NO311353B1 (no) | 2001-11-19 |
Family
ID=7779950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982708A NO311353B1 (no) | 1995-12-13 | 1998-06-12 | Nye fenylamidinderivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127423A (no) |
| EP (1) | EP1015421B1 (no) |
| JP (1) | JP4334016B2 (no) |
| KR (1) | KR100475207B1 (no) |
| CN (1) | CN100366606C (no) |
| AR (1) | AR005034A1 (no) |
| AT (1) | ATE263144T1 (no) |
| AU (1) | AU716473B2 (no) |
| BG (1) | BG64020B1 (no) |
| BR (1) | BR9611949A (no) |
| CO (1) | CO4750814A1 (no) |
| CZ (1) | CZ291860B6 (no) |
| DE (2) | DE19546452A1 (no) |
| DK (1) | DK1015421T3 (no) |
| EE (1) | EE04371B1 (no) |
| ES (1) | ES2218609T3 (no) |
| HK (1) | HK1016575A1 (no) |
| HR (1) | HRP960583B1 (no) |
| HU (1) | HUP9903733A3 (no) |
| IL (2) | IL123900A0 (no) |
| MX (1) | MX9803672A (no) |
| MY (1) | MY120683A (no) |
| NO (1) | NO311353B1 (no) |
| NZ (1) | NZ325235A (no) |
| PE (1) | PE23198A1 (no) |
| PL (1) | PL186720B1 (no) |
| PT (1) | PT1015421E (no) |
| RS (1) | RS49503B (no) |
| RU (1) | RU2184726C2 (no) |
| SI (1) | SI1015421T1 (no) |
| SK (1) | SK282212B6 (no) |
| TR (1) | TR199801039T2 (no) |
| TW (1) | TW438746B (no) |
| UA (1) | UA57013C2 (no) |
| WO (1) | WO1997021670A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9610460B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636689A1 (de) | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzamidinderivate |
| DE19637123A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyranosidderivate |
| ID24720A (id) | 1997-12-12 | 2000-08-03 | Novartis Ag | Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis |
| US6635668B1 (en) * | 1998-07-22 | 2003-10-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Imidazoline receptor binding compounds |
| ES2230909T3 (es) | 1998-12-14 | 2005-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de fenilglicina. |
| US6489359B2 (en) | 2000-10-24 | 2002-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Sulphoxybenzamides |
| DE10052333A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Sulfooxybenzamide |
| US6528491B2 (en) | 2000-10-24 | 2003-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pyranoside derivatives |
| WO2002055065A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes |
| US20030119901A1 (en) * | 2001-07-14 | 2003-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
| NZ530973A (en) * | 2001-07-14 | 2006-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
| CA2455497A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| RS20050390A (en) * | 2002-11-26 | 2008-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor |
| US7262223B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-08-28 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| CN110869362A (zh) * | 2017-05-12 | 2020-03-06 | 国立研究开发法人理化学研究所 | A类gpcr结合性化合物改性体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246965A (en) * | 1991-06-11 | 1993-09-21 | Ciba-Geigy | Arylethers, their manufacture and methods of treatment |
| CA2129526A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-06 | Franz Birke | Novel amidine derivatives, their preparation and their use as medicaments with ltb4 antagonistic effect |
| DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4424714A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff |
-
1995
- 1995-12-13 DE DE19546452A patent/DE19546452A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-11-12 UA UA98073741A patent/UA57013C2/uk unknown
- 1996-11-18 TW TW085114139A patent/TW438746B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 PE PE1996000847A patent/PE23198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-02 RS YU63696A patent/RS49503B/sr unknown
- 1996-12-11 JP JP52173497A patent/JP4334016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 ES ES96943916T patent/ES2218609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 AR ARP960105608A patent/AR005034A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-11 US US09/077,900 patent/US6127423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 CZ CZ19981836A patent/CZ291860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CN CNB961989599A patent/CN100366606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 RU RU98112918/04A patent/RU2184726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943916A patent/EP1015421B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 SK SK770-98A patent/SK282212B6/sk unknown
- 1996-12-11 AT AT96943916T patent/ATE263144T1/de active
- 1996-12-11 EE EE9800145A patent/EE04371B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 TR TR1998/01039T patent/TR199801039T2/xx unknown
- 1996-12-11 HU HU9903733A patent/HUP9903733A3/hu unknown
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704412A patent/KR100475207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 PL PL96327171A patent/PL186720B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SI SI9630673T patent/SI1015421T1/xx unknown
- 1996-12-11 PT PT96943916T patent/PT1015421E/pt unknown
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005529 patent/WO1997021670A1/de active IP Right Grant
- 1996-12-11 BR BR9611949A patent/BR9611949A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 DE DE59610963T patent/DE59610963D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 DK DK96943916T patent/DK1015421T3/da active
- 1996-12-11 AU AU13699/97A patent/AU716473B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 NZ NZ325235A patent/NZ325235A/xx unknown
- 1996-12-11 IL IL12390096A patent/IL123900A0/xx active IP Right Grant
- 1996-12-12 HR HR960583A patent/HRP960583B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 ZA ZA9610460A patent/ZA9610460B/xx unknown
- 1996-12-12 CO CO96065302A patent/CO4750814A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005251A patent/MY120683A/en unknown
-
1998
- 1998-03-31 IL IL123900A patent/IL123900A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 BG BG102395A patent/BG64020B1/bg unknown
- 1998-05-08 MX MX9803672A patent/MX9803672A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 NO NO19982708A patent/NO311353B1/no unknown
-
1999
- 1999-04-19 HK HK99101677A patent/HK1016575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311353B1 (no) | Nye fenylamidinderivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisk preparat | |
| AU679207B2 (en) | Azacyclic compounds, compositions containing them and their use as tachykinin antagonists | |
| US20050153963A1 (en) | N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy | |
| US20030130232A1 (en) | Amidine derivatives, the preparation and use thereof as medicaments with LTB4 antagonistic effect | |
| CA2110725A1 (en) | Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy | |
| IE72090B1 (en) | Aromatic compounds pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
| NO174044B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat | |
| NO312239B1 (no) | Benzamidinderivater, anvendelse og farmasöytisk preparat derav, samt fremgangsmåte for fremstilling | |
| JP2006528980A (ja) | Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類 | |
| US3804899A (en) | 3-alkylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanols and the salts thereof | |
| CA2091897A1 (en) | Isoxazole compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and medicinal use thereof | |
| TW200423934A (en) | 4-phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors | |
| US4999367A (en) | Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids, compositions and use | |
| BR112015001546B1 (pt) | compostos de ureia e sua utilização como inibidores enzimáticos | |
| WO2011058932A1 (ja) | Ｎ－ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US3988464A (en) | Cyclopropylamines as pharmaceuticals | |
| JP2004509160A (ja) | 両性イオン性タキキニン受容体拮抗薬 | |
| WO1994001392A1 (en) | (-)-ritodrine | |
| CA1145756A (en) | Stimulants | |
| JPH1072426A (ja) | 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト | |
| HRP20010566A2 (en) | (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US6288277B1 (en) | Benzylamine and phenylethylamine derivatives, processes for preparing the same and their use as medicaments | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| US4371697A (en) | 3-[1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-N-[(phenylamino)-carbonyl]sydnone imine | |
| AU4529193A (en) | Indolinyl N-hydroxyurea and N-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors |