CZ183698A3 - Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ183698A3 CZ183698A3 CZ981836A CZ183698A CZ183698A3 CZ 183698 A3 CZ183698 A3 CZ 183698A3 CZ 981836 A CZ981836 A CZ 981836A CZ 183698 A CZ183698 A CZ 183698A CZ 183698 A3 CZ183698 A3 CZ 183698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- compounds
- polysubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylamidinových derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Fenylamidiny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
(I) kde A znamená XrCmH2m-X2-, kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo
a
Xi znamená O, NH nebo NCH3; X2 znamená O, NH, NCH3 nebo • · · ·· ·· ·· ·· ···« · · · · ···· • ·· · · ·· · · ·· • · ··· ·· ·· ··· · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·# -2 - Χ3 znamená Xi-CnH2„ kde η je celé číslo 1 nebo 2; X4 znamená Cn-H2n-Xi, kde n je celé číslo 1 nebo 2; R1 znamená C5.7-cykloalkyl, Ar1( OAn, CH2-Ar2; CR4 RsAr3, C(CH3)2R6; 5 R2 znamená H, Ci^-alkyl, OH, halogen, 0-(C^)-alkyl; R3 znamená H, C^-alkyl; R4 znamená Ci^-alkyl, CF3, CH2OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl; R5 znamená H, Ci^-alkyl, CF3 a R4 a R5 mohou také tvořit C4^-alkylenovou skupinu; 10 R6 znamená CH2OH, COOH, COOCCi-^-alkyl, CONR9R10, CH2NR9R10; R7 znamená H, halogen, OH, C^-alkyl nebo Ci^-alkoxy; R8 znamená H, halogen, OH, Ci-e-alkyl nebo Ci^-alkoxy; 15 R9 znamená H, Ci-e-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-6-alkyl), CORn, COORn, CHO, CONH2, CONHRu, S02-(Ci-6-alkyl), S02-fenyl, kde fenylový kruh může být mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, CF3i Ci^-alkyl, OH, Ci-»-alkoxy; R10 znamená H nebo Ci-e-alkyl a R9 a R10 mohou spolu tvořit C4-e aikylenovou skupinu; 20
Rn znamená Ci^-alkyl, C5-7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaryl-(Ci-6-alkyl), kde arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být mono- nebo polysubstituovány Cl, F, CF3, Ci^-alkyl, OH nebo Ci^-alkoxy;
An znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny a fenylové skupiny, která je monosubstituována atomem halogenu, C^-alkylem nebo monosubstituována Ci-r alkoxylem; 25
Ar2 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s výjimkou nesubstituované fenyiové skupiny;
Ar3 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s podmínkou, že
Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenyiovou skupinu navázanou prostřednictvím Ci-t-aikylenové jednotky; a jsou popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí nebo jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami. Výhodné sloučeniny podle obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde A znamená Xi-Cm-H2m-X2 kde m je celé číslo 2;
a X! znamená O; X2 znamená
X3 znamená -Χι-0ηΗ2η- kde n je celé číslo 1 nebo 2; X4 znamená -CnH^-Xi- kde n je celé číslo 1 nebo 2; R, znamená Cs-7-cykloalkyl, An, O Ar,, CH2-Ar2; CR4 RsAr3, C(CH3)2R6; R2 znamená H, C^-alkyl, OH, Cl, 0-(C^)-alkyl; R3 znamená H, C1.6- alkyl; • >( ·· ·· ·· · · ·· ι · » * · · *· * • ·· · ··· · ***, • « · · · · · ··· (·· ·· ·· ·· *· ·· - 4 - R4 znamená Cu-alkyl, CF3i CH2OH; R5 znamená H, C^-alkyl, CF3, CH2OH a R4 a R5 mohou také spolu tvořit C4^-alkylenovou skupinu;
Re znamená CH20H, COOH, COO(C^)alkyl, CONR9R10, CH2NRgRio,' R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, Ci-e-alkyl nebo Ci^-alkoxy;
Rs znamená H, F, Cl, Br, OH, C^-alkyl nebo Ci-e-alkoxy;
Rg znamená H, Ci^-alkyl; R10 znamená H nebo Ci^-alkyl a
Rg a R10 spolu také mohou znamenat C4^ alkylenovou skupinu;
An znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu, s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny a fenylové skupiny, která je monosubstituována halogenem, C1.4-alkylem a monosubstituována C-M-alkoxylem;
Ar2 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny;
Ar3 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s podmínkou že R1 nemůže znamenat fenylovou skupinu navázanou přes C-m-alkylenovou jednotku; nebo sloučeniny ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí nebo jednotlivých enantiomerů nebo racemátů ave formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde A znamená -5- -5-
« · · t · ♦ • ·« · · ·« ·· ·♦ · ♦ • · · · ♦ ·· ·♦ a
Xi znamená 0; X3 znamená X1-CH2; X4 znamená CH2-X1; R-, znamená C5-7-cykloalkyl, An, 0Ari, CH2-Ar2; CR4R5Ar3, CCCHakRe; R2 znamená H, OH, 0-(Ci^)-alkyl; R3 znamená H; R4 znamená CH3, CH20H; R5 znamená H, CH3i CH20H a R4 a R5 spolu také mohou znamenat C4^-alkylenovou skupinu;
Re znamená CH2OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl, CONR9R10, CH2NR9Ri0; R7 znamená H;
Re znamená H; R9 znamená H, Ci-e-alkyl; R10 znamená H nebo Ci^-aikyi a R9 a R10 spolu také mohou znamenat C4^-alkylenovou skupinu;
An znamená arylovou skupinu popřípadě mono- nebo polysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou a Ci^-alkylem;
Ar2 znamená arylovou skupinu popřípadě mono- nebo polysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou a Ci-e-alyklovou skupinou;
Ar3 znamená arylovou skupinu popřípadě mono- nebo polysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou a Ci-e-alkylovou skupinou popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerú nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Pokud není zvláště uvedeno jinak, obecné definice se používají 5 v následujícím smyslu:
Ci-4-alkyl, Ci-e-alkyl a Ci-e-alkyl, obecně znamenají rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 nebo 6 nebo 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Jako příklad se io uvádějí následující uhlovodíkové skupiny:
Methyl, ethyl, propyl, l-methylethyl(izopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylfenyl, 3-methylpentyl, 4-15 methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3- dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl. Pokud není uvedeno jinak, výhodné jsou nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-2o butyi, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.
Aryl obecně znamená aromatickou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, rovněž ve sloučeninách, ve kterých mohou být aromatické skupiny substituovány jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, 25 nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé; výhodnou arylovou skupinou je popřípadě substituovaná fenylová skupina, kde výhodné substituenty jsou halogen (jako je fluor, chlor nebo brom) a hydroxyl.
Aralkyl obvykle označuje C7-i4-arylovou skupinu navázanou 30 prostřednictvím alkylenového řetězce, ve které může být aromatická skupina substituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, aikoxylovými φ φ φ · · φ φ ·♦ · ♦ φ« « · φ φ φ φ · ♦ · ♦ φ φφ φ φφφ φ φφφ • φ ··· ·# Φ· ··♦# φ • · · · · φ φ φφφ ••ΦΦΦ ·· φφ φ· ·· . 7 - skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé. Výhodné jsou araikylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alifatické části a 6 atomy uhlíku v části aromatické. 5 Pokud není uvedeno jinak, výhodné araikylové skupiny jsou benzyl, fenethyl a fenylpropyl nebo 2-fenylizopropyl.
Alkoxyiová skupina obvykle znamená C,^-uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem navázanou prostřednictvím atomu kyslíku. Nižší alkoxyiová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodná. Zvláště io výhodná je skupina methoxylová.
Pokud není uvedeno jinak, termín amino označuje funkční skupinu NH2, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma Ci-e-alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami, které mohou být stejné nebo různé. is Termín alkylamino znamená například methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylen-ethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino nebo 1,1-dimethylethylamino.
Dialkylamino znamená, například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(1-methylethyl)amino, di-(1-20 methylpropyl)amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino nebo methylpropylamino.
Cykloalkyl obecně znamená nasycenou nebo nenasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomem halogenu nebo větším počtem atomů halogenu, 25 zvláště fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné jsou cyklické uhlovodíkové skupiny, které mají 3 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl. ···* «*·» ···· « ·· · · ·· · « ·· • · ··· ·· ·· ···· · ·*· «··· »·· ··* ·· ·· ·· ·* ·· - 8 -
Heteroaryl používaný v rámci předkládaného vynálezu obvykle znamená 5- až 6-členný kruh, který může jako heteroatomy obsahovat kyslík, síru a/nebo dusík a se kterým může být fúzován další aromatický kruh. Výhodné jsou 5- a 6-členné aromatické kruhy obsahující kyslík, síru s a/nebo až 2 atomy dusíku, a které jsou popřípadě kondenzovány s benzenovým kruhem. Příklady konkrétních heterocyklických systémů jsou: akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyi, anthrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyi, azachrysenyl, azacyklazinyl, io azaindolyl, azanafthacenyl, azanafthalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonafthyridinyl, benzpyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzothiepinyl, benzothiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyi, kaprolaktamyl, karbazolyl, 15 karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaanthracenyl, diazafenanthrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, 20 dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxanthylenyl, oenantholaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindoiyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrrolyl, hydrochinolinyl, 25 hydrothiochromenyl, hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatogenyl, izobenzofurandionyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazapinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizindionyl, naftodihydropyranyl, 30 naftofuranyl, nafthyridinyl, oxepinyl, oxindolyi, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenanthrachinonyl, ftalidizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, - 9 - parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinthionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyl, pyridochinolinyl, pyranyl, 5 pyrrokolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolizidlnyl, pyrralizinyl, pyrralodioazinyl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidyl, pyrrolochlnolonyl, pyrrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rhodaminyl, spirokumaranyl, sukcinimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrof uranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, 10 tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothipyranonyl, tetrahydrothipyranyl, tetronyl, thiafenyl, thiachromanyl, thiadekalinyl, thianaftenyl, thiapyranyl, thiapyronyl, thiazolopyridinyl, thienopyridinyl, thienopyrrolyl, thienothlofenyl, thiepinyl, thiochromenyl, thiokumarinyl, thiopyranyl, triazaanthracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, trapanyl, 15 xanthenyl, xanthonyl, xanthydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, anthranílyl, azabenzanthrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazolethionyl, benzimidazolonyl, benzizothiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, 2o benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzothiazepinyl, benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, depsidinyl, diazafenanthrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrabenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrothiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, 25 dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, dithiolanyl, dithiolenyl, dithiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hydrapyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3o imidazochinazolinyl, imidazothiazolyl, indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoalloxazinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, methylthyminyl, -10- -10- • · » f ·· «· ♦♦ ·· «· • * · ♦ · · · • ·· * ♦ ·♦ ·· ♦ ♦ ·«·· · • · ♦ · t · ·· *♦ ·♦ ·· methyluracilyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxathianyl, oxathiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinnolinyl, perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothiazinonyl, 5 perimidinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, fthalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyi, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyi, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, 10 pyridopyrimidinyl, pyrimidinthionyl, pyrimidinyl, pyrimidionyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrroiobenzodiazepinyi, pyrrolodiazinyl, pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxaiinyl, tetrahydrothiazolyl, thiazepinyl, 15 thiazinyl, thiazolidinonyi, thiazolidinyl, thíazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolyl, thiazoiyl, thienopyrimidinyl, thiazolidinonyi, thyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xanthinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzothiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazanyl, 2o furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyi, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiatriazinyl, thiatriazolyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolindionyl, 25 triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenodithiazinyl, trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl.
Zvláště výhodné heteroarylové skupiny zahrnují například thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyi, pyridazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, thiazoiyl, benzothiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, 30 benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzimidazoiyl, pyrazolyl a indolyl.
Nové sloučeniny je možno připravit následujících běžných způsobů: • ·· ·· ·· ·« ·· ·· · · ···· « · « « • Μ · · · · · · t· • · ··· ·· · · ·»# « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9· 99 ·· 99 99 -11-
1. Reakce imidoesterů vzorce II
kde Ri až R4, A a B jsou jak definovány výše a R s výhodou označuje Ci-6-alkylovou skupinu nebo benzyl (odborníci v oboru mohou však v případě potřeby používat deriváty jiných alkoholů) a amoniak. Reakce se běžně provádí v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 °C 10 a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou okolí a přibližně 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší. Vhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla jako je methanoi, ethanol a propanol.
Jestliže výchozí látky jsou dostatečně stabilní vůči kyselinám, reakce může být vedena přes odpovídající imidchloridy kyselin na místo přes 15 imidoestery. 2. Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde skupina A je připojena přes atom kyslíku nebo síry k alespoň jednomu z kruhových systémů se ponechá reagovat:
20 (a) fenol nebo thiofenol vzorce III
z (III) 2s kde Z označuje OH nebo SH a R1f R2 a R3 jsou jak definováno výše,
se sloučeninou obecného vzorce IV -12
(IV) kde A je jak definováno výše a L znamená nukleofugní odštěpitelnou 5 skupinu nebo
(b) fenol nebo thiofenol vzorce V
(V) 10 kde Z je jak definováno výše se sloučeninou vzorce VI:
15 (VI) kde A, R1t R2, R3 a L jsou jak definováno výše.
Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethyiformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol s použitím báze (kovový uhličitan, hydroxid nebo 20 hydrid) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi.
Fenoly nebo thiofenoly mohou být také použity ve formě solí, například solí s alkalickými kovy. Odštěpitelnou nukleofugní skupinou může být například halogen, jako je Br nebo Cl.
3. Redukce amidoximu vzorce VII 25 13 - Μ · ·· * · • · ·· * · • • · • · • · • • · • · • · • · • · • · • · • « • ··· • • • · • · • • • · • · ·· » $ * ·
kde A a Rí až R3 jsou jak definováno výše.
Pro krok redukce amidoximu je vhodná katalytický hydrogenace, například Raneyovým niklem v nižším alkoholu, jako je methanol.
Amidoxim uvedeného vzorce se vhodně rozpouští v methanolu za 10 přídavku vypočteného množství příslušné kyseliny, jejíž sůl má být koncovým produktem, a hydrogenace se provádí při pokojové teplotě za mírného tlaku, například 0,5 MPa, až do zastavení spotřeby vodíku. Výchozí materiály je možno získat ze známých sloučenin běžnými způsoby. 15 Výchozí materiály pro způsob 1 mohou být získány z odpovídajících nitrilů reakcí s HCI přes krok imidchloridú nebo přímo reakcí s Cms-alkoholy nebo benzylalkoholem, například v přítomnosti kyseliny jako je HCI. Reakcí nitrilů s H2S v rozpouštědlech jako je pyridin nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze jako je triethylamin s následnou alkylací nebo benzylací 20 vznikají rovněž vzorce II.
Vycházeje z amidů karboxylových kyselin, které navíc odpovídají sloučeninám vzorce II, reakcí s trialkyloxoniovou solí jako je triethyloxoniumtetrafluorborát v rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou při 25 pokojové teplotě, vznikají sloučeniny vzorce II.
Aby bylo možno připravit výchozí látky obecného vzorce VII, namísto amidinů mohou reagovat odpovídající amidoximy analogicky ke způsobu 1 nebo 2, nebo může probíhat analogická reakce odpovídajících nitrilů, ze kterých se nakonec získají výchozí materiály vzorce VII přidáním • #· ·» ·· ·« ·· «··· · · · · · » * · • ·· · · ·· · · ·· • « ··· ·· · · ·4· · · ··· · · · · »·· »·· ·· ·· ·· ·· «4 - 14- hydroxyiaminu. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou charakterizovány svou rozmanitostí při terapeutickém použití. Bylo by třeba zmínit se zvláště o takových aplikacích, ve kterých se účastní vlastnosti těchto sloučenin antagonizující receptor LTB4. Ty zahrnují zvláště artritidu, astma, chronická 5 obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, uicerativní kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, cystickou fibrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu.
Nové sloučeniny mohou být také použity pro léčení onemocnění nebo io stavů, při kterých hraje důležitou úlohu průchod buněk z krve přes cévní endotel do tkáně (např. metastázy) nebo onemocnění a stavů, při kterých kombinace LTB4 nebo jiné molekuly (jako je 12-HETE) s receptorem LTB4 ovlivňuje buněčnou proliferaci (jak je tomu u chronické myeloidní leukémie).
Nové sloučeniny mohou být používány ve spojení s dalšími aktivními 15 látkami, používanými například pro stejné indikace, nebo s antialergickými, sekretolytickými, 32-adrenergickými a steroidními látkami podávanými inhalací, antihistaminiky a/nebo antagonisty PAF. Mohou být podávány místně, orálně, transdermálně, nazálně, parenterálně nebo inhalací.
Aktivní sloučeniny je možno farmakologicky a biochemicky zkoumat 20 s použitím testů, které jsou například popsány ve WO 93/16036, str. 15 až 17, které jsou tímto zařazeny odkazem.
Terapeutická a profylaktická dávka nezávisí jen na účinku jednotlivých sloučenin a tělesné hmotnosti pacienta, ale také na vážnosti léčeného stavu. Pro orální použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou 25 mezi 20 a 250 mg. Pro inhalační podávání je dávka mezi přibližně 0,5 a 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg aktivní látky.
Roztoky pro inhalaci obvykle obsahují mezi přibližně 0,5 a 5 % aktivní látky. Nové sloučeniny je možno podávat v běžných prostředcích, například jako tablety, potahované tablety, kapsle, pastilky, prášky, granule, roztoky, 30 emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti a čípky. • · * »· ·· · · · · ··· · · ·· · · ·· · • ·· · ··· · · · · • · · · · ·· · ♦ ···· · ·*· · · · · ··· ····· ·· · · · · *· -15- Příkladv provedení vynálezu 1. Tablety Složení:
Aktivní látka podle vynálezu 20 dílů hmotnostních
Kyselina stearová 6 dílů hmotnostních
Glukóza 474 dílů hmotnostních
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření tablet 5 o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah aktivní látky a podle toho sníženo nebo zvýšeno množství glukózy. 2. Číokv Složení:
Aktivní látka podle vynálezu 1000 dílů hmotnostních
Prášková laktóza 45 dílů hmotnostních
Kakaové máslo 1555 dílů hmotnostních
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření čípků o hmotnosti 1,7 g. 3. Prášky oro inhalaci 15 Mikronizované práškové aktivní látky (sloučenina vzorce I; velikost Částic přibližně 0,5 až 7 pm) se balí do tvrdých želatinových kapslí v množství 5 mg, popřípadě s přídavkem mikronizované laktózy. Prášek je inhalován z běžných inhalátorů, například podle DE-A 33 45 722, na který se tímto odkazuje. - 16 - • · ·· ·· Příklad svntézv
Amidoxim: X = para-C(=NOH)NH2 2,0 g nitrilu výše uvedeného vzorce (X = para-CN) se vloží do 40 ml ethanoiu, vaří se pod zpětným chladičem a po kapkách se přidá io směs 1 g Na2C03 v 5 mi vody a 1,24 g hydroxylamin hydrochloridu. Po 5 hod varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se míchá s 50 ml vody, třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se suší. Po filtraci se látka odpaří ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií (siiikagel 60, CH2CI2/methanol 9:1). 15 Produkt se rozpustí v ethanoiu, okyselí se ethanolickým roztokem chlorovodíku a etherem se vysráží ve formě hydrochloridu. Získaný olej se krystaluje s ethylacetátem. Výtěžek: 2,0 g bílých krystalů. 4-ír3-ff4-ri-f4-hvdroxvfenvl)-1-methvlethvnfenoxv1-methvnfenvn-20 methoxvíbenzenkarboximidamid hvdrochlorid (X - para-C (=NHVNH?1 2,0 g amidoximu výše uvedeného vzorce (X = para-C(=NOH)-NH2) se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se 5 g methanolem navlhčeného Raneyova niklu za přídavku 1 ml 20 % roztoku chloridu amonného po dobu 5 hod za normálního tlaku a při pokojové teplotě. Nikl se odfiltruje odsátím a 25 roztok se filtruje přes křemelinu. Po koncentraci odpařením ve vakuu se zbytek míchá s 50 ml vody. Krystaly se odsají na filtru a rekrystalizují dvakrát z roztoku ethanol/ether. Výtěžek: 1,0 g amidinové sloučeniny (výše uvedený vzorec, X = para-C(=NH)-NH2 ve formě hydrochloridu, teplota tání 234 -236 °C. S použitím tohoto postupu se získají mj. následující sloučeniny:
• · · • · • · · #
- 18 - 6 4 Λ 0 XJ^ XJL/nh2 0CH3 H MH Methan- sulfonát 118 125 7 f |Λ ΙΑ,ΛΤ Όγ, ΜΗ Chlorid 156 8 ^UCU^, LJ TI νγ·; MH Chlorid 218 220 9 [1 Y3^? MH HH2 Chlorid 130 132 10 S" 0 jí\ U^CT XX^, Cf CF, '· tř3 3 NH Chlorid 117 121 11 -W 0^°\^N ' MH Dichlorid 206 - 19 - • · • · • · ··· • · • · · · « • · I < • · · «· 12 Cl φ r* Α 1) 1 Γ ο Τ 1 ΑΑΑΑ ^^γΗΗ2 ΝΗ Chlorid 165 13 r* Λ ο ' ΜΗ Chlorid 220 14 ^ Α ťS ,<^^0\ΑΑ^°γί\ ΟΗ ΜΜ Chlorid 172 175 15 QxCl ΝΗ Chlorid 199 275 Ιό ΑΛ V-y ο ac _~_ Chlorid 152 155
• 9 · ·• · * · 9 Ψ 99 -20-
• · • · · · · · ···» · · * * ···· • ·· ··«· · * · · *· ··· · ♦ · * ···· · ·»· · · · · · · · ··· ·· »· ·· ·· ** -21 - 23 Q A/v°\ NH Methan- suifooát 221 224 24 /^λ ' 1 1 ι ν,! ΗΚ Sulfát 217 25 <Ιγ~Χΐ^ *0 /μη2 ΗΗ Methan- sulfonát 215 218 26 "3-/^λ Γ π Τ ι[ νγ"Μ2 > ΜΗ Metfaan- sulfoaát 178 181 27 ν3 η ΜΗ Methan- sulfonát 138 140 * · ·
• · • * · * *· -22- 28 1 ^ MH Methan- sulfonát 123 126 29 ΚΗ Chlorid 193 196 30 LfjO ^“Tl MH Metli an-sulfonát 133 137 31 WjfX-γ^ k^YNH2 MH Fumarát 225 32 1 0. y\ MH Sulfát 230 33 Λ Methan- sulfonát 230 -23 - • · ·· · · ·· Μ •« · • · · · * ···· • ·* · · ·· · · ♦· • · * · · « · · * · · · · · • · · ·.,··· · * · • « · ·· · ·, »· ·· * ·
-24- • · · ·· · · · · ·· •« · * · ·· · · · ♦ · • ·· ···· · · · · «· ··· · * · * ·· · · · • · » · · · · ··· «··«· »· ·· ··
·· 9* ► ♦ * 1 * Ψ *· • ·* · 4 * · «
♦ Μ · · · · ♦ · · · « · « • ·♦ * ♦ ·· • · ψ ♦ · ♦ * • · · % * · ··« · * · · · · 10 Je překvapující, že sloučeniny v příkladu a v tabulce mají vynikající hodnoty Kj, které jsou většinou v rozmezí od 0,2 do 0,7 nm/l (buňky RB.LTB4/U937). 15
Zastupuje:
Claims (12)
- -26- • « • »PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučeniny obecného vzorce ! RR. ’3 (I) kde A znamená Xi-CmH2m-X2-, kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 neboa X1 znamená 0, NH nebo NCH3; X2 znamená 0, NH, NCH3 neboX3 znamená -XrCnH2n- kde n je celé číslo 1 nebo 2; X4 znamená CnHarXi-, kde n je celé číslo 1 nebo 2; R1 znamená C5-7-cykloalkyl, Ar1t OAn, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6; R2 znamená H, Ci^-alkyl, OH, halogen, 0-(Ci^)-alkyl; • · · * * · a * · · ♦ |· # I · · · ♦ * · # · • *t t * ♦♦ » · ·* t · · ♦ · * · ·♦ *··· ♦ • 9 · * * · · · ♦ * *«« Μ »· ·♦ ·* ♦ * -27- R3 znamená H, C^-alkyl; R4 znamená Ci-r alkyl, CF3i CH2OH, COOH, COO(C-,^)-aIkyI; Rs znamená H, Ci-ralkyl, CF3 a R4 a Rs mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu; s Re znamená CH2OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl, CONR9R10, CH2NR9R10; R7 znamená Hf halogen, OH, Ci^-aikyl nebo Ci^-alkoxy; Re znamená H, halogen, OH, Ci^-alkyl nebo Ci^-alkoxy; R9 znamená H, C^-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci^-alkyl), CORn, COOR-u, 10 CHO, C0NH2i CONHRn, S02-{Ci^-alkyl), S02-fenyl, kde fenyiový kruh múze být mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, CF3l C-i-4-alkyi, OH, C^-alkoxy; R10 znamená H neboCi^-alkyl a Rg a R10 mohou spolu tvořit C« alkylenovou skupinu; is R11 znamená Ci^-alkyl, Ce-rcykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaryl-(Ci^-alkyl), kde arylové nebo heteroarylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány Cl, F, CF3, C^-alkyl, OH neboCi-t-alkoxy; Ατι znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou 20 skupinu s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny a fenylové skupiny, která je monosubstituována atomem halogenu, Ci-t-alkylem nebo monosubstituována C^-alkoxyiem; Ar2 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny; 25 Ar3 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s podmínkou, že -28- 9 «9 *· *· ♦ « • t 99 9 9 • ♦ • • t · * • 19 9 9 99 9 9 #91 9 9 9 9 • » • • 9 ♦ ·* • 9 9 9 • t ♦ e ♦ • 999 ·· ·· 99 99 99 Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou prostřednictvím Ci_ralkylenové jednotky; a jsou popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí nebo jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných 5 bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená XrCm-H^-X^ kde m je celé číslo 2; 10 15a X1 znamená 0; x2 znamená20 X3 znamená -XrCnHa,- kde n je celé číslo 1 nebo 2; X4 znamená -CnHin-Xr kde n je celé číslo 1 nebo 2; R, znamená Cs-r-cykioalkyl, Ar1t OAn, CH2-Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)2 Re: R2 znamená H, Ci^-alkyl, OH, Cl, 0-(Ci^)-alkyl; R3 znamená H, Ct-s-alkyl; R4 znamená Ci-ralkyl< CF3t CH20H; Rs znamená H, Ci-*-alkyl, Cr3, CH2OH a 25 -29- • 9 9 9 • 9 • · 99 9 9 • * • 9 • 9 9 99 9 9 99 • 9 • 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 ♦ · 9 9 9 9 9 « 99 • 9 • 9 • 9 99 R4 a R5 mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu; Re znamená CH2OH, COOH, COO(Ci«;)aikyl, CONR9Ri0i CH2NR9R10; R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, Ci-e-alkyl nebo Ci^-alkoxy; s R8 znamená H, F, Cl, Br, OH, Ci^-alkyl nebo Ci^-aíkoxy; R9 znamená H, C-t-e-alkyl; R10 znamená H nebo Ci-s-alkyl a R9 a R10 spolu také mohou znamenat C« alkyienovou skupinu; An znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou 10 skupinu, s výjimkou nesubstituované fenyiové skupiny a fenylové skupiny, která je monosubstituována halogenem, C-M-alkylem a monosubstituována C^-alkoxylem; Ar2 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s výjimkou nesubstituované fenylové skupiny; is Ar3 znamená popřípadě mono- nebo polysubstituovanou arylovou skupinu s podmínkou že Ri nemůže znamenat fenylovou skupinu navázanou přes Ci-r alkylenovou jednotku; 20 nebo sloučeniny ve formě jednotlivých optických izomerú, směsí nebo jednotlivých enantiomerů nebo racemátú ave formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená • ·· ·· *♦ ·· ·· ·· · · f · · · · · « 4 t ·♦ · · ·· t ♦ • # · · · · · · ♦ «·· · » • « · # · * ♦ » · « ··* ♦· ·· ♦· ♦* »· -30-a 5 Xi znamená 0; X3 znamená -X1-CH2-; X4 znamená -CHž-Xi"! R1 znamená C5-7—cykíoslkyí, Ar-t, OAn, CH2-Ar2, CR4RsAr3, C(CH3)2R6; 10 r2 znamená H, OH, 0-(Ci^)-alkyi; r3 znamená H; R4 znamená CH3, CH2OH; Rs znamená H, CH3, CH20H a R4 a Rg spolu také mohou znamenat C4^-alkylenovou skupinu; 15 R6 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-t)”alkyl, CONRgR10l CH2NR9R10; R7 znamená H; r8 znamená H; R9 znamená H, C-t-g-alkyl; 20 R10 znamená H nebo Ci^-aikyl a Rg a R10 spolu také mohou znamenat C4-6-aikylenovou skupinu; Ari znamená arylovou skupinu popřípadě mono- nebo polysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou a C^-aikylem; -31 - • *♦ ·· · * • · · « • p m »·· 00 00 00 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 00 0 · * « 0 0 00 000 0 0 0 0 0 00 00 Ar2 znamená arylovou skupinu popřípadě mono- nebo poiysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxyiovou a C-i-e-alyklovou skupinou; Ar3 znamená aryiovou skupinu popřípadě mono- nebo 5 poiysubstituovanou hydroxylovou skupinou nebo hydroxyiovou a Ci-6-alkylovou skupinou popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerú nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních soií s farmakologicky přijatelnými io kyselinami.
- 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na imidoester obecného vzorce II 15(II) 20 kde Rt až R4, a A jsou jak definovány v nároku 1 a R s výhodou označuje Ci^-aikylovou skupinu nebo benzyl, s amoniakem v organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním organickém rozpouštědle, nejvýhodněji v methanolu, ethanolu nebo propanolech při teplotách mezi přibližně 0 'C a teplotou varu reakční směsi, 25 s výhodou mezi teplotou okolí a přibližně 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší.
- 5. Způsob podle nároku 4. vyznačující se tím, že se namísto imidoesteru obecného vzorce il jako 32výchozího materiálu použije odpovídajících imidchloridú kyselin.
- 6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde A je připojena k alespoň jednomu z kruhových systémů atomem kyslíku nebo síry, vyznačující se tím, že se fenol nebo thiofenoi vzorce III (III) kde Z znamená OH nebo SH a R1( R2 a R3 jsou jak definovány v nároku 1, ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV(IV) kde A je definováno v nároku 1 a L označuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo hydroxidu nebo hydridu, při teplotách mezi 0 a 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly nebo thiofenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými kovy a jako nukleofugní odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nejvýhodněji Br nebo Cl.
- 7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde A je připojena k alespoň jednomu z kruhových systémů atomem kyslíku nebo síry, vyznačující se tím, že se fenol nebo thiofenol vzorce V, ZHH (V) kde Z je jak definováno v nároku 6, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce VI(VI) kde A, R1( R2l R3 a L je definováno v nároku 1 v aprotickém rozpouštědle jako je dimethyisulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo hydroxidu nebo hydridu, při teplotách mezi 0 a 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly nebo thiofenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými kovy a jako odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nejvýhodněji Br nebo Cl.
- Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se redukuje amidoxim obecného vzorce VII • Μ «· ·· ·· ♦· • 4 · · · · ♦ · * f · « • #· * t ·· * · ·· • · · · · ♦ · ·· ·*« « · « · » ···· · « 4 • •t 4· »4 *· ·« #· -34- s(VII) 10 kde A a Ri a R3 jsou definovány jako v nároku 1, s výhodou katalytickým způsobem, zvláště výhodně v přítomnosti Raneyova niklu, v inertním polárním rozpouštědle s výhodou v nižším alkoholu, nejvýhodněji v methanolu, za zvýšeného tlaku, nejvýhodněji při tlaku 0,5 MPa.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a jejich adiční soli s kyselinou spolu s běžnými pomocnými is látkami a nosiči.
- 10. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 3 jako farmaceutických prostředků.
- 11. Použití sloučenin podle nároku 10, jako léků s účinky antagonistickými vůči LTB4.
- 12. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení 25 onemocnění zahrnujících artritidu, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, uicerativni kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, cystickou fibrózu, • ·ι ·· ·· ·· ·· ···« · · » · ···· • ·* · · ·· · « ·· • · * · · * · ·· ··· » · • · · ···« · · « ··*·« · * · · ·· Μ - 35 - Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu. 5 Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19546452A DE19546452A1 (de) | 1995-12-13 | 1995-12-13 | Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183698A3 true CZ183698A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ291860B6 CZ291860B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7779950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981836A CZ291860B6 (cs) | 1995-12-13 | 1996-12-11 | Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127423A (cs) |
| EP (1) | EP1015421B1 (cs) |
| JP (1) | JP4334016B2 (cs) |
| KR (1) | KR100475207B1 (cs) |
| CN (1) | CN100366606C (cs) |
| AR (1) | AR005034A1 (cs) |
| AT (1) | ATE263144T1 (cs) |
| AU (1) | AU716473B2 (cs) |
| BG (1) | BG64020B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611949A (cs) |
| CO (1) | CO4750814A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291860B6 (cs) |
| DE (2) | DE19546452A1 (cs) |
| DK (1) | DK1015421T3 (cs) |
| EE (1) | EE04371B1 (cs) |
| ES (1) | ES2218609T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016575A1 (cs) |
| HR (1) | HRP960583B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903733A3 (cs) |
| IL (2) | IL123900A0 (cs) |
| MX (1) | MX9803672A (cs) |
| MY (1) | MY120683A (cs) |
| NO (1) | NO311353B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325235A (cs) |
| PE (1) | PE23198A1 (cs) |
| PL (1) | PL186720B1 (cs) |
| PT (1) | PT1015421E (cs) |
| RS (1) | RS49503B (cs) |
| RU (1) | RU2184726C2 (cs) |
| SI (1) | SI1015421T1 (cs) |
| SK (1) | SK282212B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801039T2 (cs) |
| TW (1) | TW438746B (cs) |
| UA (1) | UA57013C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997021670A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610460B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636689A1 (de) | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzamidinderivate |
| DE19637123A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyranosidderivate |
| ID24720A (id) | 1997-12-12 | 2000-08-03 | Novartis Ag | Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis |
| US6635668B1 (en) * | 1998-07-22 | 2003-10-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Imidazoline receptor binding compounds |
| ES2230909T3 (es) | 1998-12-14 | 2005-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de fenilglicina. |
| US6489359B2 (en) | 2000-10-24 | 2002-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Sulphoxybenzamides |
| DE10052333A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Sulfooxybenzamide |
| US6528491B2 (en) | 2000-10-24 | 2003-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pyranoside derivatives |
| WO2002055065A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes |
| US20030119901A1 (en) * | 2001-07-14 | 2003-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
| NZ530973A (en) * | 2001-07-14 | 2006-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
| CA2455497A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| RS20050390A (en) * | 2002-11-26 | 2008-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor |
| US7262223B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-08-28 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| CN110869362A (zh) * | 2017-05-12 | 2020-03-06 | 国立研究开发法人理化学研究所 | A类gpcr结合性化合物改性体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246965A (en) * | 1991-06-11 | 1993-09-21 | Ciba-Geigy | Arylethers, their manufacture and methods of treatment |
| CA2129526A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-06 | Franz Birke | Novel amidine derivatives, their preparation and their use as medicaments with ltb4 antagonistic effect |
| DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4424714A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff |
-
1995
- 1995-12-13 DE DE19546452A patent/DE19546452A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-11-12 UA UA98073741A patent/UA57013C2/uk unknown
- 1996-11-18 TW TW085114139A patent/TW438746B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 PE PE1996000847A patent/PE23198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-02 RS YU63696A patent/RS49503B/sr unknown
- 1996-12-11 JP JP52173497A patent/JP4334016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 ES ES96943916T patent/ES2218609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 AR ARP960105608A patent/AR005034A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-11 US US09/077,900 patent/US6127423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 CZ CZ19981836A patent/CZ291860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CN CNB961989599A patent/CN100366606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 RU RU98112918/04A patent/RU2184726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943916A patent/EP1015421B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 SK SK770-98A patent/SK282212B6/sk unknown
- 1996-12-11 AT AT96943916T patent/ATE263144T1/de active
- 1996-12-11 EE EE9800145A patent/EE04371B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 TR TR1998/01039T patent/TR199801039T2/xx unknown
- 1996-12-11 HU HU9903733A patent/HUP9903733A3/hu unknown
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704412A patent/KR100475207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 PL PL96327171A patent/PL186720B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SI SI9630673T patent/SI1015421T1/xx unknown
- 1996-12-11 PT PT96943916T patent/PT1015421E/pt unknown
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005529 patent/WO1997021670A1/de active IP Right Grant
- 1996-12-11 BR BR9611949A patent/BR9611949A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 DE DE59610963T patent/DE59610963D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 DK DK96943916T patent/DK1015421T3/da active
- 1996-12-11 AU AU13699/97A patent/AU716473B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 NZ NZ325235A patent/NZ325235A/xx unknown
- 1996-12-11 IL IL12390096A patent/IL123900A0/xx active IP Right Grant
- 1996-12-12 HR HR960583A patent/HRP960583B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 ZA ZA9610460A patent/ZA9610460B/xx unknown
- 1996-12-12 CO CO96065302A patent/CO4750814A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005251A patent/MY120683A/en unknown
-
1998
- 1998-03-31 IL IL123900A patent/IL123900A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 BG BG102395A patent/BG64020B1/bg unknown
- 1998-05-08 MX MX9803672A patent/MX9803672A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 NO NO19982708A patent/NO311353B1/no unknown
-
1999
- 1999-04-19 HK HK99101677A patent/HK1016575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ183698A3 (cs) | Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| EP2057116B1 (en) | New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists | |
| US6114335A (en) | Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines | |
| AU764819B2 (en) | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments | |
| US6323207B1 (en) | Benzoylguanidine derivatives | |
| CA2234611C (en) | New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| MXPA01001900A (en) | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments | |
| MX2011008447A (es) | Derivados de n-[(2-aza-biciclo[2.1.1]hex-1-il)-abril-metil]-benzam ida, su prepracion y su uso en terapeutica. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061211 |