CZ291860B6

CZ291860B6 - Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291860B6
Application number: CZ19981836A
Authority: CZ
Inventors: Ralf Anderskewitz; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Franz Birke; Hans Jennewein; Christopher Meade; Andreas Ding
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-12-13
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2003-06-18
Also published as: BG102395A; HUP9903733A3; HK1016575A1; EP1015421B1; UA57013C2; PL327171A1; SK282212B6; EE9800145A; CN1204315A; KR19990072100A; BG64020B1; SK77098A3; TW438746B; CZ183698A3; NO311353B1; NZ325235A; AU1369997A; JP2000502333A; EE04371B1; CN100366606C

Abstract

eÜen se t²k nov²ch fenylamidinov²ch deriv t , zp sob jejich v²roby a farmaceutick²ch prost°edk s jejich obsahem. Fenylamidiny podle vyn lezu odpov daj obecn mu vzorci I.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových fenylamidinových derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška WO 93/16036, patent US 5 246 965 a německá patentová přihláška DE 43 09 285 popisují podobné benzamidinové deriváty s antagonistickými účinky’ na LTB₄, které mohou být použity jako léčiva pro léčení například zánětlivých onemocnění střev, alergické rýmy, syndromu dechové nedostatečnosti dospělých, astmatu, collitis ulcerosa nebo lupénky. Uvedené sloučeniny však není možno používat orálně.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že fenylamidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány orálně. To představuje ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky značnou výhodu. Navíc mají také sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lepší vlastnosti co se týče vazby na receptor.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří fenylamidinové deriváty obecného vzorce I

kde

A znamená X₁-C_mH2m-X2~ kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

a

Xi znamená O;

X₂ znamená O, nebo

X₃ znamená -Xj-C_nH_2n- kde n je celé číslo 1 nebo 2;

X₄ znamená C_nH_2n-Xi-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

Ri znamená C₅.7-cykloalkyl, CR4R₅Ar₃ nebo C(CH₃)₂Rí;

R₂ znamená H, C^-alkyl, OH, O-(Ci_6)-alkyl;

R₃ znamená H, Ci_6-alkyl;

Ri znamená C]_4-alkyl, CF₃;

R₅ znamená C^-alkyl, CF₃ nebo

R4 a R? mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;

Ré znamená CH₂OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl), CONR₉R|₀, CH>NRoRio;

R₇ znamená H;

Rg znamená H;

R₉ znamená H, Ci_6-alkyl, fenyl, fenyHCi^-alkyl), CORn, COORn, CHO, CONH₂, CONHR_lb SO₂-(Ci_6-alkyl), SO₂-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami CF₃, Ci^-alkyl, OH nebo C]_₄-alkoxy;

R10 znamená H nebo Ci_₆—alkyl nebo

R₉ a R10 mohou spolu tvořit C₄_« alkylenovou skupinu;

Rn znamená C^-alkyl, Cs-r-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl, kde alkylenový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroaiyl-(Ci_6-alkyl), kde fenylové nebo heteroarylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány atomy Cl, F, nebo skupinami CF₃, Ci-4-alkyl, OH nebo Ci-4-alkoxy, a kde heteroaryl znamená 5- nebo 6členný aromatický kruh, který obsahuje atom kyslíku, atom síry a/nebo až dva atomy dusíku;

Ar₃ znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že

Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes rozvětvenou C₂_₄alkylenovou jednotku;

-2CZ 291860 B6 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

Výhodné provedení vynálezu tvoří fenylamidinové deriváty obecného vzorce I, kde

A znamehá X]-C_m-H_2m-X₂- kde m je celé číslo 2;

a

X] znamená O;

X₂ znamená

X₃ znamená -X!-C_nH_2n- kde n je celé číslo 1 nebo 2;

X₄ znamená -C_nH_2n-X]-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

R] znamená C₅_7-cykloalkyl, CRtR₅Ar₃ nebo C(CH₃)₂Ré;

R₂ znamená H, Ci^-alkyl, OH, O-(Ci_6)-alkyl;

R₃ znamená H, C_b6-alkyl;

R4 znamená C^-alkyl, CF₃;

R₅ znamená C_M-alkyl, CF₃, nebo

R4 a R₅ mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;

Ró znamená CH₂OH, COOH, COO(CM>-alkyl, CONR9R10, CH₂NR9R_]0;

R₇ znamená H;

R_g znamená H;

R₉ znamená H, C^-alkyl;

R10 znamená H nebo C]_6-alkyl nebo

R9 a Rio spolu také mohou znamenat C₄_<, alkylenovou skupinu;

-3CZ 291860 B6

ΑΓ3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že

Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes C₂^-alkylenovou jednotku;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

Zvláště výhodné fenylamidinové deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde

A znamená

a

Xi znamená O;

Xi znamená -X,-CH₂-;

X₄ znamená -CH₂-Xi-;

Ri znamená C₅__r-cykloalkyl, CRjRsA^, C(CH3)₂Ré;

R₂ znamená H, OH, O-ýCi-éj-alkyl;

R₃ znamená H;

Ri znamená CH3;

R₅ znamená CH₃ nebo

R4 a R₅ spolu také mohou znamenat C₄_6~alkylenovou skupinu;

Ré znamená CH₂OH, COOH, COO(C_M)-alkyl, CONR₉R₁₀, CH₂NR₉R₁₀;

R₇ znamená H;

Rg znamená H;

R₉ znamená H, Cj-*—alkyl;

R10 znamená H nebo C]_6—alkyl a

R₉ a R10 spolu také mohou znamenat C^-alkylenovou skupinu;

-4CZ 291860 B6

Ar₃ znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

Pokud není zvláště uvedeno jinak, obecné definice se používají v následujícím smyslu:

Ci_4-alkyl, Ci_6~alkyl a C|_g-alkyl, obecně znamenají rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 nebo 6 nebo 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Jako příklad se uvádějí následující uhlovodíkové skupiny:

Methyl, ethyl, propyl, l-methylethyl(izopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1— dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2— dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylfenyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a l-ethyl-2-methylpropyl. Pokud není uvedeno jinak, výhodné jsou nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1dimethylethyl.

Aryl obecně znamená aromatickou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, rovněž ve sloučeninách, ve kterých mohou být aromatické skupiny substituovány jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé; výhodnou arylovou skupinou je popřípadě substituovaná fenylová skupina, kde výhodné substituenty jsou halogen (jako je fluor, chlor nebo brom) a hydroxyl.

Aralkyl obvykle označuje C₂_i4-ary lovou skupinu navázanou prostřednictvím alkylenového řetězce, ve které může být aromatická skupina substituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé. Výhodné jsou aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alifatické části a 6 atomy uhlíku v části aromatické.

Pokud není uvedeno jinak, výhodné aralkylové skupiny jsou benzyl, fenethyl a fenylpropyl nebo 2-fenyl izopropyl.

Alkoxylová skupina obvykle znamená Ci_₈-uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem navázanou prostřednictvím atomu kyslíku. Nižší alkoxylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodná. Zvláště výhodná je skupina methoxylová.

Pokud není uvedeno jinak, termín amino označuje funkční skupinu NH₂, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma Ci_8-alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami, které mohou být stejné nebo různé.

Termín alkylamino znamená například methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino nebo 1,1-dimethylethylamino.

Dialkylamino znamená, například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(l-methylethyl)amino, di-(l-methylpropyl)amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino nebo methylpropylamino.

-5CZ 291860 B6

Cykloalkyl obecně znamená nasycenou nebo nenasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomem halogenu nebo větším počtem atomů halogenu, zvláště fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné jsou cyklické uhlovodíkové skupiny, které mají 3 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.

Heteroaryl používaný v rámci předkládaného vynálezu obvykle znamená 5- až 6-členný kruh, který může jako heteroatomy obsahovat kyslík, síru a/nebo dusík a se kterým může být fúzován další aromatický kruh. Výhodné jsou 5- a 6-členné aromatické kruhy obsahující kyslík, síru a/nebo až 2 atomy dusíku, a které jsou popřípadě kondenzovány s benzenovým kruhem.

Příklady konkrétních heterocyklických systémů jsou: akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, anthrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyl, azachrysenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanafthacenyl, azanafthalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonafithyridinyl, benzpyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzothiepinyl, benzothiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaanthracenyl, diazafenanthrenyl, dibenzazepinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydrizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxanthylenyl, oenantholaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrrolyl, hydrochinolinyl, hydrothiochromenyl, hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatofenyl, izobenzofurandionyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazepinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, nafitalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizindionyl, nafitodihydropyranyl, naftofuranyl, nafithyridinyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenanthrachinonyl, ftalidizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinthionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrrokolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolizidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolodioazinyl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidyl, pyrrolochinolonyl, pyrrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rhodaminyl, spirokumaranyl, sukcinimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetřahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothipyranonyl, tetrahydrothipyranyl, tetronyl, thiafenyl, thiachromanyl, thiadekalinyl, thianaftenyl, thiapyranyl, thiopyronyl, thiazolopyridinyl, thíenopyridinyl, thienopyrrolyl, thienothiofenyl, thiepinyl, thiochromenyl, thiokumarinyl, thiopyranyl, triazaanthracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xanthenyl, xanthonyl, xanthydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, anthranilyl, azabenzanthrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazolethionyl, benzimidazolonyl, benzizothiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzothiazepinyl, benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, depsidinyl, diazafenanthrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrothiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, dithiolanyl, dithiolenyl, dithiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazothiazolyl,

-6CZ 291860 B6 indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoalloxazinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, methylthyminyl, methyluracinyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxathianyl, oxathiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinnolinyl, perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, fthalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimídinyl, pyrimidinthionyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrrolobenzodiazepinyl, pyrrolodiazinyl, pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrothiazolyl, thiazepinyl, thiazinyl, thiazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolyl, thiazolyl, thienopyrimidinyl, thiazolidinonyl, thyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xanthinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzothiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiatriazinyl, thiatriazolyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolindionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenodithiazinyl, trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl.

Zvláště výhodné heteroarylové skupiny zahrnují například thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl a indolyl.

Nové sloučeniny je možno připravit podle následujících běžných způsobů:

1. Reakce imidoesterů vzorce 11
Λ		.NH
² 0	L_aJ	or (nebo SR)	(ID,
*3

kde Ri až R4, A a B jsou jak definovány výše a R s výhodou označuje Ci_6-alkylovou skupinu nebo benzyl (odborníci v oboru mohou však v případě potřeby používat deriváty jiných alkoholů) a amoniak. Reakce se běžně provádí v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou okolí a přibližně 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší. Vhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla jako je methanol, ethanol a propanol.

Jestliže výchozí látky jsou dostatečně stabilní vůči kyselinám, reakce může být vedena přes odpovídající imidchloridy kyselin na místo přes imidoestery.

2. Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde skupina A je připojena přes atom kyslíku k alespoň jednomu z kruhových systémů se ponechá reagovat:

(a) fenol vzorce III

kde Z označuje OH a R_b R₂ a R₃ jsoujak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV), kde A je jak definováno výše a L znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo (b) fenol vzorce V

(V), kde Z je jak definováno výše se sloučeninou vzorce VI:

(VI), kde A, R_bR₂,R₃ a L jsou jak definováno výše.

Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol s použitím báze (kovový uhličitan, hydroxid nebo hydrid) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi.

Fenoly mohou být také použity ve formě solí, například solí s alkalickými kovy. Odštěpitelnou nukleofugní skupinou může být například halogen, jako je Br nebo Cl.

-8CZ 291860 B6

3. Redukce amidoximu vzorce VII

(VII), kde A a Ri až R₃ jsou definovány výše.

Pro krok redukce amidoximu je vhodná katalytická hydrogenace, například Raneyovým niklem v nižším alkoholu, jako je methanol.

Amidoxim uvedeného vzorce se vhodně rozpouští v methanolu za přídavku vypočteného množství příslušné kyseliny, jejíž sůl má být koncovým produktem, a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti za mírného tlaku, například 0,5 MPa, až do zastavení spotřeby vodíku.

Výchozí materiály je možno získat ze známých sloučenin běžnými způsoby.

Výchozí materiály pro způsob 1 mohou být získány zodpovídajících nitrilů reakcí sHCl přes krok imidchloridů nebo přímo reakcí s C]_<>-alkoholy nebo benzylalkoholem, například v přítomnosti kyseliny jako je HC1. Reakcí nitrilů s H₂S v rozpouštědlech jako je pyridin nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze jako je triethylamin s následnou alkylací nebo benzylací 20 vznikají rovněž sloučeniny vzorce II.

Vycházeje z amidů karboxylových kyselin, které navíc odpovídají sloučeninám vzorce II, reakcí s trialkyloxoniovou solí jako je triethyloxoniumtetrafluorborát v rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou při pokojové 25 teplotě, vznikají sloučeniny vzorce II.

Aby bylo možno připravit výchozí látky obecného vzorce VII, namísto amidinů mohou reagovat odpovídající amidoximy analogicky ke způsobu 1 nebo 2, nebo může probíhat analogická reakce odpovídajících nitrilů, ze kterých se nakonec získají výchozí materiály vzorce VII přidáním 30 hydroxylaminu. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou charakterizovány svou rozmanitostí při terapeutickém použití. Bylo by třeba zmínit se zvláště o takových aplikacích, ve kterých se účastní vlastnosti těchto sloučenin antagonizující receptor LTB₄. Ty zahrnují zvláště artritidu, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, ulcerativní kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, 35 cystickou fíbrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu.

Nové sloučeniny mohou být také použity pro léčení onemocnění nebo stavů, při kterých hraje důležitou úlohu průchod buněk z krve přes cévní endotel do tkáně (např. metastázy) nebo 40 onemocnění a stavů, při kterých kombinace TLB₄ nebo jiné molekuly (jako je 12-HETE) s receptorem LTB₄ ovlivňuje buněčnou proliferaci (jak je tomu u chronické myeloidní leukémie).

Nové sloučeniny mohou být používány ve spojení s dalšími aktivními látkami, používanými například pro stejné indikace, nebo s antialergickými, sekretolytickými, p₂-adrenergickými a 45 steroidními látkami podávanými inhalací, antihistaminiky a/nebo antagonisty PAF. Mohou být podávány místně, orálně, transdermálně, nasálně, parenterálně nebo inhalací.

-9CZ 291860 B6

Aktivní sloučeniny je možno farmakologicky a biochemicky zkoumat s použitím testů, které jsou například popsány ve WO 93/16036, str. 15 až 17, které jsou tímto zařazeny odkazem.

Terapeutická a profylaktická dávka nezávisí jen na účinku jednotlivých sloučenin a tělesné hmotnosti pacienta, ale také na vážnosti léčeného stavu. Pro orální použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Pro inhalační podávání je dávka mezi přibližně 0,5 až 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg aktivní látky.

Roztoky pro inhalaci obvykle obsahují mezi přibližně 0,5 až 5 % aktivní látky. Nové sloučeniny je možno podávat v běžných prostředcích, například jako tablety, potahované tablety, kapsle, pastilky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti a čípky.

Příklady provedení vynálezu

1. Tablety

Složení:

Aktivní látka podle vynálezu	20 dílů hmotnostních
Kyselina stearová	6 dílů hmotnostních
Glukóza	474 dílů hmotnostních

Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření tablet o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah aktivní látky a podle toho sníženo nebo zvýšeno množství glukózy.

2. Čípky

Složení:

Aktivní látka podle vynálezu	1000 dílů hmotnostních
Prášková laktóza	45 dílů hmotnostních
Kakaové máslo	1555 dílů hmotnostních

Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření čípků o hmotnosti 1,7 g.

3. Prášky pro inhalaci

Mikronizované práškové aktivní látky (sloučenina vzorce I; velikost částic přibližně 0,5 až 7 pm) se balí do tvrdých želatinových kapslí v množství 5 mg, popřípadě s přídavkem mikronizované laktózy. Prášek je inhalován z běžných inhalátorů, například podle DE-A 33 45 722, na který se tímto odkazuje.

Příklad syntézy

-10CZ 291860 B6

Amidoxim: X =/wra-C(=NOH)NH₂

2,0 g Nitrilu výše uvedeného vzorce (X = />č7ra-CN) se vloží do 40 ml ethanolu, vaří se pod zpětným chladičem a po kapkách se přidá směs 1 g Na₂CO₃ v 5 ml vody a 1,24 g hydroxylamin hydrochloridu. Po 5 h varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se míchá s 50 ml vody, třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se suší. Po filtraci se látka odpaří ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografíí (silikagel 60, CH₂Cl₂/methanol 9:1). Produkt se rozpustí v ethanolu, okyselí se ethanolickým roztokem chlorovodíku a etherem se vysráží ve formě hydrochloridu. Získaný olej se krystaluje s ethylacetátem. Výtěžek: 2,0 g bílých krystalů.

4-[ [3 - [ [4-[ 1 -(4-Hydroxyfeny 1)-1 -methylethy 1] fenoxyj-methy 1] fenyl] methoxy]benzenkarboximidamid hydrochlorid (X =para-C (=NH)-NH₂)

2,0 g Amidoximu výše uvedeného vzorce (X = para-C(=NOH)-NH₂) se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se 5 g methanolem navlhčeného Raneyova niklu za přídavku 1 ml 20% roztoku chloridu amonného po dobu 5 h za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Nikl se odfiltruje odsátím a roztok se filtruje přes křemelinu. Po koncentraci odpařením ve vakuu se zbytek míchá s 50 ml vody. Krystaly se odsají na filtru a rekrystalizují dvakrát z roztoku ethanol/ether. Výtěžek: 1,0 g amidinové sloučeniny (výše uvedený vzorec, X =/?ara-C(=NH)NH₂ ve formě hydrochloridu, teplota tání 234 - 236 °C.

S použitím tohoto postupu se získají m.j. následující sloučeniny:

-11CZ 291860 B6

No.	Sloučenina	Fonna soli	T.t. [°C] min	T.t. [°C] max
2	ks > X yx Oy, WH	Chlorid	135	140
3	jx« ^lAx'^x^x^Wi2 '· Mf	Chlorid	136

4	XXjí^ X/ P/X/^J OH \|í NN	Fumarát	199	200
5	η fY^^Yl _Q./AAxxs^x νγ”ϊ 1 >a	Methansulfonát	193	198

-12CZ 291860 B6

6	OOtj	i T XjíX	Y\ 1 Η <χ/	x³·^	XX	'Ό	Y”^! NH	Methansulfonát	118	125
7	Γ³					iíY			Chlorid	156
	0. lí			1	zS
				1			Y	YY
								NH
8					í\|	Y			Chlorid	218	220
					J-!	. JL
				li			ΎΊ1
		γ		J			k^-	r'^!
	A	J						II NH
9						ίΓ^Ί			Chlorid	130	132
						AJ-	< y0x /N
	í\|			' Xz		\/ γγ
	11	γΑ.		i\| ΎΥ			s	II
							<x NN
10	CH					n			Chlorid	117	121
	\|í	Ύ>		\|	/Y	yAA	^^ογΥ^
				1 As/			Y
			ςζ»					II NH
11						A			Dichlorid	206
	% ji	''Ύ-		I i	/°x		^χ’γγ^
	1			1 Αγγ			Y	γγ
								NH

-13CZ 291860 B6

-14CZ 291860 B6

17	l		c	\- NH	„*»2	Chlorid	186	193
1 < -í>x /
18			Γή					Chlorid	162	165
	[l 1	1 1	χλ	^“x		)
		II \| \z>			xJ	γ	Y
						JÍM
20								Methan-	148	154
	r X i 1	zxx i Γ	O					sulfonát
	\ -<>x	x*x -<>			1	II
					xz	γ	/«'j
						NH
21								Sulfát	195
	<Ύ \| 1	1	χλ
		11 \| \jZ			γ,		,M«2
						NM
21								Methan-	153	156
		1 _n	1 ]					sulfonát
		.✓K >	X X>*x
	Ρή	h	xj^ X	X		1
		1 1					Ύ
						MM
22		\						Fumarát	215	240
	(Γ^Ί	íTV°	Π
	II	ΙχΟ-. J	L .ζΧ	/K
	Χζ'χγ		\Z^ x	S X		1
					X/·		.XH₂
						H NM

-15CZ 291860 B6

23	NH	Methaasulfonát	221	224
24	í ^/γ* 1 L	Sulfát	217
25	HH	Methansulfonát	215	218
26	Jd 'OJU i HM	Methansulfonát	173	181
27	v³ H HH	Methaasulfonát	138	140

-16CZ 291860 B6

28	yCUCC»·^ ΜΗ	Methansulfonát	123	126
29	ΜΗ	Chlorid	193	196
30	¹ jS' ΧΎ * NH	Methansulfouát	133	137
31	^yyXUk kJL^-z NH	Fumarát	225
32	1 _[<ίίχ^^οΟΟ^χ/^ο'γ<χ HW	Sulfát	230
33	0 ^X— HH	Methansulfouát	230

-17CZ 291860 B6

34	_ryU Μγ-, 0 X-^	Methansulfonát	230
35	θ^θΊΓ	Methansulfonát	230	233
36	' 1 MM	Methansulfonát	184	187
37	Λ O ΓΤ^^^ΤΙ MM	Methansulfoaát	175	177
38		Methansulfonár	160	167
39	n ^•--ΑΑ.γγ MM- \| II * \ MM	Chlorid	258	259

-18CZ 291860 B6

40	. Q II \ MM	Chlorid	212	213
41	NH	Fumarát	219	220
42	<^0 X\,	Fumarát	257
43	^f· 1	Fumarát	211	212
44	x ΓΊ	Fumarát	258	260
45	NH	Fumarát	224	226

-19CZ 291860 B6

46	NH	Fumarát	224	226
47		Fumarát	216

Je překvapující, že sloučeniny v příkladu a v tabulce mají vynikající hodnoty K_i; které jsou 5 většinou v rozmezí od 0,2 do 0,7 nm/1 (buňky RB.LTB4/U937).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fenylamídinové deriváty obecného vzorce I kde

A znamená -Xi-C_mH_2m-X₂-, kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo

-20CZ 291860 B6

X! znamená O;

X₂ znamená O, nebo

X₃ znamená -X|-C_nH_2n-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

X₄ znamená C_nH_2n-X]-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

Ri znamená C₅_7-cykloalkyl, CR₄R₅Ar₃ nebo C(CH₃)₂R6;

R₂ znamená H, Ci_6-alkyl, OH, O-(Ci_«)-alkyl;

R₃ znamená H, C]_6-alkyl;

R4 znamená Ci^-alkyl, CF₃;

R₅ znamená Cj-r-alkyl, CF₃ nebo

R4 a R5 mohou také spolu tvořit C₄_6-alkylenovou skupinu;

R₆ znamená CH₂OH, COOH, COO(C| ₄)-alkyl, CONR₉Ri₀, CH₂NR₉R₁₀;

R₇ znamená H;

R_g znamená H;

R₉ znamená H, Ci_6_alkyl, fenyl, fenyl-(Ci^-alkyl), CORn, COORn, CHO, CONH₂, CONHRh, SO^Ci-ó-alkyl), SO₂-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami CF₃, C1^-alkyl, OH nebo Cj^-alkoxy;

R10 znamená H nebo Ci_6-alkyl nebo

R₉ a R10 mohou spolu tvořit C₄_6 alkylenovou skupinu;

Rn znamená Ci_6-alkyl, Cs-r-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl, kde alkylenový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroaryl-(Ci_6-alkyl), kde fenylové nebo heteroarylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány atomy Cl, F, nebo skupinami CF₃, Ci^-alkyl, OH nebo Ci^-alkoxy, a kde heteroaryl znamená 5- nebo 6členný aromatický kruh, který obsahuje atom kyslíku, atom síry a/nebo až dva atomy dusíku;

Ar₃ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že

Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes rozvětvenou C2-4alkylenovou jednotku;

-21CZ 291860 B6 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
2. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

A znamená -Xi-C_m-H_2ni-X₂-, kde m je celé číslo 2;

a

X] znamená O;

X₂ znamená

X₃ znamená -Xi-C_nH_2n-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

X₄ znamená -C_nH_2n-X_t-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;

Ri znamená C₅_7-cykloalkyl, CRjRsAn nebo C(CH₃)₂Ró;

R₂ znamená H, Ci_6-alkyl, OH, O-ÍC^j-alkyl;

R₃ znamená H, Ci_6-alkyl;

R4 znamená Ci_4-alkyl, CF₃;

R₅ znamená Ci^-alkyl, CF₃, nebo

R4 a R₅ mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;

Re znamená CH₂OH, COOH, COO(C,_₄)alkyl, CONR9R10, CH₂NR₉Ri₀;

R₇ znamená H;

Rg znamená H;

R₉ znamená H, C]₆—alky 1;

R_I0 znamená H nebo C_b6-alkyl nebo

R₉ a R10 spolu také mohou znamenat C^-alkylenovou skupinu;

-22CZ 291860 B6

Ar₃ znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že

Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes C₂_4-alkylenovou jednotku;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
3. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

A znamená a

Xi znamená O;

X₃ znamená -X1-CH2-;

X₄ znamená -CH₂-X|-;

Ri znamená C₅_7-cykloalkyl, CR4R₅Ar₃, C(CH₃)₂Ré;

R₂ znamená H, OH, O-(C^₆)-alkyl;

R₃ znamená H;

R4 znamená CH₃;

R5 znamená CH₃ nebo

R4 a R₅ spolu také mohou znamenat C4_6-alkylenovou skupinu;

Ré znamená CH₂OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl, CONR9R10, CH₂NR₉Ri₀;

R₇ znamená H;

R₈ znamená H;

R₉ znamená H, C1^—alkyl;

R10 znamená H nebo C^-alkyl a

-23CZ 291860 B6

R₉ a Rjo spolu také mohou znamenat C₄_6-alkyIenovou skupinu;

Ar₃ znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy,

5 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
4. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku vyznačující se tím, že se imidoester obecného vzorce II obecného vzorce I, (ID, kde Rj až R4, a A jsou definovány v nároku 1 a R s výhodou označuje Ci_6-alkylovou skupinu nebo benzyl, ponechá reagovat s amoniakem v organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním 15 organickém rozpouštědle, nejvýhodněji v methanolu, ethanolu nebo propanolech při teplotách v rozmezí 0 °C až teplotou varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí teploty okolí až 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se namísto imidoesteru obecného 20 vzorce II jako výchozího materiálu použije odpovídajících imidchloridů kyselin.
6. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se fenol vzorce III *3 kde Z znamená OH a R_b R₂ a R₃ jsou definovány v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde A je definováno v nároku 1 a L označuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo 35 hydroxidu nebo hydridu, při teplotách v rozmezí 0 až 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými

-24CZ 291860 B6 kovy a jako nukleofugní odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nejvýhodněji Br nebo Cl.
7. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se fenol vzorce V, (V), kde Z je jak definováno v nároku 6, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce VI (VI), kde A, R_b R₂, R₃ a L mají uvedený význam v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo hydroxidu nebo hydridu, při teplotách v rozmezí 0 až 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými kovy a jako odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nej výhodněji Br nebo Cl.
8. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se redukuje amidoxim obecného vzorce VII (VII), kde A a R] a R₃ jsou definovány jako v nároku 1, s výhodou katalytickým způsobem, zvláště výhodně v přítomnosti Raneyova niklu, v inertním polárním rozpouštědle, s výhodou v nižším alkoholu, nejvýhodněji v metanolu, za zvýšeného tlaku, nejvýhodněji při tlaku 0,5 MPa.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenylamidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční soli s kyselinou spolu s běžnými pomocnými látkami a nosiči.
10. Fenylamidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako farmaceutické prostředky.

-25CZ 291860 B6
11. Fenylamidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léky s antagonistickými účinky vůči LTB₄.
12. Použití fenylamidinových derivátů obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a jejich adičních

5 solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zahrnujících artritidu, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, ulcerativní kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, cystickou fíbrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu.
13. Fenylamidinový derivát podle nároku 1 vzorce
15 popřípadě ve formě volné báze nebo odpovídající adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou.