NO305057B1 - Enhetsdose-dispenser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en enhetsdose-dispenser for manuell utstøting i form av en spray av en væskeformet substans. Denne anordningen er spesielt tilpasset intranasal avlevering (administrasjon) av en forhånds-bestemt dose av en farma-søytisk substans i væskeform. Anordningen er tilpasset for den intranasale avle-veringen av medikamentet sumatriptan til bruk i behandlingen av tilstander forbundet med cephalic smerte, slik som cluster-hodepine, kronisk paroksymal he-micrania, hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, hodepine forbundet med substanser (stoffer) eller slutt på bruken av dem (abstinens), stress-hodepine, og spesielt migrene.

US-patent nr. 4 946 069 - svarende til europeisk patent-publikasjon nr. 0311863 - beskriver denne type anordning. Anordningen har en hul féring med en dyse som strekker seg fra en ende, den andre enden av foringen er åpen. Et stempel strekker seg mot hoveddelen av foringen fra dysen, og en sylinder som inneholder en dose av stoffet som avleveres er montert på stempelet. Stempelet har i det minste én uttømmingskanal langs sin lengde som kommuniserer med dyseutløpet. På begge sider av dysen har foringen avrundede skuldre, på hvilke to fingre av brukeren hånd kan hvile. Anordningen er således generelt oval i plan-riss. To motstående sider av foringen har fordypninger, slik at tommelen på brukeren hånd kan strekke seg over den kortere lengden av foringen, i kontakt med sylinderen.

Således, for å bruke anordningen, holder ganske enkelt brukeren den i én hånd med dysen ved et nesebor, og presser beholderen med hans eller hennes tommel. Siden beholder-volumet er kjent, siden beholderen er fylt med en forhåndsbestemt mengde av substansen, og siden sylinderens pumpeslag er defi-nert ved anordningen, kan en enhetsdose av den farmasøytiske substansen trygt og lett administreres. Anordningen er kastbar etter bruk.

Selv om anordningen er relativ enkel å konstruere og lett å bruke, medfører den enkle konstruksjonen en ulempe. Ulempen er at, siden utløpskanalen eller - kanalene gjennom stempelet står i forbindelse med miljøet på utsiden, er innholdet av sylinderen ikke helt avlukket fra utsiden. Det er derfor en mulighet for tap av sylinderens innhold over tid, gjennom fordampning. Forurensning er også et problem, f.eks. mikrobiologisk forurensning, som er en spesiell ulempe der hvor farmasøytiske midler avleveres. Anordningen vil således også kreve hermetisk forseglet innpakning, f.eks. dobbelt folieplast-innpakning, som kan gjøre pakken stor og uhåndterlig for brukeren å bære.

En løsning på problemet med den åpne sylinderen til den kjente anordningen, har kort vært nevnt av innehaverne av det ovennevnte US-patent 4 946 069, nemlig ing. Erich Pfeiffer GmbH & Co. KG, i US-patent 4 921 142 - tilsvarende europeisk patentpublikasjon nr. 218840. I disse publikasjonene er det nevnt muligheten av at utløpskanalen forsegles med en membran som brytes av trykket på innsiden av beholderen når den skyves på stempelet. I den tilsvarende tyske publikasjon DE-OS-3631341, er det også beskrevet muligheten av at membranen brytes ved et penetrasjonselement tilpasset i beholderen. Imidlertid, idet tetningen er formet på stempelet til uttømmingsanordningen, gjenstår ulempen ved at beholderen som holder substansen som skal tømmes ut, kan forbli uforseglet for en tidsperiode før den tilpasses på anordningen. Muligheten for forurensning av innholdet i beholderen vil således fremdeles være til stede.

Pfeiffer foreslår en annen løsning i europeisk patent-publikasjon nr. 0388651. I denne publikasjonen er det omtalt en anordning hvor sylinderen har en midtnål som strekker seg fra sitt fundament langs den sentrale aksen, nålen har en diameter noe mindre enn den til den sentrale utløpskanalen til stempelet. Nålen har imidlertid en hul utsvingt ende som, i det minste i teorien, tetter mot munnen av stempelets uttømmingsåpning. Når brukeren aktiverer anordningen, tvinges nålen inn i utløpskanalen og den utsvingte enden deformeres innover, og derved tillates innholdet av sylinderen å strømme langs kanalen og ut gjennom dysen. I praksis kan det være vanskelig å oppnå en sikker tetning med dette ar-rangement, og problemet med hensyn til fordampning rundt stempelflensene er ikke helt overvunnet. Beholderen er ikke forseglet igjen for en tid før den tilpasses på uttømmingsanordningen.

I europeisk patentpublikasjon nr. 452728 (Coster) er det beskrevet en lig-nende type uttømmingsanordning som, i likhet med det ovennevnte Pfeiffer-forslag, har en membran-tetning. Membranen er tilpasset like bak dyseåpningen og har en preformet spalte som åpnes ved et forhåndsbestemt trykk.

En litt annen form av anordningen er beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 407276 - (Valois) svarende til canadisk patent nr. 2020425. I denne anordningen holdes substansen som skal uttømmes innen hoveddelen av anordnin gen, og støtes ut av brukeren som presser et stempel inn i anordningen. Substansen, som typisk er et pulver, kan skilles av fra stempelet ved hjelp av en av-rivbar skillevegg, og stempelet kan formes med en penetrasjonsdel. Bevegelse av stempelet øker først trykket bak deleveggen og så brytes deleveggen av penetra-sjonsdelen, og den komprimerte luften støter ut pulveret.

På et annet område er det kjent sprøyter som har en membran som for-segler sprøyteløpet og en dobbelt-endet uttømmingsnål. Under bruk beveger trykk på sprøyteplungeren membranen mot den bakre enden av nålen, som så punkterer membranen, og ytterligere bevegelse av plungeren tømmer ut innholdet gjennom nålen.

US-patent nr. 4 017 007 (Ciba-Geigy) beskriver en dispenser som innbefatter en enkelt dosebeholder med en komprimert luftinnløpsåpning og en lukkbar utløpsåpning. Beholderen kan enten monteres på en stempelpumpe for seg selv eller beholderen, og pumpen kan kombineres i en integrert beholder-pumpe-sammenstilling. Ventilinnretningen innbefatter en brytbar hinne som er plassert ved skjæringspunktet til innløpsåpningen av beholderen og det komprimerte luft-utløpet til pumpen. En nål er montert på den fremre flaten til pumpestempelet, under sammentrykning, når den fremre stempelflaten når enden av sin slagleng-de, brytes hinnen av nålen, og den komprimerte luften strømmer inn i beholderens indre for derved å støte produktet ut gjennom utløpsåpningen.

Internasjonale patentpublikasjoner nr. W091/12197 og W091/12198 (CP Packaging) beskriver enhetsdose-sammenstillinger som består av sammentrykk-bare rør, forseglet med en tynn vegg, og lukket med deksler. I begge tilfeller har dekslet en indre spiss (pigg), og når dekslet skyves på røret, brytes den tynne veggen for å bevirke at innholdet spres. I det første tilfellet spres innholdet gjennom piggen, som er hul, til en applikator(påførings-)pute på dekslet. I det andre tilfellet fjernes dekslet for å tillate at innholdet i røret støtes ut.

Europeisk patentpublikasjon nr. 232338 (Unidec) omfatter en væskedis-penser som består av en sammentrykkbar beholder og en applikator med en innvendig pigg. Når beholderen trykkes sammen, tvinges en membran, som tetter beholderen, mot piggen ved hjelp av trykket på innsiden av beholderen. Innholdet støtes så ut gjennom applikatoren.

Formålet med oppfinnelsen er å fremskaffe en uttømmings-anordning av typen som tidligere er beskrevet, hvor beholderen kan forsegles på en sikker måte og derfor kan steriliseres og forbli fri for forurensning og fordampningstap. Også, i motsetning til de tidligere anordninger, unngår den behovet for å sterilisere hele anordningen og fremskaffe sekundær innpakning.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en enhetsdose-dispenser for manuell utstøtning i form av en spray av en væskeformet substans, kjennetegnet ved at den omfatter en husdel med en dyse og to skuldre, en på hver side av dysen, hvor dysen har en stempeldel som strekker seg innover fra en utløpsåpning og har minst en utløpskanal, og en beholder for substansen som skal støtes ut montert på stempeldelen, hvori en tetning er anordnet over beholderen for å forsegle all den substans som skal støtes ut, og hvori stempeldelen har en gjennomtrengningsdel som strekker seg mot tetningen, hvorved tetningen gjennomtrenges ved å presse beholderen mot stempeldelen, slik at innholdet av beholderen støtes ut langs utløpskanalen og ut gjennom utløpsåpningen.

En fordel med oppfinnelsen er at beholderen kan fylles separat, forsegles og steriliseres, og dens sterilitet opprettholdes idet den tilpasses på dispenseren før aktivering oppstår.

Tetningen er fordelaktig formet av en stopper som er bevegbart opptatt på innsiden av beholderen og har en sentral membran som, under bruk, gjennomtrenges av gjennomtrengnings-delen. Gjennomtrengningsdelen kan være hul, og derved forme utløpskanalen for stempelet.

Beholderen eller annen del tilpasset dertil, koples fortrinnsvis på innsiden av féringen, koplingen frigjøres av en forhåndsbestemt kraft som sørger for effektiv uttømming av substansen i beholderen.

Substansen er fortrinnsvis en farmasøytisk substans, f.eks. for behandling av migrene, influensa, åndedretts-sykdommer, eller allergisk rhinitis. Det er f.eks. sumatriptan. Uttømmingsvolumet er fortrinnsvis vesentlig 0,1 ml.

En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er beskrevet i detalj nedenfor, bare ved hjelp av eksempel, med referanse til vedføyde tegninger, hvori: Fig. 1 er et seksjonsriss av en dispenseringsanordning, før uttømming av sylinderens innhold, og

fig. 2 er et riss i likhet med fig. 1, men etter uttømming.

Anordningen illustrert i figurene er lik anordningen illustrert og beskrevet i detalj i US-patent nr. 4 946 069, omtalen av dette er innlemmet heri som referanse. Den fremlagte beskrivelse vil derfor ikke beskrive detaljert trekkene til de fremlagte anordninger, som er felles med anordningen i det nevnte US-patent.

Som vist i fig. 1 omfatter dispenseringsanordningen en hylse 1 med en dyse (neseadapter) 2 og skuldre 3 på begge sider av dysen. Hylsen 1 strekker seg nedover fra skuldrene 3 - som er avrundet når sett ovenfra i fig. 1 og 2 - og er så i form av en flattrykt sylinder med en størrelse (i papirplanet) som er vesentlig større enn den andre, perpendikulære størrelse. Det er tommelfordypninger på motsatte sider av hylsen (foringen) over den smalere størrelsen, som i US 4 946 969. Den illustrerte utførelse er konstruert for intranasal bruk, og dysen kan derfor beskrives som en nasaladapter (overgang), og vil således beskrives nedenfor.

Dysen 2 er hul og innbefatter en innvendig sylindrisk hylse 4 som strekker seg mot hoveddelen til foringen. Stempelet 5 er montert i hylsen 4 ved hjelp av en trykk-tilpasning. Stempelet 5 er hult, og en gjennomtrengningsdel 6 er montert langs dets sentrale akse, her i form av en hul nål av rustfritt stål. Nålen 6 er tilpasset i en innsats 7 som så trykktilpasses inn i enden av hulstempel 5. Nålen står i forbindelse med en utløpsåpning 9 ved enden av dysen.

Anordningen innbefatter en enkelt sylindrisk beholder 10, som er montert ved enden av stempelet 5 og som er bevegbar i rommet mellom veggen til dysen 2 og stempelet 5 langs stempelet.

En ringformet gummistopper 11 er tilpasset opp mot beholderen 10, stopperen 11 innbefatter en midtmembran 12. En rekke ringformede flenser på utsiden av stopperen fremskaffer en god tetning i beholderen. Substansen som skal dispenseres er helt holdt innen beholderen av stopperen 11; ingen substans er lagret over stopperen, da dette vil være et usterilt miljø.

I den illustrerte utførelse er nasaladapteren forlenget på innsiden av hoveddelen til foringen for å danne en forlengelse 13. Forlengelsen 13 kan formes av fire adskilte armer som sammen beskriver en sylindrisk form. Forlengelsesarmene kan bøye seg utover. På innsiden av forlengelsesarmene 13 er det formet fordypninger 14. Et separat deksel 15 passer over beholderen 10, og en ytre flens 16 over dekslet klemmer inn i fordypningene 14. En fordypning 14 eller flensen 16 har avrundede kanter for å tillate enkel kopling og fråkopling etter at en

initiell elastisk kraft har blitt overvunnet.

Det er en fast pasning (presspasning) mellom beholderen 10 og beholder-dekslet 15, innvendig steg 17 ved fundamentet til beholderdekslet 15 som begren-ser utstrekningen som beholderen strekker seg inn i beholderdekslet. Utløpsåp-ningen 9 til nasaladapteren er formet ved en åpning med relativt liten diameter, f.eks. 0,25 mm. Utløpskanalen, som i denne utførelsen er formet ved den hule nålen, står i forbindelse med utløpsåpningen 9 ved hjelp av et konvensjonelt sir-kulært hvirvelkammer 18 formet ved enden av stempelet 5.

Under bruk aktiveres anordningen av brukeren for å presse beholderdekslet 15 med tilstrekkelig kraft for å frigjøre inngrepet av flensen 16 i fordypningen 14. Etter denne frigjøring beveger beholderen 10 seg langs stempelet 5. Denne bevegelse tvinger nålen 6 gjennom membranen 12 til gummi-stopperen 11.

Etter at membranen er blitt gjennomboret av nålen 6, kan innholdet i beholderen gå langs den hule nålen, gjennom hvirvelkammer 18 og sprayes ut gjennom utløpsåpningen 9 ved enden av nasaladapteren.

For å sikre en fin spray fra dysen, må en tilstrekkelig kraft påføres under aktivering. Det skal bemerkes at den relativt høye kraft som er påkrevet initielt for å bevege flensen 16 til beholderdekslet 15 ut av fordypningen 14, fungerer for å bygge opp en bevegelsesimpuls for aktivering og sikre en fin spray.

I sluttposisjonen til beholderen 10, sett i fig. 2, skyves gummistopperen 11 til bunnen av beholderen ved hjelp av stempelet 5 med nålen 6 som strekker seg nærmest til bunnen av beholderen. Dette sikrer at det meste av beholderens innhold støtes ut. Etter bruk kastes dispenseren. Den er således en kastbar "ettskudds-enhetsdose"-dispenser.

Det skal forklares at etter initielt trykk på beholder-dekslet 15, beveger både beholderen 10 og stopperen 11 seg fremover (avstand X i fig. 1) på grunn av det innvendige trykket i beholderen, og således tillates nålen 6 å trenge gjennom membranen. Fortsatt fremoverbevegelse av beholderen (avstand Y i fig. 1), tvinger væsken i beholderen ut gjennom nålen. Den gjennomborede membranen 12 tetter på utsiden av nålen 6 for å hindre væske fra å tvinges ut unntatt gjennom nålens hule senter.

Det skal forstås at selv om de illustrerte anordninger har foringen motstående fordypninger for brukerens tommel, kunne beholderdekslet i en alternativ utførelse være forlenget i både lengde og bredde for å tilveiebringe et større pressområde for brukeren. Beholderdekslet kunne således være forlenget for å forme en glidende enhetstilpasning på innsiden av f bringen. I et slikt tilfelle kan de motstående åpninger på foringen være unødvendig, dette avhenger dog natur-ligvis av den utstrekning den glidende hoveddelen strekker seg ut av foringen. Et deksel kan være tilpasset på nasaladapteren for å opprettholde dens sterilitet før aktivering. Anordningen kunne alternativt være forseglet innen en lufttett pakke.

I utførelsen i fig. 1 og 2 kan beholderen fordelaktig være laget av glass, med fordeler når det gjelder sterilitet og farmasøytisk stabilitet, selv om den selv-følgelig kan være laget av et plastmateriale. Foringen, inkludert nasaladapteren, er f.eks. støpt av polypropylen i likhet med beholder-dekslet. Stopperen kan være laget av klorbutyl-gummi og membran-tykkelsen kan være omkring 1 mm, for derved å tilveiebringe god tetning mot utsiden av nålen. Membran-diameteren kan være 1,6 mm. Den hule nålen kan ha en utvendig diameter på 1 mm. Istedenfor å være laget av stål, kan nålen være laget av et relativt sprøtt plastmateriale, f.eks. polykarbonat eller polystyren, eller selvsagt av ethvert annet passende ma-teriale. Volumet av den farmasøytiske substans som skal administreres kan være 0,1 ml, selv om beholderen vil ha en tendens til å fylles til et volum av f.eks. 0,12 ml for å ta hensyn til det faktum at, etter uttømming, vil noe av substansen forbli på innsiden av anordningen, istedenfor å sprayes ut. Avhengig av legemiddelet kan anordningen modifiseres for å administrere et annet volum.

En fordel med oppfinnelsen er at beholderen kan fylles og tettes med gummistopperne og så steriliseres som adskilte enheter, før tilpasning i foringen. Etter tilpasning i foringen, opprettholdes stabiliteten av beholderinnholdet, på grunn av tetningen.

Claims (10)

1. Enhetsdose-dispenser for manuell utstøtning i form av en spray av en væskeformet substans, karakterisert vedat den omfatter en husdel (1) med en dyse (2) og to skuldre (3), en på hver side av dysen (2), hvor dysen (2) har en stempeldel (5) som strekker seg innover fra en utløpsåpning og har minst en utløpskanal, og en beholder (10) for substansen som skal støtes ut montert på stempeldelen (5), hvori en tetning (11) er anordnet over beholderen (10) for å forsegle all den substans som skal støtes ut, og hvori stempeldelen (5) har en gjennomtrengningsdel (6) som strekker seg mot tetningen (11), hvorved tetningen (11) gjennomtrenges ved å presse beholderen (10) mot stempeldelen (5), slik at innholdet av beholderen støtes ut langs utløpskanalen og ut gjennom utløpsåpningen (9).

2. Dispenser ifølge krav 1, karakterisert vedat tetningen (11) er dannet av en stopper, som er bevegbart opptatt på innsiden av beholderen (10) og har en sentral membran (12) som ved bruk gjennomtrenges av gjennomtrengningsdelen (6).

3. Dispenser som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert vedat gjennomtrengningsdelen (6) er hul, og derved dan-ner utløpskanalen for stempeldelen (5).

4. Dispenser ifølge krav 3, karakterisert vedat gjennomtrengningsdelen (6) strekker seg langs stempeldelens (5) akse til utløpsåpningen (9).

5. Dispenser ifølge krav 4, karakterisert vedat gjennomtrengningsdelen (6) er en stålnål.

6. Dispenser ifølge ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat beholderen (10) eller annen del (15) tilpasset dertil, koples på innsiden av foringen og hvor koplingen er frigjort av en forhåndsbestemt kraft som sørger for en effektiv uttømming av substansen i beholderen.

7. Dispenser ifølge ett eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat beholderen inneholder en farmasøytisk substans.

8. Dispenser ifølge krav 7, karakterisert vedat substansen er for behandling av migrene, influensa, åndedretts-sykdommer eller allergisk rhinitis.

9. Dispenser ifølge krav 7, karakterisert vedat den farmasøytiske substans er sumatriptan.

10. Dispenser ifølge ett eller flere av kravene 7-9, karakterisert vedat avleveringsvolumet av substansen er hovedsakelig 0,1 ml.