NO303206B1 - TilmÕlt doseinhalator og fremgangsmÕte for dens anvendelse - Google Patents

Description

Den fremlagte oppfinnelse angår forstøvningsanordninger og fremgangsmåte, spesielt for selvinneholdende håndholdte anordninger for å dispensere (avlevere) et fluidmedikament som små dråper med en gjennomsnittlig størrelse mindre enn

10-12 mm uten bruken av trykkpåkjent gass eller flytende drivstoff, og til fremgangsmåter for å administrere fluiddråper til et sted, spesielt medikamenter for lunger.

Det er kjent å anvende medikamenter som spray gjennom nesen eller munnen, slik at de absorberes gjennom veggene av nasalpassasjer eller gjennom lungene. For at medikamentet skal trenge dypt inn i lungen, f.eks. inn i lungeblærene, er det ansett nødvendig at medikamentpartiklene eller de små dråpene har en gjennomsnittlig størrelse på mindre enn 12 mm, f.eks. fra 1-5 mm. Mens massive partikler kan prepareres med en gjennomsnittlig størrelse på mindre enn 5 mm, støter man på problemer ved å oppnå slike små dråpestørrelser i en fluidspray.

Slike medikamenter kan typisk dispenseres ved hjelp av sprengninger av store volumer med komprimert luft som fører med seg små mengder av partikkelmate-riale for å danne en støvsky eller forstøve noe av et fluid for å forme en spray av fine dråper. Denne fremgangsmåten resulterer imidlertid i tap av medikament og krever at brukeren har en kilde av store volumer med komprimert luft tilgjengelig, og dette er upraktisk, unntatt i et sykehusmiljø.

For selvinneholdende håndholdte anordninger har det vært vanlig praksis å dispensere medikamentet som små dråper eller massive partikler ved å benytte et flytende (kondensert) drivstoffmedium for å dispensere dråpene eller partiklene fra en trykkpåkjent beholder gjennom en mekanisk nedbrytningsanordning, f.eks. et virvelkammer og spraydyseåpning. Mens et slikt system muliggjør at en selvinneholdende og lett portabel anordning kan konstrueres, er bruken av flytende drivstoff i økende grad uakseptabelt ut i fra miljømessige og andre årsaker.

Bruken av klorofluorkarbon-type drivstoff (CFCer) er således skiftet ut for de fleste bruk under Montreal protokollen 1987 på grunn av deres påståtte effekt på ozonlaget i atmosfæren. Imidlertid, til tross for dette, var det ansett at det ikke var noe mulig alternativ til bruken av CFCer-

drivstoff for medikamenter, og deres bruk på dette området har blitt tillatt å fortsette.

Dessuten, selv om det vil være ønskelig å anbringe medikamentet i form av en løsning for å hjelpe absorpsjon av den aktive ingrediensen i blodstrømmen, er mange medikamenter uoppløselige i CFCer. For å oppnå en oppløsning, er det nødvendig å benytte ko-solventer (oppløsninger) og overflateaktive midler som kan introdusere uønskede sekundærkomponenter inn i medikamentutformingen. Dessuten, når slike oppløsninger sprayes, mister de resulterende dråpene sin CFC-komponent gjennom hurtig fordampning. Som et resultat inhalerer brukeren dråper av varierende størrelse som beveger seg med forskjellig hastighet ettersom deres størrelse forandres. Den hurtige fordampningen av CFCer gir også den ulempe at brukeren erfarer en ukomfortabel kjølende effekt ettersom han inhalerer sprayen. På den annen side, er det den meget hurtige fordampningen av flytende drivstoff som muliggjør dem å generere de høye trykkene innen dispenseren som er nød-vendig for å tømme ut materialet fra dispenseren.

Tross disse problemene med bruken av CFCer, anses de fremdeles av den farmasøytiske industrien for å være den eneste praktiske fremgangsmåten for å administrere mange former av medikamenter. Så sent som i mars 1990 ble det på en konferanse for ledende eksperter på området, "Respiratory Drug Delivery II"-konferansen i Keystone, Colorado, USA, ikke forventet at det var noen andre mulige fremgangsmåter for avlevering av slike medikamenter unntatt bruken av CFCer eller deres nære analoger, slik som HFC- og HCFs-drivstoff.

I et forsøk på å overvinne disse problemene forbundet med CFC-drivstoff (drivmidler), har det vært mange forslag for å tilpasse den mekaniske pumpetypen av dispensere benyttet for å spraye møbelpoleringsmidler, hårlakker og lignende. I slike anordninger er et manuelt styrt stempel og sylinder eller en pumpetype med elastisk hinne, styrt ved å trykke ned en aksiell plunger (stempel), eller via en av-trekkertype-mekanisme for å tvinge en fluidblanding gjennom en mekanisk oppløs-nings- anordning, f.eks. et virvelkammer og dyseåpning med fin boring, for å forme en spray av dråper uten bruken av en drivgass eller luftstrøm. Generelt er dråpene som dannes av en sammenlignbar stor størrelse, typisk 30-200 mm i diameter; og volumet av sprayen som slippes ut ved hver operasjon av pumpen, er av liten be-tydning for brukeren.

For at slike anordninger skal være hensiktsmessig for brukeren i å avlevere et medikament, er det nødvendig å kontrollere både dråpestørrelsen, spesielt hvor sprayen skal trenge inn i lungene til brukeren som angitt ovenfor, og mengden av medikamentet avlevert, slik at hver aktivering av pumpen vil levere en konsekvent dose av medikamentet. Det har derfor blitt foreslått å innlemme en eller annen form av måldose-mekanisme inn i utformingen av slike pumpespray-anordninger. Dette er ofte fremskaffet i form av medført volum til pumpesylinderen benyttet for å avlevere fluidet, se f.eks.

US-patenter nr. 4.147.476 og 4.694.977 og PCT-søknad nr. WO 87/04373. Imidlertid, der hvor brukeren av en eller annen grunn ikke opererer pumpemekanismen til dens fulle slaglengde, kan mengden av fluid som avleveres variere betydelig fra den ønskede dosen.

Dessuten har det ikke hittil vært ansett mulig å ensartet oppnå den påkrevde meget lille dråpestørrelse. En konvensjonell håndstyrt pumpe av spraytypen opereres typisk av brukeren ved manuelt å trykke ned den frie enden av pumpehuset eller plungeren, eller en avtrekkermekanisme, for på den måten å tømme ut fluid holdt i pumpen, f.eks. fra sylinderen til pumpen, ettersom stemplet til pumpen driver opp sylinderen, se f.eks. US-patenter nr. 3.838.686, 4.693.675 og 4.694.977. Imidlertid er ikke bare trykket generert av pumpen sammenlignbart lavt, men det genererte trykket vil avhenge av hastigheten som pumpen opereres ved, og styrken til brukeren. Som et resultat varierer dråpestørrelsen i sprayen fra arbeidsoperasjon til arbeidsoperasjon, selv med den samme person som opererer pumpen.

Det har blitt foreslått å fremskaffe en fjær mot hvilken pumpemekanismen virker ettersom fluid trekkes inn i pumpen på sugeslaget til pumpen, f.eks. inn i sylinderen ettersom stemplet trekkes tilbake i en pumpe av stempel/sylindertypen, se f.eks. US-patenter nr. 3.471.065, 3.790.034, 3.797.748,

4.260.082, 4.183.449 og 4.345.718. Fjæren fremskaffer således en jevn drivkraft når den frigjøres for å drive fluidet ut av pumpen. I disse forslagene er pumpen ut-formet slik at fluidet ikke kan unnslippe fra sylinderen inntil en frigjøring eller utløps-ventil er betjent. Derfor holdes fluidet innen pumpen under trykk påført av den sammentrykte fjæren. Når ventilen betjenes, tømmes fluidet fra pumpen under fjær-virkningen. Selv om dette gir en høyere enhetlighet av trykket ved hvilket fluidet

tømmes ut, kan fluidet holdes under trykk innen pumpen før utløpsventilen betjenes. Dette kan resultere i et antall problemer. For eksempel må pumpemekanismen og utløpsventilen konstrueres for å motstå de vesentlige trykkene generert av den kom-primerte fjæren, ellers kan lekkasje oppstå eller pumpe-sylinderveggene kan briste. Dessuten, der hvor trykket holdes for en lengre tid, vil det oppstå noe lekkasje forbi tetningene i pumpemekanismen, f.eks. forbi tetningene mellom stemplet og sylinder-veggen, som resulterer i et tap av væske og trykk fra sylinderen. Dette vil påvirke volumet av avlevert fluid og dråpestørrelsen i sprayen, som er eventuelt produsert når utløpsventilen er aktivert. Et ytterligere problem vil oppstå ved at brukeren ikke kan betjene pumpemekanismen i dens fulle slaglengde. Dette vil ikke bare påvirke fluidvolumet som dispenseres, men vil også påvirke topptrykket som oppnås og således dråpestørrelsen, siden fjæren ikke vil trykkes helt sammen.

I en alternativ form av anordningen foreslått i US-patent nr. 4.892.232, holdes fluidet under trykk i en hovedbeholder, og en forhåndsbestemt mengde overføres til en utstrekkbar gummi eller lignende hylse holdt av ventilaktuatorspindelen til utløps-ventilen av beholderen. Spindelen er fremskaffet med passende porter, slik at hylsen er forbundet til det gjenværende av beholderen når spindelen er i sin hevede posisjon. Fluidet vil således strømme under trykk fra beholderen inn i det ringformede rommet mellom hylsen og spindelveggen for å ekspandere hylsen radielt. Når ventilspindelen er trykket sammen, er portene til det gjenværende av beholderen lukket, og en port er åpnet som tillater fluid å unnslippe fra det ringformede rommet til en dyseåpning ettersom hylsen strekkes aksielt og kollapser radielt. Igjen lider denne anordningen av ulempene med variabel dose og variabel dråpe-størrelse på grunn av variasjonene i hastigheten og kraften benyttet av brukeren i sammentryk-ningen av ventilspindelen og graden som ventilspindelen beveges.

Vi har angitt en form av forstøvningsanordning som reduserer de ovennevnte problemer og som ikke benytter et flytende drivstoff eller gasstrøm for å tømme ut innholdet av anordningen. Selv om anordningen er av spesiell nytte i anvendelsen av medikamentfluider til lungen, kan den benyttes for å anvende et stort område av andre materialer hvor en enkel selvinneholdende lett portabel anordning er påkrevet.

I en foretrukket utførelse av anordningen ifølge oppfinnelsen overfører brukeren energi til en energilagringsinnretning som holdes i den "belastede" tilstand inntil den er nødvendig for å virke på en målt dose av fluidet for å tømme det ut gjennom en mekanisk oppløsningsanordning eller annen uttømmingsinnretning. Fluidet be-høver ikke holdes undertrykk i anordningen, således reduseres noen av problemene forbundet med tidligere forslag. Siden "belastningen" av energilagerinnretningen kan sammenbindes med målingen av dosen til fluidet, kan operasjonen av en sperre eller annen innretning for å holde energilagerinnretningen i dens "belastede" tilstand benyttes for å sikre at den korrekte dosen (mengden) av fluid oppnås. Anordningen

ifølge oppfinnelsen eliminerer således vesentlig problemene som man støter på med

>

tidligere forslag og som skaffer en enkel og effektiv innretning for å produsere spray av findimensjonerte dråper uten behov for trykkpåkjent eller flytende drivgasser.

Ifølge et første aspekt av den fremlagte oppfinnelse er det fremskaffet en tilmålt doseinhalator for utdeling av en målt mengde av et fluid som en spray med dråper med en størrelse passende for inhalering inn i lungene, ved å slippe ut den tilmålte mengden av fluid under trykk gjennom en forstøvningsinnretning, hvor doseinhalatoren omfatter et kammer for å inneholde den tilmålte mengden av fluidet; kjennetegnet ved at den tilmålte doseinhalatoren videre omfatter: en energilagringsinnretning for å holde en forhåndsbestemt mengde av energi og anvende den på den tilmålte mengden av fluid i kammeret for på den måten å utsette den tilmålte mengden av fluid for en forhåndsbestemt økning i trykk fra et lavere trykk til et høyere trykk for på den måten å tillate utslipp av den tilmålte mengden av fluid fra kammeret ved det høyere trykket; og

forstøvningsinnretning for å motta den tilmålte mengden av trykksatt fluid fra kammeret og for forstøvning av den tilmålte mengden av fluid for å produsere nevnte dråper ved hjelp av det høyere trykket, og forstøvningsinnretningen omfatter en ut-løpsåpning med en hydraulisk diameter som er 100 mikrometer eller mindre.

Doseinhalatoren kan innbefatte måleinnretning for å måle nevnte mengde av fluid, og forstøvningsinnretningen er anordnet med en mekanisk oppløsningsanord-ning gjennom hvilken den tilmålte mengden av fluid passerer for å forstøve det når det utsettes for nevnte trykkøkning.

Doseinhalatoren kan videre omfatte:

a. Et trykkammer anordnet med en innløpsforbindelse for å tilføre væske til nevnte trykkammer, og en utløpsforbindelse for å motta trykkpåkjent væske fra nevnte trykkammer; b. forstøvningsinnretning anordnet ved eller tilstøtende nevnte utløp for å bevirke at nevnte trykkpåkjente fluid forstøves; c. trykkpåkjenningsinnretning som omfatter en puls-genererende innretning for å generere én eller flere pulser for å påkjenne nevnte fluid innen nevnte trykkammer til i det minste én forhåndsbestemt økning i trykk; og d. grenseflateinnretning som påvirkes av nevnte puls(er) for å variere volumet av nevnte trykkammer, for å øke trykket i kammeret.

Doseinhalatoren kan videre omfatte én eller flere kontrollinnretninger for å kontrollere fluidstrømmen mellom nevnte trykkammer, nevnte innløp og nevnte ut-løp.

Fortrinnsvis omfatter nevnte trykkammer en sylinder innen hvilken et stempel virker ettersom grensesnittinnretningen er glidbart båret.

Fortrinnsvis omfatter nevnte pulsgenererende innretning en energilagerinn-retning og en frigjøringsinnretning for å frigjøre energi fra energilagringsinnretningen ved å generere i det minste én puls fra energilagringsenheten som virker på grensesnittinnretningen.

Innretningen omfatter også fortrinnsvis belastningsinnretning for å belaste energilagringsinnretningen; holdeinnretning, f.eks. en sperre eller annen sperre-hakeinnretning, for å holde energilagringsinnretningen i en belastet tilstand; og frigjøringsinnretning for å frigjøre holdeinnretningen, derved å frigjøre energilagringsinnretningen for på den måten å forårsake at den tilmålte mengden av fluid ut-tømmes gjennom forstøvningsinnretningen som en spray eller dråper.

Doseinhalatoren kan for å avlevere et fluid som en spray av dråper til et sted, idet inhalatoren omfatter: a. innretning for å motta en forhåndsbestemt mengde av fluid som skal dispenseres; b. oppløsningsinnretning i kommunikasjon med nevnte fluidmottakende innretning og tilpasset til å bevirke at fluidet formes til en spray av dråper; c. en energilagringsinnretning tilpasset til å aktiveres av en bruker av anordningen, fortrinnsvis for å lagre energi overført dertil av brukeren under operasjon av anordningen, og for å frigjøre en forhåndsbestemt mengde av energi til den forhåndsbestemte mengden av fluid i nevnte fluidmottakende innretning, for på den måten å utsette nevnte fluid til én eller flere pulser av en forhåndsbestemt økning i trykk; og d. aktuatorinnretning tilpasset til å frigjøre nevnte lagrede energi for å virke på nevnte forhåndsbestemte mengde av fluid og for å forårsake nevnte økning i trykk i nevnte fluid, for på den måten å slippe ut nevnte mengde av fluid via nevnte opp-løsningsinnretning, for på den måten å forme nevnte spray av dråper av nevnte fluid.

Doseinhalatoren omfatter fortrinnsvis et stempel i en pumpemekanisme av sylindertypen, i det minste del av boringen til sylinderen som virker som trykkamre tilpasset til å motta en forhåndsbestemt mengde av fluid fra et reservoar, fortrinnsvis samsvarende med medført volum til trykkamret, ved aktivering av pumpen på dens sugeslag. Stemplet virker som grensesnittinnretningen for å overføre energi-pulsen(ene) til fluidet i trykkammeret. Det er også foretrukket at operasjonen av pumpen bindes sammen med opprettholdelsen av energilagringsinnretningen i den belastede tilstanden, slik at brukeren må operere pumpen til dens hele eller en forhåndsbestemt grad for å forårsake at holdemekanismen opptas. Det skal imidlertid bemerkes at opprettholdelsen av energilagringsinnretningen kan være transient

(forbigående) og at operasjonen av anordningen kan gå gjennom den helt belastede tilstanden direkte til utløpssyklusen hvor energien i lagringsinnretningen frigjøres for å slippe ut fluidet i trykkammeret til pumpen gjennom bruddinnretningen for å forme den ønskede spray.

Fortrinnsvis har energilagerinnretningen form av en trykkfjær. Andre former av energilagringsinnretninger kan imidlertid benyttes, f.eks. en strekkfjær eller belgseksjoner til veggen av sylinderen, gasskolber, motorer, solenoider, eller en fleksibel eller deformerbar membran eller hinne. I noen av slike energilagringsinnretninger, f.eks. en gasskolbe eller en motor eller solenoid, er energien allerede lagret i innretningen eller et i batteri forbundet med dette, og brukeren frigjør kun denne energien når det er nødvendig. I andre former, f.eks. en fjær eller fleksibel hinne, må brukeren overføre energi til energilagringsinnretningen, dvs. må belaste energi lagringsinnretningen, hvilken energi så frigjøres under operasjon av anordningen. For å gjøre det enklere, vil oppfinnelsen bli beskrevet heretter ved hjelp av en trykkfjær som er plassert vesentlig koaksialt under stemplet til et stempel i en pumpe av sylindertypen, slik at betjening av pumpen på dens sugeslag forårsaker at fjæren trykkes sammen og så lagrer energi for uttømmingsslaget til pumpen. Hvis ønsket, kan flere enn én fjær benyttes. Det er spesielt foretrukket at fjæren i det minste er delvis sammentrykket på forhånd, slik at kraften påført av fjæren ettersom den ekspanderer, ikke varierer i stor grad. Utformingen og konstruksjonen av fjæren kan velges på kjent måte for å oppnå det ønskede trykket i trykkammeret under ekspan-sjon av fjæren på uttømmingsslaget til pumpen.

Doseinhalatoren kan tilveiebringes i form av en enhet som inneholder opera-sjonsmekanismen til inhalatoren, f.eks. forstøvningsinnretningen, energilagringsinnretningen og fluid-måle- og trykkammerne; hvilken enhet kan påmonteres, eller kan inneholde, et fjernbart reservoar for fluidet som skal avleveres. Fluidet vil typisk holdes i en sammentrykkbar beholder fjernbart forbundet til innløpet av trykkammeret eller pumpesylinderen. Der hvor store volumer av fluid skal slippes ut, kan reservoaret ha form av en éngangs- boks, -rør eller lignende, hvorpå utløpet av hvilke den operative mekanismeenheten til innretningen ifølge oppfinnelsen er en skrue, et trykk eller annen tilpasning. En del av beholderen kan benyttes for å tilveiebringe del av den operative mekanismen til anordningen ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan utløpsrøret til beholderen benyttes for å fremskaffe stemplet til stemplet i sylin-derpumpen.

For å oppnå det høye trykket som er nødvendig for å forme meget fine dråper, f.eks. mindre enn 10 mm i gjennomsnittlig diameter, vil det vanligvis være nød-vendig å tilveiebringe en eller annen form av mekaniske fortrinn i energibelastnings-mekanismen og/eller i utløpsmekanismen til pumpen. Det vil således vanligvis være ønsket å tilveiebringe en hendel eller kammekanisme for å hjelpe til med komprime-ringen av fjæren; og/eller til trinnet, eller på annen måte redusere diameteren til trykkammeret eller utløpet fra pumpesylinderen, for på den måten å oppnå et hydraulisk trykkfortrinn ved innløpet til forstøvningsinnretningen. Hendelmekanismen vil typisk ha form av en avtrekkermekanismetype som brukeren betjener med én hånd med

sprayutløpet tilstøtende til og direkte rettet mot stedet hvor sprayen skal påføres.

Hvis ønsket, kan sprayutløpet innbefatte en skjerm eller munnstykke for å hjelpe til med å retningsstyre sprayen.

Som indikert ovenfor, innbefatter hendelen eller annen mekanisme fortrinnsvis en sperre eller annen holdemekanisme for å opprettholde fjæren eller annen energilagringsinnretning i den sammentrykte eller energibelastede tilstanden før initi-ering av uttømmingssyklusen til anordningen. En slik holdeinnretning kan være en enkel mekanisk sperrehake eller sperre som fysisk opptar fjæren eller pumpemekanismen, og hindrer frigjøring av trykket i fjæren inntil en ytterligere operasjon ini-tieres. Imidlertid kan holdeinnretningen være utstyrt med en trinnet kam eller en mekanisme av oversenter-typen som ligger an mot fjæren, for på den måten å holde fjæren kortvarig i den ønskede trykktilstanden under belastningssyklusen, men som automatisk frigjør fjæren med fortsatt operasjon av anordningen for å slippe ut fluidet.

Som indikert ovenfor, kan doseinhalatoren anvendes ved dannelsen av en spray av dråper av et medikament som inhaleres av en pasient. For slik bruk er det ønskelig at dråpene har en gjennomsnittlig diameter mindre enn '12 mm. Oppfinnelsen kan imidlertid anvendes for spraying i et vidt spekter av andre materialer i oppløsnings-, emulsjons-, dispersjons- eller suspensjonsform for å produsere dråper med størrelser opp til 200 mm eller mer. For enkelhets skyld vil oppfinnelsen beskrives heretter uttrykt ved dispenseringen av spray av en væskeholdig oppløs-ning av et medikament for inhalering inn i lungene til en pasient via munnen.

For slik bruk er ønsket dråpestørrelse mindre enn 10 mm, typisk 2-6 mm.

Slike små dråpestørrelser kan oppnås ved forstøvning av fluidet ved å benytte et vidt område av forstøvning eller mekaniske oppløsningsanordninger, f.eks. ultrasoniske blader, bestrålning av to fluidstråler, eller støt av en stråle eller spray på en ledeplate eller lignende. Det foretrekkes imidlertid å forme sprayen ved å føre fluidet ved høyt trykk gjennom en liten dyseåpning, fortrinnsvis i forbindelse med et virvelkammer eller annen anordning for å skape en betydelig sekundærstrøm i fluidet transversalt til hovedstrømmen ved dyseåpningen. Optimaltrykket og dyseåpningens form og størrelse kan bestemmes for ethvert gitt tilfelle ved å benytte teknikker kjent på området. Således, der hvor meget høye trykk kan genereres i pumpesylinderen eller trykkammeret, f.eks. 300-500 bar, kan sammenlignbare store dyseåpningsdiametre benyttes, f.eks. opp til 100 mm, typisk større enn 30-50 mm. Vi foretrekker imidlertid å operere anordningen ifølge oppfinnelsen med trykk på fra 50-400 bar, fortrinnsvis 100-350 bar; og med en dyseåpning på fra 1-12 mm, spesielt 2-6 mm. Hvis ønsket, kan anordningen ifølge oppfinnelsen innbefatte innretning for å variere det genererte trykket, f.eks. ved å justere utstrekningen av kompresjonen av fjæren, og/eller diameteren til dyseåpningen. Det her oppgitte trykket er det absolutte trykket oppnådd i trykkammeret; og dyseåpningsdiametrene er de effektive hydrauliske diametre.

Fortrinnsvis omfatter forstøvningsanordningen en utløpsåpning montert i eller på en hoveddel, og anordningen ifølge oppfinnelsen omfatter videre en del som er bevegbar med hensyn til nevnte hoveddel for å initiere operasjonen av nevnte forstøvning eller oppbruddsinnretning, arrangementet er slik at slik bevegelse av nevnte del ikke skaper bevegelse av nevnte åpning. Det er således mulig for en bruker å operere anordningen uten å bevege utløpsdysen, som er en fordel ved påføring av et medikament gjennom munnen eller nesen. Det er også foretrukket, der hvor anordningen ifølge oppfinnelsen skal benyttes som en måldoseinhalator (MDI) for anvendelse av et medikament til lungene, er anordningen utstyrt med et deksel (skjerm) eller munnstykke, som omgir forstøvningsdysen for på den måten å hjelpe til med å holde og rette sprayen inn i nesen eller munnen. Dekslet eller munnstykket kan også hjelpe brukeren ved inhalering av sprayen.

Doseinhalatoren kan fortrinnsvis innbefatte én eller flere ventilinnretninger eller annen kontrollinnretning for å regulere strømmen inn i og ut av trykkamret eller pumpesylinderen. Det vil således vanligvis være nødvendig å anordne en tilbakeslagsventil på innløpet og utløpet til sylinderen eller trykkammeret, slik at fluid strømmer inn i sylinderen eller trykkammeret bare i løpet av innsugningsslaget (bevegelsen) til pumpen; og fluidet strømmer til forstøvningsinnretningen bare når trykket påføres fluidet i trykkammeret eller pumpesylinderen. For å redusere risikoen for tidlig utslipp av fluid fra anordningen, kan det foretrekkes at utløpet er anordnet med en trykkutløsningsventil, vanligvis innstilt til å åpne når et trykk utover 50 bar oppnås i trykkammeret eller pumpesylinderen.

Alternativt kan strømmen til og fra trykkammeret eller pumpesylinderen kontrolleres ved en roterende eller annen ventilmekanisme som er sammenbundet med operasjonen til avtrekkeren eller annen hevearmmekanisme som benyttes for å ope rere pumpen og for å laste energilagerinnretningen. Således kan driftsavtrekkeren dreibart monteres på et skaft som innbefatter en roterende ventil, slik at ettersom avtrekkeren progressivt sammentrykkes, vil den ikke bare operere pumpen for å su-ge fluid inn i pumpesylinderen gjennom ventilen, men også trykke sammen fjæren for å lagre energi, og rotere ventilen, slik at forbindelsen mellom sylinderen og reservoaret stenges av, og forbindelsen til dyseutløpet åpnes før frigjøring av fjæren, f.eks. ettersom en kam holdt på skaftet går over sentret.

Doseinhalatoren kan også innbefatte én eller flere separasjonsdeler opp-strøms av dyseåpningen for å redusere risikoen for blokkering av den fine dyseåpningen på grunn av partikkelmaterialet i vannholdige eller andre oppløsninger av medikamenter som tilføres lungen. Således kan et finmasket filter, en keramisk eller frittet plate eller lignende være innlemmet i dysekammeret eller i det ytre av trykkkammeret. Normalt vil filtret ha en effektiv åpning eller maskestørrelse som er omkring halvparten av dyseåpningsdiameteren.

Doseanordningen kan drives ved å lade opp trykkammeret med den nødven-dige mengde av fluid; laste energilagringsinnretningen med den nødvendige mengde av energi hvor dette ikke allerede har blitt gjort som når en bulb av trykkpåkjent gass eller en motor benyttes for å drive stemplet til pumpen; og så å frigjøre energien for å anvende én eller flere trykkpulser på fluidet i trykkammeret for på den måten å føre det gjennom forstøvningsinnretningen for å forme den ønskede spray av fluid.

I enda et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor en fremgangsmåte for utslipp av en tilmålt mengde av fluid som en spray av dråper, kjennetegnet ved at en tilmålt doseinhalator anvendes som angitt i ethvert av de foregående kravene.

I en foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringes dråpene med en gjennomsnittlig størrelse i området 1 til 12 mikrometer.

For en bedre forståelse av oppfinnelsen, og for å vise hvorledes den samme kan anvendes, vil den nå bli beskrevet bare ved hjelp av illustrasjon, med referanse til vedføyde skjematiske tegninger, i hvilke: Fig. 1 er et seksjonsriss av en målt doseinhalator (MDI) ifølge oppfinnelsen, med fluidet som skal avleveres holdt i en sammenfoldbar pose fjernbart montert i anordningen;

fig. 2 er et riss i likhet med fig. 1, men med et produkt som skal avleveres i en trykkpåkjent beholder;

fig. 3 er et seksjonsriss av en del av en alternativ måledoseinhalator, i hvilken et produkt som skal avleveres er holdt i et sammenfoldbart rør med en dyse som tjener som et stempel;

fig. 4 er et riss i likhet med fig. 3, som viser et alternativt trykkpåkjennings-arrangement;

fig. 5 er et forstørret detaljriss av et eksempel på en forstøvningsåpnings-sammenstilling;

fig. 6 er et forstørret detaljriss av et eksempel på en mekanisk oppløsnings-åpning;

fig. 7 illustrerer skjematisk en alternativ forstøvningsinnretning; og fig. 8 illustrerer skjematisk en annen alternativ forstøvningsinnretning.

I figurene angir like referansenumre like eller tilsvarende deler.

MDIen vist i fig. 1, omfatter en hoveddel i hvilken det er definert en sylinder 2 av sirkulært tverrsnitt i hvilken et stempel 3 er montert for resiprokerende bevegelse. Sylinderen 2 kommuniserer med et trykkammer 4 med redusert tverrsnitt. Stemplet 3 har et parti 5 med redusert diameter som tettende opptas innen trykkammeret 4, ved hjelp av et plast- [f.eks. PTFE eller nylon] tetningsdeksel eller -ring, anordnet på stempelpartiet 5. Tetningen kan være formet integrert med det reduserte diameter-partiet 5 til stemplet - f.eks. som et deksel, ribbe eller vulst.

En på forhånd belastet trykkfjær 6 er plassert i sylinderen 2, mellom det for-størrede hodet til stemplet 3 og en motstående endevegg til sylinderen 2. En opera-sjonsstang 31 er forbundet til stemplet 3, og passerer gjennom fjæren 6 og gjennom en passasjevei 34 i hoveddelen 1, for å stikke frem fra hoveddelen 1. Ved eller til-støtende en ende av stangen 31 er det anordnet en hendelinnretning 32 for å bevege stangen 31 og stemplet 3. Hvis ønsket, kan enden av stangen 31 være forbundet til en avtrekkermekanisme eller hendelmekanisme som innbefatter et mekanisk fortrinn, slik at brukeren lett kan operere anordningen mot kompresjonskraften til fjæren 6. En sperreinnretning 33 anordnet på hoveddelen 1 opptas med stangen 31, for å sperre stangen 31 i en belastet posisjon, som illustrert i fig. 1. En aktiveringsknapp 35 er anordnet for å frigjøre sperreinnretningen 33.

Også definert innen hoveddelen 1 er et hull 15 i hvilket det er plassert en sammentrykkbar pose 10 som inneholder produktet som skal avleveres [f.eks. et væskemedikament], en dør 16 på siden av hoveddelen 1 kan åpnes for å bytte den sammentrykkbare posen 10. Ved hjelp av en kopling 12, kommuniserer det inn-vendige av posen 10 med en innløpspassasje 11 som igjen kommuniserer med trykkammeret 4 via en tilbakeslagsventil 13.

Også forbundet til trykkammeret 4 er en utløpspassasje 21 som strekker seg fra trykkammeret 4 til et forstøvningshode 22 via en tilbakeslagsventil 23 og en trykkfrigjøringsventil 25.

Hoveddelen 1 er valgfritt anordnet med et munnstykke 40, som har et for-støvningskammer rundt forstøvningshodet 22.

Ved bruk av MDIen i fig. 1, når stemplet 3 er i den belastede posisjonen som illustrert i fig. 1, er trykkammeret 4 fullt av væske som har blitt tilført fra posen 10 via passasjen 11 og tilbakeslagsventilen 13. Trykkfjæren 6, som nevnt ovenfor, er allerede belastet på forhånd når tilpasset i sylinderen 2. Belastningen av fjæren økes ytterligere ved tilbaketrekkingen av stangen 31 og derved stemplet 3 til den belastede posisjonen som er illustrert i fig. 1.

Stangen 31 er sperret i sin belastede posisjon som illustrert i fig. 1, ved sperreinnretningen 33. Ved å presse ned aktiveringsknappen 35, frigjøres sperreinnretningen 33, derved tillates stemplet 3 å bevege seg plutselig fremover under kraften av trykkfjærene 6, for å overføre en plutselig trykkpuls til væsken i trykkammeret 4.

Trykket i væsken i trykkammeret 4 bygges derfor hurtig opp for å overskride grenseverdien til trykkfrigjøringsventilen 25, og væsken føres så under høyt trykk

gjennom utløpspassasjen 21 til forstøvningshodet 22 via enveisventilen 23. Under fremoverbevegelsen av stemplet 3 hindrer tilbakeslagsventilen 13 væsken fra å re-turnere til posen 10 via innløpspassasjen 11. Ettersom væske støtes ut gjennom forstøvningshodet 22, forstøves den til en fin spray, som så kan inhaleres. Det valg-frie munnstykket 40 tilveiebringer et forstøvningskammer innen hvilket den fine sprayen er innesluttet, og tilrettelegger inhaleringen av sprayen.

For å laste MDIen på nytt, trekkes stangen 31 tilbake ved hjelp av hendelen 32 mot den elastiske forspenningen av fjæren 6 og, ved slutten av dens bevegelse, sperrer sperreinnretningen 33 automatisk stangen 31 i en sperret endeposisjon. Under denne bevegelsen av stemplet 3, suges væske ut av den sammentrykkbare posen 10 inn i trykkammeret 4 via innløpspassasjen 11 og enveisventilen 13. Ved dette tidspunktet hindrer enveisventilen 23 luft fra å suges inn i trykkammeret 4 via utløpspassasjen 21. På grunn av sperringen av stangen 31, holdes fluidet i trykkammeret 4 ved omgivelsestrykk og det er liten eller ingen risiko for tap av fluid fra kammeret. Operasjonen av sperreinnretningen 33 gir brukeren en klar indikasjon når stemplet 3 har utført den ønskede bevegelse innen sylinderen 2, og at den nød-vendige dose av fluid har blitt tatt opp. Hvis brukeren feiler med å trekke tilbake stangen 31 i tilstrekkelig grad, vil ikke sperreinnretningen 33 opptas, og brukeren vil oppdage fjærforspenningen fra fjæren 6 og vil vite å trekke tilbake stangen 31 ytterligere. Sperreinnretningen 33 fremskaffer således både innretningen for å holde fluidet i kammeret 4 under omgivelsestrykk og en innretning for å varsle brukeren ved ufullstendig operasjon av anordningen, således reduseres risikoen for variabel operasjon av anordningen.

MDIen er således igjen i en belastet (ladet) posisjon, som illustrert i fig. 1, klar for avfyring.

Det skal forstås at ved bruk av MDIen illustrert i fig. 1, er en målt dose av et væskeprodukt trykkpåkjent og forstøvet på en meget nøyaktig og repeterbar måte. Når stangen 31 og stemplet 3 er trukket tilbake til sine ladede posisjoner, trekkes en nøyaktig målt mengde av væskeproduktet inn i trykkkammeret. Ved frigjøring av sperreinnretningen 33, presses stemplet 3 fremover for å støte ut en forhåndsbestemt mengde av energi til væsken, og derved øke dens trykk med en forhåndsbestemt mengde. Således, ettersom den trykkpåkjente væsken støtes ut gjennom for-støvningshodet 22, med forhåndsbestemte forstøvningsegenskaper, forstøves væsken til en fin spray med forhåndsbestemt gjennomsnittlig partikkelstørrelse uten bruk av flytende drivstoff eller andre gasser.

For å forstøve væsken til en meget fin spray - f.eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 1-12 mm - må et meget høyt trykk anvendes på væsken i trykkammeret 4. Som et eksempel kan kapasiteten til trykkammeret 4 være 20 ml; diameteren til den lille enden 5 av stemplet 3 kan være 2 mm; diameteren til sylinderen 2 kan være 15 mm; kraften til fjæren 6 kan være 100 N; og forstøvningshodet 22 kan ha en utgangsåpning med en diameter eller størrelsesorden av 3-15 mm. I et slikt arrangement, kan et trykk i størrelsesorden 4 bar genereres i væsken i trykkammeret 4.

Hullet 15 kan være åpent til atmosfæren og ved atmosfærisk trykk. I en alternativ utgave kan hullet 15 trykkpåkjennes over atmosfærisk trykk, som hjelper til med å tvinge innholdet av den sammentrykkbare posen 10 inn i trykkammeret 4 uten behov for å skape underatmosfæriske trykk i trykkammeret 4. Dette kan hjelpe til med å unngå dannelsen av gassbobler i væsken som suges inn i trykkammeret 4.

Trykkfrigjøringsventilen 25 kan være valgfri; den kan utelates hvis ønsket. Trykkfrigjøringsventilen 25 og tilbakeslagsventilen 23 kan kombineres som en enkelt enhet (ikke vist). Det vil legges merke til at illustrasjonen i fig. 1 er vesentlig skjematisk i beskaffenhet. En praktisk utførelse kan være av en forskjellig konstruksjon, f.eks. en hendel eller annen girmekanisme kan anvendes for å hjelpe til med å belaste stemplet 3 mot kraften til fjæren 6. I et eksempel kan MDIen være anordnet med et deksel som, når det er åpent, automatisk lader stemplet 3 og sperrer sperreinnretningen 53, slik at MDIen så er klar for avfyring. MDIen vil avfyres ved å akti-vere knappen 35 når dekslet er åpent. I et alternativt arrangement kan stemplet 3 være belastet mot fjæren 6 og sperreinnretningen 33 sperret, mens et deksel til MDIen lukkes. Anordningen vil således være belastet på forhånd og kan avfyres direkte ved åpning av dekslet. I en annen variant kan åpningen av et deksel til anordningen automatisk belaste stemplet 3 mot kraften til fjæren 6, lukke sperreinnretningen 33, og så automatisk frigjøre sperreinnretningen 33 ved slutten av virkningen til åpningsdekslet, slik at sperringen bare er forbigående.

MDIen i fig. 1 er fortrinnsvis av liten lommestørrelse. Siden, i motsetning til kjente MDIer, den ikke behøver å fremskaffe et nevneverdig volum for å inneholde et flytende gass-drivstoff under trykk, kan den enkelt være laget med små dimensjoner. Til tross for dette, kan produktbeholderen i form av en sammentrykkbar pose 10 inneholde mer medikamenter enn konvensjonelle MDIer. For eksempel, mens konvensjonelle MDIer kan være begrenset til 200-400 doser, kan en MDI konstruert ifølge retningslinjene illustrert i fig. 1 derimot inneholde 1000 eller flere doser i den sammentrykkbare posen 10. Som det vil forstås, er innholdet av posen 10 beskyttet mot forurensning fra atmosfæren, og operasjon av anordningen ifølge oppfinnelsen er ved hjelp av forstøvning av fluidet i kammer 4 uten bruk av en luftsprengning, dvs.

anordningen ifølge oppfinnelsen opereres som en spray uten luft.

Når posen 10 er tom, kan den lett fjernes fra hullet (hulrommet) 15 og er-stattes med en ny pose. Fortrinnsvis innbefatter posen 10 en tetning for å hindre at produktet unnslipper fra posen 10, unntatt når posen 10 er forbundet til en kopling slik som 12.

I en alternativ utførelse kan del av stemplet og/eller ventilarrangementet være laget for engangsbruk, sammen med produktbeholderen slik som den sammentrykkbare posen 10.

Det skal forstås at under bruk av den illustrerte MDI, er det ingenting [bortsett fra katastrofalt brudd av apparatet] som kan stoppe uttømmingen av innholdet til trykkammer 4 som en forstøvet spray, etter at aktiveringsknappen 35 har blitt trykket ned for å frigjøre sperreinnretningen 33 og derved frigjøre fjæren 6. Således er mengden av energi tilført ved fjæren 6 til den tilmålte mengden av væske i trykkkammeret 4 absolutt forhåndsbestemt, slik at økningen i trykk til hvilket den tilmålte mengden av væske er utsatt for, er likeledes absolutt bestemt på forhånd. Dette målet realiseres i alle andre illustrerte utførelser av oppfinnelsen beskrevet nedenfor.

Andre trekk ved MDIen i fig. 1 er at den tilmålte mengden av væske i trykk-kammer 4 er utsatt for en økning i trykk bare når aktiveringsknappen 35 har blitt trykket ned for å frigjøre sperreinnretningen 33 og derved frigjøre fjæren 6. Dette har fordelen av at ingen tetninger eller andre innretninger er nødvendig for å hindre den høyt trykkpåkjente væsken, før forstøvningsslaget. Økningen i trykk påført at fjæren 6 og stemplet 3 til den tilmålte mengden av væske i trykkammer 4, forårsaker den trykkpåkjente væsken å passere gjennom forstøvningshodet 22 for derved å for-støves. Dette målet realiseres i alle andre illustrerte utførelser av oppfinnelsen beskrevet nedenfor.

En annen viktig fordel med MDIen i fig. 1 er at ved nedtrykking av aktiveringsknappen 35 for å frigjøre sperreinnretningen 33 og fjæren 6, beveger ikke for-støvningshodet 22 seg innen hoveddelen 1 - bare knappen 35 beveger seg. Dette tilrettelegger nøyaktig retning av den forstøvede sprayen, og i motsetning til et kon-vensjonelt vertikal-aksefingerpumpe-arrangement, i hvilket selve forstøvningsdysen trykkes ned for å initiere forstøvningen. Dette vil være ubekvemt i en medisinsk in-halator, siden det vil være vanskelig å rette sprayen nøyaktig. Igjen realiseres dette

målet i alle andre illustrerte utførelser av oppfinnelsen beskrevet nedenfor.

MDIen illustrert i fig. 2 er generelt lik den i fig. 1. I fig. 2 er imidlertid trykkfri-gjøringsventilen 25 ikke anordnet. Produktbeholderen omfatter også et langt rør 16 i hvilket væskeproduktet 17 er lagret under trykk, som skapes av et reservoar av gass 18 lagret bak væsken 17. Ettersom stemplet 3 trekkes bakover til en ladet posisjon, tvinges væskeproduktet 17 inn i trykkammeret 4 via innløpspassasjen 11 og tilbakeslagsventilen 13, undertrykket av gassen 18. Ettersom væskeproduktet 17 anvendes, ekspanderer gassen 18 inn i røret 16, skyver væskeproduktet 17 forover og taper noe trykk. Det initielle trykket til gassen 18 bør være tilstrekkelig til å opprettholde et trykk over atmosfæretrykket, inntil alt væskeproduktet 17 er brukt opp.

Trykkrøret 16 kan være laget av en erstattbar gjenstand, for utskiftning i MDIen når væskeproduktet 17 er brukt opp. Alternativt kan hele MDIen fremstilles meget billig av prinsipielt plastdeler, slik at den kan være en éngangsgjenstand. Hvis røret 16 i det minste delvis er synlig fra utsiden av MDIen, kan en visuell kontroll gjø-res for å kontrollere nivået av det gjenværende produkt.

I utførelsene i fig. 1 og 2, er sprayvirkningen initiert ved aktiveringen av knappen 35. I et alternativt arrangement kan sperremekanismen 33 frigjøres automatisk i samsvar med en brukers inhalering, nær forstøvingshodet 22. For eksempel kan et munnstykke slik som 40 forbindes til en skovl som bevirker til å bevege seg av trykkdifferanse over den når en bruker inhalerer, og derved frigjør sperremekanismen 33 for å initiere sprayen. Slike automatiske aktiveringsmekanismer er i og for seg kjent i eksisterende MDIer.

I utførelsene av fig. 1 og 2 er slaget til stemplet 3 fast. Hvis ønsket kan innretning være anordnet for å variere slaget til stemplet. Fortrinnsvis er en slik innretning kalibrert, slik at en bruker valgfritt kan justere MDIen for å dispensere forskjelli-ge mengder av spray. Det skal imidlertid forstås at i hvert tilfelle, etter at justerings-innretningen har blitt innstilt til en spesiell verdi, vil MDIen så tilveiebringe en målt dose av spray på en høyt repeterbar måte, akkurat som om slaglengden til stemplet var fast.

Det skal forstås at anordningene i fig. 1 og 2 har blitt beskrevet ovenfor ved hjelp av en anordning i hvilken sylinderen til pumpemekanismen er statisk og stemplet beveger seg aksielt deri. Det er imidlertid innen området for den fremlagte

oppfinnelse å bære sylinderen på stangen 31 og å ha stemplet fast.

I utførelsen illustrert i fig. 3 er et væskeprodukt 50 holdt innen et sammentrykkbart rør 51 som er formet integrert med en forlenget dyse 52 som tjener som et stempel. Dyse/stemplet 52 er plassert for resiprokerende bevegelse innen sylinderen 53. Ved enden av dysen/stemplet 52 er det innlemmet en enkel tilbakeslagsventil 54. Et trykkammer 55 er definert ved enden av sylinderen 53, og kommuniserer via en enkel tilbakeslagsventil 56 med et forstøvningshode 57.

Sylinderen 53, tilbakeslagsventilen 56 og forstøvningshodet 57 er alle holdt innen et hylster 58 som er formet med ringformede ribber 59, som tjener til å plassere hylsen 58 i en første hoveddel 60.

Toppen av produktrøret 51 er formet med en ringformet ribbe 61, som tjener til å plassere røret 51 i en annen hoveddel 62. Elastisk forspenningsinnretning er anordnet for å presse de to hoveddelene 60 og 62 mot hverandre. En sperreinnretning er anordnet for å lukke de to hoveddelene 60, 62 ved en forhåndsbestemt avstand imellom disse i en belastet (ladet) tilstand, og aktiveringsinnretning er anordnet for å frigjøre sperreinnretningen. For klarhets skyld har ikke den elastiske forspenningsinnretningen, sperreinnretningen og aktiveringsinnretningen blitt vist i fig. 3, men selvfølgelig har eksempler på disse allerede blitt vist i fig. 1 og 2.

Utførelsen i fig. 3 fungerer som følger: som illustrert i fig. 3 er MDIen i en ula-det eller "avfyrt" tilstand. Ved hjelp av en passende mekanisme beveges hoveddelene 60 og 62 fra hverandre, for å bevirke at dysen/stemplet 52 trekker seg tilbake i forhold til sylinderen 53. Trykkavlastningen i trykkammeret 55 forårsaker derved at væskeproduktet 50 suges ut av røret 51, via tilbakeslagsventilen 54, for å fylle trykkammeret 55. Under denne påvirkningen sørger tilbakeslagsventilen for å hindre luft fra å gå inn i trykkammeret 55 fra forstøvningssammenstillingen 57.

Ved slutten av ladeslaget, opererer sperreinnretningen for å holde hoveddelene 60, 62 fra hverandre ved forhåndsbestemte relative posisjoner. Ved frigjøring av sperreinnretningen ved hjelp av aktiveringsinnretningen, presses plutselig dy-sen/stemplet 52 under påvirkning av den elastiske forspente innretningen inn i sylinder 53 for å anvende plutselig trykk på væskeproduktet 50 i trykkammeret 55 på en måte generelt i likhet med den i utførelsene i fig. 1 og 2. Det trykkpåkjente væskeproduktet støtes så under trykk inn i forstøvningssammenstillingen 57, via tilbake slagsventilen 56, og forstøves så til en fin spray av forstøvningssammenstillingen 57.

MDIen lades så på nytt ved den respektive hendelmekanismen for igjen å bevege fra hverandre de to hoveddelene 60, 62, mot kraften av den elastiske forspenningsinnretningen.

Det vil således forstås at utførelsen i fig. 3 opererer på en generelt lignende måte til utførelsene i fig. 1 og 2. I fig. 3 er imidlertid produktet 50 anordnet på en spesielt behendig måte i produktrøret 51 som, sammen med dysen/stemplet 52 og den innebygde enkle tilbakeslagsventilen 54, kan byttes som en komplett kastbar enhet. Det skal forstås at produktrøret 51 og dets integrerte dyse 52 og tilbakeslagsventil 54 lett kan fremstilles på en relativt økonomisk måte av plastmaterialer. Brukeren er beskyttet fra kontakt med væskeproduktet 50, unntatt når MDIen er or-dentlig aktivert. Trekk ved utførelsene i fig. 1 og 2, innbefattet variasjoner som beskrevet ovenfor, kan tilveiebringes hvor det er hensiktsmessig, i kombinasjon med trekk av utførelsene i fig. 3.

I utførelsen av fig. 3, kan den ene eller den andre av delene 60, 62 være festet i forhold til en hoveddel av MDIen, den andre av delene 60, 62 er så bevegbar med hensyn til den faste delen. Alternativt kan begge delene 60, 62 være beveg-bare med hensyn til en hoveddel av MDIen.

I utførelsen i fig. 4 er væskeproduktet 70 holdt innen et sammentrykkbart rør 71. En dyse 72 til røret 71 forbindes med en innløpspassasje 73 som inneholder en tilbakeslagsventil 74. Tilbakeslagsventilen 74 kommuniserer med et fleksibelt rør 75, som kan bøye seg mellom en "full" posisjon [illustrert med hele linjer] og en "tom" posisjon 75a [illustrert med brutte linjer]. Det fleksible røret 75 kommuniserer med en annen tilbakeslagsventil 76 som igjen kommuniserer med et forstøvningshode [ikke vist]. Det fleksible røret 75 er holdt innen et trykkammer 77 som er fylt med en sekundær væske 78. Sekundærvæsken 78 kommuniserer med en trykkpulsgene-rator [ikke vist] via en passasje 79.

Utførelsen av fig. 4 opererer som følger: når et fleksibelt rør 75 er i dets "fulle" posisjon, er det fylt av væskeprodukt 70, suget fra det sammentrykkbare røret 71. Ved å påføre en trykkpuls til sekundærvæsken 78, øker plutselig trykket i trykkammeret 77, og dette forårsaker at det fleksible røret 75 presses inn i dets "tomme" posisjon 75a, under hvilken påvirkning væskeproduktet i røret 75 tømmes ut av tilbakeslagsventilen 76 til forstøvningshodet [ikke vist] under høyt trykk, slik at forstøv-ningshodet forstøver væskeproduktet inn i en fin spray, generelt som i den tidligere utførelsen.

Ved slutten av trykkpulsen gjenopptar det fleksible røret 75 sin initielle "fulle" posisjon og, under denne virkningen, suges væskeproduktet 70 opp fra det sammentrykkbare røret 71, via tilbakeslagsventilen 74, inn i rommet innen det fleksible røret 75. Det fleksible røret 75 kan gå tilbake til sin "fulle" posisjon under sin egen naturlige elastisitet. Alternativt eller i tillegg kan det få hjelp til dette ved anvendelsen av en negativ eller redusert trykkpuls til sekundærvæsken 78 i trykkammeret 77.

Trykkpulsene i sekundærvæsken 78 kan genereres ved enhver passende innretning. Det er imidlertid viktig at trykkpulsene er av en forhåndsbestemt ampli-tude og varighet for å sikre at en målt dose av væske repeterende suges inn i det fleksible røret 75 og etterfølgende tømmes ut derfra under en forhåndsbestemt trykkøkning, for å produsere en repeterbar spray gjennom forstøvningshodet.

Ved hjelp av eksempel, kan trykkpulsgeneratoren innbefatte et stempel og sylinderarrangement, sammen med sperre- og aktiveringsinnretning av en type generelt i likhet med den illustrert i fig. 1 og 2.

Trykkpulsene kan typisk være av vesentlig kvadratisk bølgeform. Imidlertid, hvis ønsket, kan trykkpulsene være av enhver forhåndsbestemt form - f.eks., hvis et tidsvarierende sprayspektrum ble valgt med vilje. Den viktige faktoren er at enhver form av pulsene er nøyaktig repeterbar. Dette kan således anvendes for alle ut-førelsene.

Fig. 5 viser i forstørret detalj et eksempel på en forstøvningshodesammen-stilling 80. En innløpspassasje 81 formet i en hoveddel 82 fører til et innløpskammer 83. Innskutt mellom suksessive seksjoner av innløpskammeret 83 er filter 84. Slutt-seksjonen til innløpskammeret 83 fører til virvel-kammer 85 som igjen fører til en dyse 86.

Formålet med filter 84 er å hindre partikler fra å blokkere sluttåpningen. For eksempel kan filter 84 være laget av rustfritt stilnett, med nettstørrelse i området 1-10 mm - fortrinnsvis 3 mm.

Fig, 6 viser et eksempel på en forstøvningsåpning 90, som er formet i en plate 91 som kan være plassert, f.eks. nedstrøms av forstøvningsdysen 86 i sam-menstillingen i fig. 5, som vist ved kjedestiplede linjer i figuren.

Som det kan sees i fig. 6, har den endelige utgangsåpningen 90 en diameter på 6 mm, og en total lengde på 30 mm for å inkludere en innvendig hals 92 ved en vinkel på 30° til normalen, og en utvendig utsvingt (trompetformet) munn 93. Åp-ningsplaten 91 haren tykkelse i størrelsesorden 1 mm, og en konet innløpspassasje har en lengde på omkring 1 mm, som koner ved en vinkel på 20° fra en initiell inn-gangsåpningsstørrelse på 70 mm. Vi har overraskende funnet at ved å benytte en siste forstøvningsdyse i størrelsesorden av 6 mm sammen med et høyt trykk påført væsken som skal forstøves [ved hjelp av energilagre slik som trykkfjæren 6, osv.], kan føre til en meget effektiv og jevn gjennomsnittlig partikkelstørrelse av den even-tuelle sprayen. Tester med en utgangsåpning i størrelsesorden 6 mm, som illustrert i fig. 6, sammen med et væsketrykk i størrelsesorden på 300 bar, har produsert en jevn spray av gjennomsnittlig partikkelstørrelse i størrelsesorden 5-8 mm. Fortrinnsvis er diameteren til utgangsåpningen 90 mindre enn 100 mm. Det foretrukkede området for dens diameter er 1-20 mm, og det mest foretrukkede området er 3-10 mm.

Utgangsåpningen 90 kan formes ved å gjennombore platen 91 - f.eks. ved

hjelp av en wolframkarbid-nål [f.eks. i likhet med de som benyttes ved forming av spinaretter (spinarettes) i tekstilindustrien] eller annen passende metode.

Selv om det er foretrukket å benytte en dyseåpning med liten boring for å oppnå forstøvning av fluidet, er det mulig å benytte alternative forstøvningsinnret-ninger. For eksempel, som vist i fig. 7, kan en væskestråle 102 produseres gjennom en utløpsåpning 104 for å treffe med høy hastighet på et objekt, slik som en metall-kule 106, som sålede forårsaker at væsken forstøver. Et annet alternativt arrangement er vist i fig. 8 hvor to væskestråler 110 ved høy hastighet og trykk forårsakes å møtes slik at væsken blir forstøvet ved deres møtepunkt.

Initielle eksperimenter med MDIer med konstruksjoner samsvarende med rammene for i det minste noen av utførelsene illustrert heri, har vist seg å være overraskende effektive, og fremskaffer lett gjentagende spraydoser av medikamenter med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 30 mm, og typisk i størrel-sesorden 3-10 mm. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 2-8 mm eller min dre enn 5 mm kan foretrekkes. Et spesielt viktig aspekt ved slike utførelser av oppfinnelsen, er at medikamentet straks kan benyttes i dets vannoppløselige form. Mange medikamenter som for øyeblikket benyttes har to utforminger - én for bruk i en MDI, og den andre for bruk i forstøvere som vanligvis benyttes i sykehus. Den sistnevnte utformingen er nesten alltid en væskeholdig oppløsning av medikamentet, så slike utforminger er straks tilgjengelige til bruk med utførelser av den fremlagte oppfinnelse.

Ved å muliggjøre anvendelse av medikamentet i vandig oppløsning med MDIer som utgjør oppfinnelsen, kan ny medikamentutvikling akselereres. Dette er fordi mye av langtidstestingen er for å sikre at drivstoffet (typisk CFC) ikke degra-derer eller påvirker medikamentet og dets effekt, og selvsagt i de illustrerte utførel-ser er ingen ekstra drivstoffmiddel nødvendig.

Mange av medikamentene som i dag avleveres av MDIer angår bronchodila-torer og lignende medikamenter for å behandle astma, allergier og blokkerings-(fordøyelses)plager. Det er imidlertid blitt stadig viktigere å være i stand til å behandle andre tilstander (slik som pneumonocytes carinii) ved inhaleringsterapi. Årsaken til dette er at medikamenter tatt via magen ofte ødelegges av magesekretene, eller de som går inn i blodstrømmen skilles ut av leveren ("first pass metabolism"). I andre tilfeller kan bivirkninger være alvorlige. Noen av disse nye medikamentene er vanskelig å mikronisere, og inntil nå har de blitt administrert ved forstøvning i sykehus, fordi en portabel leveringsmetode tidligere ikke har vært tilgjengelig. Sykehus-forstøvere omfatter typisk sprenggassanordninger i hvilke små mengder av væskeprodukt tilføres store mengder av gass sprengt under høyt trykk. Store gassylindre er nødvendig for slike apparater, som derfor klart ikke er bærbare. (Absolutt i den forstand av en anordning av lommestørrelse, eller lignende). Utførelser av den fremlagte oppfinnelse kan lett anvende slike medikamenter for klart bærbare anordninger, og en viktig fordel er at slike utførelser kan benyttes straks for å administrere medikamenter som allerede er testet og tilgjengelige for forstøvningsanvendelse.

En annen spesielt nyttig fordel med de illustrerte utførelsene er at de kan benyttes meget tilfredsstillende i en orientering. I motsetning til dette vil eksisterende sprayer, både av drivstofftypen (f.eks. CFC) og pumpevirkningstypen bare arbeide i en (vanligvis vertikal) orientering. Det skal forstås at pasienter ikke alltid kan antas å

være i en oppstående (vertikal) posisjon.

Som foreslått i den foregående beskrivelse, kan utførelsen i den fremlagte oppfinnelse innbefatte produktbeholder som i det minste er delvis transparent, slik at nivået av innholdet visuelt kan kontrolleres.

En ytterligere fordel med de illustrerte utførelsene av oppfinnelsen er at de kan være konstruert meget tilfredsstillende uten bruk av noen elastiske tetningsdeler. Dette er i motsetning til alle kjente MDIer av hvilke vi er oppmerksomme på, som benytter elastiske tetningsdeler som muligens kan brytes ned i kontakt med produkter som skal dispenseres, og/eller i hvilke utvinnbart materiale fra elastome-rene (f.eks. gummier) kan lekke inn i produktene som skal deles ut.

En grunn for at foretrukne utførelser av oppfinnelsen kan fungere godt uten behovet for elastometretninger, er at produktene ikke er lagret under høyt trykk. Høyt trykk eksisterer bare i meget kort tid, under forstøvningssyklusen, derfor er i utførelsene ifølge fig. 1 og 2 f.eks. bare et tetningsdeksel eller ring på stemplets en-departi 5 nødvendig og, som nevnt ovenfor, kan dette være av PTFE eller nylon. I virkeligheten er det både mulig og ønskelig å fremstille utførelsene av fig. 1 og 2 utelukkende av rustfritt stål og godkjente plastmaterialer (f.eks. polypropylen, PTFE, nylon) som er helt sikre og ikke-reaktive med produktene som skal deles ut.

Hvis det er behov for en tetning ved koplingene 12, kan dette tilveiebringes av en tetningsring eller pakning av godkjente plastmaterialer (f.eks. PTFE). Alternativt eller i tillegg kan koplingene, slik som 12, innbefatte deler som gjengbart opptar og i det minste én av hvilke er av en godkjent plast.

I utførelsen i fig. 4 er det mulig, hvis ønsket, å anvende elastometretninger i trykkpulsgeneratoren (ikke vist). Dette er fordi produktet 70 er helt isolert fra slike tetninger ved det fleksible røret 75 og sekundærvæsken 78. Det fleksible røret 75 er av en godkjent plast (f.eks. polypropylen, PTFE, nylon).

I utførelsene i fig. 1 og 2 benyttes et mekanisk stempel presset av en sterk fjær for å skape en trykkpuls som anvendes på væsken i trykkammeret 4. Alternative innretninger kan anvendes for å produsere slike trykkpulser. For eksempel kan gassfjær 5, elektriske motorer, solenoider eller andre innretninger anvendes.

Selv om de ovenfor beskrevne utførelser av oppfinnelsen utnytter et væskeprodukt som typisk kan omfatte en vandig oppløsning av et medikament, kan alter native fluidprodukter benyttes, f.eks. et fluid som er en oppløsning, emulsjon eller oppløsning i vann, alkohol eller annen væske benyttes.

Som nevnt ovenfor kan de illustrerte utførelsene av oppfinnelsen sende ut en spray ved mye lavere hastighet enn konvensjonelle MDIer. For eksempel i en konvensjonell CFC repellant MDI, kan skyen eller stor pille av spray som utstråles, bevege seg med en hastighet i størrelsesorden 30 m/sek. Foretrukkede utførelser av den fremlagte oppfinnelse kan frigjøre en ekvivalent mengde av spray på ved fjer-dedel av denne hastigheten. I virkeligheten er det mulig å konstruere utførelser av oppfinnelsen for å passe til den optimale inhaleringsmengden til brukeren ved en størrelsesorden på 60 l/min.

De illustrerte utførelser av oppfinnelsen innbefatter innretning for å måle en mengde av fluidet som skal forstøves. I alternative utgaver kan forstøvningsanord-ninger være anordnet med på forhånd tilmålte mengder av fluid som skal forstøves. For eksempel, en strimmel av folie eller plastmaterialer (eller andre materialer) kan inneholde individuelle på forhånd tilmålte doser av væskeprodukt, og strimmelen kan punkteres lokalt før eller som en del av en trykkpåkjenningsoperasjon, etterfulgt av denne forstøves væsken til en fm spray. Til nå har strimmelen på forhånd vært gjort svakere ved forhåndsbestemte steder, for å fremme riktig bristing av strimmelmaterialet når nødvendig. Alternativt kan på forhånd tilmålte doser av væskeproduktet være holdt i individuelle kapsler som mates suksessivt til et trykkammer eller annet trykkpåkjenningssted hvor kapslene så bristes. Strimmelmaterialet eller kapslene kan være konstruert for å briste ved et på forhånd bestemt trykk påført av forstøv-ningsanordning, slik at en trykkfrigjøringseffekt skapes i væskeproduktet ved brudd.

Claims (22)

1. Tilmålt doseinhalator for utdeling av en målt mengde av et fluid som en spray med dråper med en størrelse passende for inhalering inn i lungene, ved å slippe ut den tilmålte mengden av fluid under trykk gjennom en forstøvningsinnretning (22;

57; 80), hvor doseinhalatoren omfatter et kammer (4; 55; 75) for å inneholde den tilmålte mengden av fluidet;karakterisert vedat den tilmålte doseinhalatoren videre omfatter: en energilagringsinnretning (6) for å holde en forhåndsbestemt mengde av energi og anvende den på den tilmålte mengden av fluid i kammeret (4; 55; 75) for på den måten å utsette den tilmålte mengden av fluid for en forhåndsbestemt økning i trykk fra et lavere trykk til et høyere trykk for på den måten å tillate utslipp av den tilmålte mengden av fluid fra kammeret (4; 55; 75) ved det høyere trykket; og forstøvningsinnretning (22; 57; 80) for å motta den tilmålte mengden av trykksatt fluid fra kammeret (4; 55; 75) og for forstøvning av den tilmålte mengden av fluid for å produsere nevnte dråper ved hjelp av det høyere trykket, og forstøvningsinn-retningen omfatter en utløpsåpning (90; 104) med en hydraulisk diameter som er 100 mikrometer eller mindre.

2. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 1, karakterisert vedat det høyere trykket er 50 bar eller mer.

3. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 2, karakterisert vedat det høyere trykket er i området av 100 til 400 bar.

4. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert vedat utløpsåpningen (90; 104) har en hydraulisk diameter i området 1 til 20 mikrometer.

5. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 4, karakterisert vedat utløpsåpningen (90; 104) har en hydraulisk diameter i området 1 til 12 mikrometer.

6. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat den omfatter: innretning 3, 31, 32, 34) for påføring av den forhåndsbestemte mengden av energi til energilagringsinnretningen (6); og innretning (33, 35) for frigjøring av den forhåndsbestemte mengden av energi fra energilagringsinnretningen (6) til kammeret (4; 55; 75) for på den måten å utsette fluidet for den forhåndsbestemte økningen i trykk fra det lavere trykket til det høyere trykket og for å initiere utslipp av den tilmålte mengden av fluid fra kammeret (4; 55;

75).

7. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat den omfatter en ledning (21) som forbinder nevnte kammer (4; 55; 75) og nevnte forstøvningsinnretning (22; 57; 80), hvilken ledning (21) ikke innbefatter en trykkfrigjøringsventil (25) for å regulere strømmen av fluid mellom kammeret (4; 55; 75) og forstøvningsinnretningen (22; 57; 80).

8. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat en innretning (33) er anordnet for å holde tilbake nevnte energilagringsinnretning (6) i en tilstand som holder tilbake nevnte forhåndsbestemte mengde av energi, og aktueringsinnretning (35) er anordnet for å frigjøre nevnte forhåndsbestemte mengde av energi fra nevnte lagringsinnretning (6).

9. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte energilagringsinnretning (6) opererer et stempel (3; 52) anordnet for å virke på kammeret (4) for å trykksette den tilmålte mengden av fluid.

10. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 9, karakterisert vedat nevnte energilagringsinnretning (6) er anordnet med en fjærbelastet pumpemekanisme (3, 4, 13, 23; 52, 55, 54, 56) og nevnte kammer (4; 55) er anordnet som sylinderrommet i pumpemekanismen utover pumpestemplet (3; 52).

11. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 10, karakterisert vedat pumpemekanismen (3, 4,13, 23) er anordnet med en mekanisme (33) hvorved pumpen kan holdes i den spente tilstanden før frigjøring av energi fra fjæren (6).

12. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av kravene 9-11,karakterisert vedat stemplet (52) er hult og tilveiebringer en kanal for fluid til å gå inn i kammeret (55).

13. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 12, karakterisert vedat kanalen er anordnet med en ikke-retur innløpsventil-innretning (54) for kammeret (55).

14. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 12 eller 13, karakterisert vedat stemplet (52) strekker seg fra et fluidreservoar (51).

15. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av kravene 1-13,karakterisert vedat den innbefatter et fluidreservoar (10; 16; 51) fra hvilket nevnte kammer (4; 55) kan lades med fluid.

16. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 14 eller 15, karakterisert vedat reservoaret (10; 51) er byttbart.

17. Tilmålt doseinhalator som angitt i krav 14,15 eller 16, karakterisert vedat reservoaret (10; 51) er sammentrykkbart.

18. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte kammer er et variabelt volumkammer (4; 55;

75) med ikke-retur innløpsventilinnretning (13; 54; 74) og ikke-retur utløpsinnretning (23; 56; 76) for å tillate repetert ladning av fluid inn i nevnte kammer (4; 55; 75) og utslipp av fluid fra nevnte kammer (4; 55; 75).

19. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte forstøvningsinnretning (22; 57; 80) omfatter en utløpsåpning (104) anordnet for å forme en stråle av fluidet (102) og et støtlegeme (106) som er lokalisert i linjen til banen av strålen til fluid (102) og som er anordnet for å bevirke oppbrytning av strålen til fluidet (102) til en spray av dråper.

20. Tilmålt doseinhalator som angitt i ethvert av kravene 1-18,karakterisert vedat nevnte forstøvningsinnretning (22; 57; 80) former en spray av dråper ved å tilveiebringe stråler av fluidet (110) som treffer på hverandre.

21. Fremgangsmåte for utslipp av en tilmålt mengde av fluid som en spray av dråper,karakterisert vedat en tilmålt doseinhalator anvendes som angitt i ethvert av de foregående kravene.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert vedat dråpene tilveiebringes med en gjennomsnittlig størrel-se i området 1 til 12 mikrometer.