NO301478B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av tienylkarboksylsyrer og aminoalkoholer som er overfört til sine kvartæriseringsprodukter - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av tienylkarboksylsyrer og aminoalkoholer som er overfört til sine kvartæriseringsprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO301478B1 NO301478B1 NO921002A NO921002A NO301478B1 NO 301478 B1 NO301478 B1 NO 301478B1 NO 921002 A NO921002 A NO 921002A NO 921002 A NO921002 A NO 921002A NO 301478 B1 NO301478 B1 NO 301478B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- compounds
- formula
- thienyl
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 Thienyl Carboxylic Acids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- BIHFCPRVAAVAPP-UHFFFAOYSA-N hydroxy(phenyl)2-thienylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 BIHFCPRVAAVAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DXHCHIJMMKQRKR-UHFFFAOYSA-N 2-fluorothiophene Chemical compound FC1=CC=CS1 DXHCHIJMMKQRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPAQIMRFMFRJTP-UHFFFAOYSA-N 3-fluorothiophene Chemical compound FC=1C=CSC=1 WPAQIMRFMFRJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXSKBBRWKUAYEJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2C=CC1N2C GXSKBBRWKUAYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWMBHJJCUUXOKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 TWMBHJJCUUXOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 2
- ICMJIOARABGYHC-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C=1C=COC=1 ICMJIOARABGYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGNDKAALPVWLG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorothiophene Chemical compound FC=1C=CSC=1Br CEGNDKAALPVWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCDDNAETBQBMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorothiophene Chemical compound FC1=CC=C(Br)S1 WMCDDNAETBQBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical class C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005750 3-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000005751 4-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007193 benzoin condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N dithiophen-2-ylmethanone Chemical group C=1C=CSC=1C(=O)C1=CC=CS1 GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTVHSCRWQCIOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=CS1 UPTVHSCRWQCIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGQOQVOGNCEBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=CS1 YGGQOQVOGNCEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- WXJHRBGDHJRFBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C=1C=CSC=1 WXJHRBGDHJRFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tienylkarboksylsyreestere av aminoalkoholer og deres kvartæriseringsprodukter, som kan anvendes som virkestoff i legemidler.
De nye forbindelsene har formelen
hvor
A står for gruppen
hvor
Q står for en av de dobbeltbindende grupper
og
R betyr en eventuelt halogen-substituert C^-C^-alkylrest,
R' betyr en C^-C^-alkylrest, og R og R' sammen kan også danne en C4-C6-alkylenrest, og den positive ladning av N-atomet kompenseres av én ekvivalent av et anion (X") ,
Rx står for en tienyl-, fenyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-rest.
I forbindelsene med formel I, står Rx fortrinnsvis for
tienyl. Gruppen -OA har fortrinnsvis a-konfigurasjon og av-ledes fra for eksempel scopin, tropin, granatolin eller 6,7-dehydrotropin eller de tilsvarende nor-forbindelser; -OA kan imidlertid også ha S-konfigurasjon, som i pseudotropin, pseudoscopin.
Tilsvarende rester er for eksempel
Substituenten R er fortrinnsvis en C1-C4-alkylrest, som CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, R' fortrinnsvis CH3. R og R' sammen er for eksempel -(CH2)5-. Som halogen-substituent for R kommer F eller, i annen rekke, Cl på tale.
Dersom R utgjør en halogen-substituert alkylrest, dreier det seg fortrinnsvis om -CH2-CH2F. Gruppen A står for eksempel for restene scopin, N-etylnorscopin, N-isopropylnorscopin, tropin, N-isopropylnortropin, 6,7-dehydrotropin, N-S-fluor-etylnortropin, N-isopropyl-6,7-dehydronortropin, N-metyl-granatolin i form av de tilsvarende kvartærbindelser, hvor anionet fortrinnsvis er Br eller CH3S03~.
Spesielt egnede syrerester er:
Kvartærforbindelser er særlig egnet for terapeutisk anvendelse, mens tertiærforbindelsene er viktige som mellomprodukter .
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utgjør sterke antikolinergika med lang virkningstid, Ved dosering i mikrogramområdet oppnås virkningsvarighet på minst 24 timer ved inhalasjon. Giftigheten ligger dessuten i det samme område som det kommersielle Ipratropium-bromid, mens den terapeutiske virkning samtidig er sterkere.
De nye forbindelsene er ifølge deres natur egnet som antikolinergika, for eksempel til behandling av kronisk obstruktiv bronkitt og (lett til moderat) astma, samt til behandling av vagus-betingede sinusbradykardier.
Mens de nye virkestoffer (dvs. kvartærforbindelsene) ved luftveislidelser hovedsakelig anbefales tilført ved inhalasjon, hvorved bivirkninger i stor utstrekning unngås, skjer anvendelsen ved sinus-bradykardier fortrinnsvis intrave-nøst eller peroralt. Herunder viser det seg fordelaktig at de nye forbindelsene lar mave/tarm-motiliteten i det vesentlige upåvirket.
For administrasjon tilberedes forbindelsene i henhold til oppfinnelsen sammen med kjente hjelpe- og/eller bærestoffer til brukbare galeniske preparater, f.eks. til inhalasjons-oppløsninger, suspensjoner i flytende drivgasser, liposom-eller proliposom-holdige tilberedninger, injeksjonsopp-løsninger, tabletter, drasjéer, kapsler og inhalasjonspulvere for anvendelse i vanlige inhalatorer.
Preparateksempler (angivelser i vektprosent):
1. Doserin<g>s- aerosol
Suspensjonen fylles over på en vanlig aerosolbeholder med doseringsventil. Ved betjening avgis fortrinnsvis 50 ul sus-pensjon. Om ønskes kan virkestoffet også gis i høyere doserin-ger (for eksempel 0,02 vekt%).
2. Tabletter
Ingrediensene bearbeides på vanlig måte til tabletter på 200 mg.
De fordelaktige egenskapene ved de nye forbindelsene viser seg eksempelvis gjennom hemming av bronkolyse i kaniner (acetylkolin-spasmer i.v.). Etter intravenøs administrasjon av de nye virkestoffer (dose på 3/ig/kg) i.v.), inntrådte den maksimale virkning etter 10 til 4 0 minutter. Etter 5 timer var den hemmende virkning enda ikke sunket til det halve. D.v.s halveringstiden utgjør mer, tildels betydelig mer, enn 5 timer, hvilket tydelig fremgår av de restvirkninger etter 5 timer som er angitt i det følgende:
Forbindelser med formel
Forbindelse C
Anmerkninger:
1. Ved forbindelsene hvor Rx ikke er 2-tienyl er det tale om racemater.
2. Forbindelsene er 3a-forbindelser.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
en ester med formel
hvor R" står for en C^-C^-alkylrest, og Rx har de ovenfor angitte betydninger, omestres med en aminoalkohol med formel hvor Q har de ovenfor angitte betydninger og Q" står for =NR eller for =NH, i et inert organisk oppløsningsmiddel eller i smeltet tilstand, i nærvær av en omestringskatalysator, hvor-etter den oppnådde forbindelse med formel
a) når Q" står for =NR, kvartæriseres med et reaktivt mono-derivat Z- (Ci-Qj-alkyl) av et alkan (Z =
utgående gruppe)
eller
b) når Q" står for =NH, substitueres og kvartæriseres med et terminalt disubstituert alkan Z-(C4-C6-alkylen)-Z uten
isolering av mellomproduktene.
Omestringen foretas i varm tilstand i et organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, heptan, eller i smeltet tilstand, hvorunder sterke baser som natriummetylat, natrium-etylat, natriumhydrid eller metallisk natrium tjener som katalysator. For å fjerne den frigjorte lavere alkohol fra likevekten, benyttes nedsatt trykk, eller eventuell azeotropisk avdestillasjon av alkoholen. Omestringen skjer ved temperaturer som i alminnelighet ikke overstiger 95°C. Ofte går omestringen bedre i smelte. Om ønskes kan de frie baser oppnås fra syreaddisjonssalter av de tertiære aminer på i og for seg kjent måte, ved hjelp av egnede basiske forbindelser. Kvartæriseringen utføres i egnede oppløsningsmidler, for eksempel acetonitril eller acetonitril/metylenklorid, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som kvartæriseringsreagens benyttes herunder fortrinnsvis et tilsvarende alkylhalogenid, f.eks. alkylbromid. Omestringsprodukter hvor Q' står for NH tjener som utgangsmateriale for slike forbindelser hvor R og R' sammen utgjør en C4-Cs-alkylengruppe. Overføringen i den tertiære og deretter kvartære forbindelse skjer deretter ved hjelp av egnede 1,4-, 1,5- eller 1,6-dihalogenalkaner uten isolering av mellomprodukter.
Utgangsmaterialene kan - dersom de ikke allerede er beskrevet - oppnås analogt med kjente forbindelser.
Eksempler:
di-(2-tienyl)glykolsyremetylester fra oksalsyredimetylester og 2-tienyl-magne s iumbromid; di-(2-tienyl)glykolsyreetylester fra (2-tienyl)glyoksylsyre og 2-tienyl-litium;
hydroksy-fenyl-(2-tienyl)eddiksyreetylester fra fenylglyoksyl-syremetylester og 2-tienyl-magnesiumbromid eller fra (2-tienyl)glyoksylsyremetylester og fenyl-magnesiumbromid.
På lignende måte kan 2-tienylglyoksylsyremetylester og cykloheksyl- eller cyklopentyl-magnesiumbromid omsettes.
Også for fremstillingen av aminoalkoholer står flere fremgangsmåter til rådighet.
Pseudoscopin kan oppnås etter M. Polonovski et al., Bull. Soc. Chim. 43., 79 (1928).
Pseudotropenol kan isoleres (ved fraksjonert krystallisa-sjon eller destillasjon) fra den blanding som oppnås f.eks. etter V. Hayakawa et al., J. Amer. Chem. Soc, 1978, 100 (6), 1786 eller R. Noyori et al. , J. Amer. Chem., Soc, 1974 96 (10) , 3336 .
Ved å gå ut fra 2- eller 3 - furylglyoksylnitril kan de tilsvarende metylestere fremstilles på vanlig måte fra de 2-eller 3-furylglyoksylsyrer som derved oppnås. Fra disse oppnås de tilsvarende glykolsyreestere som beskrevet ved hjelp av de metallorganiske derivater av 2- eller 3-bromtiofen. De metallorganiske forbindelsene som kan oppnås fra 2-, 3- eller 4-halogenpyridin, lar seg omsette med metyl 2- eller 3-tienylglyoksylsyremetylester til de tilsvarende glykolsyreestere.
Tienylglykolyreestere som i tiofenringen inneholder fluor i 2- eller 3-stilling, fremstilles f. eks. ved å gå ut fra 2-fluor- eller 3-fluortiofen (bromering til 2-brom-3-fluor-eller 2-brom-5-fluortiofen), og etter overføring i tilsvarende metallorganiske forbindelser, omsetning med egnede glyoksylsyreestere til glykolsyreesterne.
2-fluortiofen og 3-fluortiofen lar seg analogt med Unterhalt, Arch. Pharm. 322, 839 (1989) omsette til de tilsvarende glyoksylsyreestere som på sin side, og som allerede beskrevet, kan omsettes med f.eks. 2-tienyl- eller 3-tienyl-derivater til glykolsyreestere. Ved egnet valg av komponentene kan symmetrisk substituert di-tienylglykolsyreestere fremstilles på analog måte.
Analogt med benzoinkondensasjonen og benzilsyre-omleiringen foreligger en ytterligere syntesemulighet.
De etterfølgende eksempler gir en ytterligere illustra-sjon av oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
Di-( 2- tienvl) glvkolsyre- scopinester
50,87 g (0,2 mol) di-(2-tienyl)glykolsyremetylester og 31,04 g (0,2 mol) scopin oppløses i 100 ml absolutt toluen og omsettes under tilsetning av 1,65 g (0,071 gramatom) natrium i flere porsjoner ved en badtemperatur på 90°C. Ved en temperatur på 78-90°C avdestilleres den dannede metanol fra reaksjonsblandingen under et trykk på 500 mbar. Etter en reaksjonstid på ca. 5 timer røres reaksjonsblandingen inn i en blandig av is og saltsyre. Den sure fase fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat, hvorpå den frie base ekstraheres
med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat avdestilleres metylenkloridet under redusert trykk og residuet omkrystalliseres fra acetonitril; beige-farvede krystaller (fra acetonitril),
Smp. 149 - 50°C
Utbytte: 33,79 g (44,7% av det teoretiske)
Eksempel 2
Di-( 2- tienyl) glykolsyre- scopinester
12,72 g (0,05 mol) di-(2-tienyl)glykolsyremetylester og 7,76 g (0,05 mol) scopin smeltes i et varmebad ved 70°C under vannstråle-vakuum. Smeiten tilsettes 2,70 g (0,05 mol) natriummetylat og oppvarmes i 1 time i et varmebad ved 70°C under vannstråle-vakuum og deretter i ytterligere 1 time i et varmebad på 90°C. Den stivnede smelte tas opp i en blanding av 100 ml vann og 100 ml metylenklorid under temperaturkontroll, og metylenkloridfasen ekstraheres flere ganger med vann. Metylenkloridfasen ekstraheres med den tilsvarende mengde fortynnet saltsyre. Etter tilsetning av den nødvendige mengde natriumkarbonat til de samlede vannfaser, ekstraheres di-(2-tienyl)glykolsyre-scopinesteren med metylenklorid som så tørkes over natriumsulfat. Av den tørkede metylenklorid-opp-løsning fremstilles hydrokloridet på vanlig måte. Krystallene frafiltreres under sug, vaskes med aceton og tørkes ved 35°C under redusert trykk. Lysegule krystaller (fra metanol),
Smp. 238 - 41°C (dekomp.)
Utbytte: 10,99 g (53,1% av det teoretiske)
Hydrokloridet kan på vanlig måte overføres i basen.
Eksempel 3
Di-( 2- tienyl) glykolsyre- scopinester
38,15 g (0,15 mol) di-2-tienyl)glykolsyremetylester blandes med 23,28 g (0,15 mol) scopin og tilsettes 0,34 g (0,015 gramatom) natrium og smeltes i et varmebad på 90°C under vannstråle-vakuum. Omsetningstiden utgjør 2,5 timer. Deretter tilsettes 100 ml absolutt toluen og blandingen
, , ,..<n>.<o>C inntil det oppstår omrøres ved en varmebadtemperatur pa 90rsr
en oppløsning. Reaksjonsoppløsningen avkjøles til romtemperatur og røres inn i en isavkjølt blanding av is og saltsyre. Det ut-krystalliserte hydroklorid av den basiske ester frafiltreres under sug, vaskes med litt vann og grundig med dietyleter. Filtratfåsene separeres og den vandige fase ekstraheres med dietyleter. Det frafiltrerte hydroklorid suspenderes i den (sure) vannfase og overføres under temperaturkontroll og ved tilsetning av den tilsvarende mengde natriumkarbonat, i basen som ekstraheres med metylenklorid. De samlede metylenkloridfaser tørkes over natriumsulfat. Etter avdestillering av metylenkloridet, blir det tilbake et krystallisat som renses over aktivkull og omkrystalliseres fra acetonitril. Lysegule krystaller (fra acetonitril)
Smp.: 148 - 49°C;
Utbytte: 39,71 g (70,1% av det teoretiske)
Anmerkning: Alle hydroklorider smelter under dekomponering Eksempel 4
Di-( 2- tienvl) qlykolsyre- scopinester- metobromide
10,0 g (0,0265 mol) di-(2-tienyl)lglykolsyre-scopinester oppløses i en blanding av 20 ml vannfritt metylenklorid og 3 0 ml vannfritt acetonitril og tilsettes 12,8 g (0,1325 mol) metylbromid (som 50% oppløsning i vannfri acetonitril), hvor-etter reaksjonsblandingen får stå i en tett lukket beholder i 24 timer ved romtemperatur. I løpet av denne tiden utfelles
krystaller. Disse frafiltreres under sug, vaskes med metylenklorid og tørkes ved 3 5°C under redusert trykk.
Hvite krystaller (fra metanol/aceton), smp. 217 - 8°C (dekomp.) etter tørking ved 111°C under redusert trykk.
Anmerkning: Alle forbindelsene i tabellen smelter under dekomponering
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor
A står for gruppen
hvor
Q står for en av de dobbeltbindende grupper
og
R betyr en eventuelt halogen-substituert C^-C^-alkylrest, R' betyr en C-L-Qj-alkylrest, og R og R' sammen kan også danne en C4-C6-alkylenrest, og den positive ladning av N-atomet kompenseres av én ekvivalent av et anion (X") , R-l står for en tienyl-, fenyl-, cyklopentyl- eller cyklo
heksyl-rest,
karakterisert vedat
en ester med formel
hvor R" står for en C^-C^-alkylrest, og Rx har de ovenfor angitte betydninger, omestres med en aminoalkohol med formel
hvor Q har de ovenfor angitte betydninger og Q" står for =NR eller for =NH, i et inert organisk oppløsningsmiddel eller i smeltet tilstand, i nærvær av en omestringskatalysator, hvor-etter den oppnådde forbindelse med formel a) når Q" står for =NR, kvartæriseres med et
reaktivt mono-derivat Z- (Ci-Qj-alkyl) av et alkan (Z = utgående gruppe)
eller b) når Q" står for =NH, substitueres og kvartæriseres med et terminalt disubstituert alkan Z-(C4-C6-alkylen)-Z uten isolering av mellomproduktene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R^^står for 2-tienyl,
karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser hvor A står for
hvor R, R<1>og X° har de tidligere angitte betydninger,karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, for fremstilling av forbindelser hvor R1 betyr 2-tienyl og A står for resten
eller
i 3a-form, hvor X er en ekvivalent av et anion, fortrinnsvis Bre eller CH3S03<®>
karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel
eller
i 3a-form som metobromid eller metometansulfonat,karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Kjemisk forbindelse
karakterisert vedformel
hvor Q" er =NR eller =NH, og
Q, R-l og R har de ovenfor angitte betydninger, og deres syreaddisjonssalter, unntatt tropinesteren av fenyl-2-tienyl-glykolsyre, av 2,2'-ditienylglykolsyre og av 3,3'-ditienylglykolsyre.
7. Forbindelser ifølge krav 6,
karakterisert vedformelen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3931041A DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 1989-09-16 | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1990/001517 WO1991004252A1 (de) | 1989-09-16 | 1990-09-08 | Neue thienylcarbonsäureester von aminoalkoholen, ihre quaternierungsprodukte sowie die herstellung und verwendung dieser verbindungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921002D0 NO921002D0 (no) | 1992-03-13 |
| NO921002L NO921002L (no) | 1992-03-13 |
| NO301478B1 true NO301478B1 (no) | 1997-11-03 |
Family
ID=6389619
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921002A NO301478B1 (no) | 1989-09-16 | 1992-03-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av tienylkarboksylsyrer og aminoalkoholer som er overfört til sine kvartæriseringsprodukter |
| NO2002009C NO2002009I2 (no) | 1989-09-16 | 2002-09-17 | Tiotropium |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2002009C NO2002009I2 (no) | 1989-09-16 | 2002-09-17 | Tiotropium |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE39820E1 (no) |
| EP (1) | EP0418716B1 (no) |
| JP (1) | JPH0730074B2 (no) |
| KR (1) | KR0168432B1 (no) |
| AT (1) | ATE103914T1 (no) |
| AU (1) | AU642913B2 (no) |
| BG (1) | BG61295B2 (no) |
| CA (1) | CA2066248C (no) |
| CZ (1) | CZ284589B6 (no) |
| DD (1) | DD297647A5 (no) |
| DE (3) | DE3931041C2 (no) |
| DK (1) | DK0418716T3 (no) |
| ES (1) | ES2052125T3 (no) |
| FI (1) | FI114395B (no) |
| HR (1) | HRP940723B1 (no) |
| HU (2) | HU208823B (no) |
| IE (1) | IE65528B1 (no) |
| IL (1) | IL95691A (no) |
| LU (1) | LU90949I2 (no) |
| MX (1) | MX9203150A (no) |
| NL (1) | NL300084I2 (no) |
| NO (2) | NO301478B1 (no) |
| NZ (1) | NZ235306A (no) |
| PH (1) | PH31617A (no) |
| PL (1) | PL168468B1 (no) |
| PT (1) | PT95312B (no) |
| RU (1) | RU2073677C1 (no) |
| SI (1) | SI9011744B (no) |
| SK (1) | SK452390A3 (no) |
| UA (1) | UA41272C2 (no) |
| WO (1) | WO1991004252A1 (no) |
| YU (1) | YU47800B (no) |
| ZA (1) | ZA907338B (no) |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| SK287576B6 (sk) | 2000-08-05 | 2011-03-04 | Glaxo Group Limited | S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2395653C (en) | 2000-10-12 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New inhalable powder containing tiotropium |
| BR0114584A (pt) * | 2000-10-12 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Monohidrato cristalino, processos para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| DE50113037D1 (de) * | 2000-10-31 | 2007-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| EP1353919B1 (en) | 2000-12-28 | 2006-07-26 | Almirall Prodesfarma AG | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| IL158222A0 (en) | 2001-04-30 | 2004-05-12 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory 17. beta-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17. alpha |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| KR100971616B1 (ko) * | 2001-06-22 | 2010-07-22 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US6610849B2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for the manufacture of tropenol |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| CA2464223C (en) | 2001-10-26 | 2009-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE10203749A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6696462B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| WO2003068233A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
| GB0203193D0 (en) * | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Pfizer Ltd | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
| DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE10214264A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| DE10216036A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
| DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| CA2513188A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | University Of Rochester | Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| JP4616264B2 (ja) | 2003-05-28 | 2011-01-19 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物 |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| EA012369B1 (ru) | 2003-11-03 | 2009-10-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции |
| AU2004285683C1 (en) * | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| RS20060291A (en) * | 2003-11-03 | 2008-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| WO2006025324A1 (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物 |
| PL1881980T3 (pl) | 2005-05-02 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe krystaliczne formy bromku tiotropium |
| EP1879888A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| DE102005035112A1 (de) | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| TWI389692B (zh) | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| NZ570162A (en) * | 2006-01-04 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma which has the serverity of GINA step 3 |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| CA2659539A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
| CA2710523C (en) * | 2008-01-10 | 2014-11-18 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of scopine esters |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP4166107A1 (en) | 2008-05-09 | 2023-04-19 | Nuvaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| JP5873013B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2016-03-01 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | ２つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系 |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| TR200907237A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz kombinasyonu |
| TR200907236A2 (tr) | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması. |
| CN112089394A (zh) | 2009-10-27 | 2020-12-18 | 努瓦拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| CA2780608C (en) | 2009-11-11 | 2019-02-26 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| TR201000681A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
| WO2011093810A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Bilgic Mahmut | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone |
| TR200909793A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| WO2011093809A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide |
| TR200909790A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu. |
| TR201000679A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları. |
| TR200909789A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
| WO2011093812A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| TR200909792A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu |
| TR200909788A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu |
| EP2528600B1 (en) | 2010-01-28 | 2016-06-29 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
| TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
| TR201002520A2 (tr) | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| TR201005222A2 (tr) | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| TR201005221A2 (tr) | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201007108A2 (tr) | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
| TR201111589A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| ITRM20110508A1 (it) * | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| US8680297B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-03-25 | Drug Process Licensing Assoc., LLC | Manufacturing process for tiotropium bromide |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PL2607351T3 (pl) * | 2011-12-22 | 2017-08-31 | Cerbios-Pharma S.A. | Ciągły sposób alkilowania cyklicznych amin trzeciorzędowych |
| WO2013109213A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising tiotropium |
| CZ201241A3 (cs) | 2012-01-20 | 2013-07-31 | Zentiva, K.S. | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy |
| PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| US20150165038A1 (en) | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| CZ304808B6 (cs) * | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US20150174064A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-25 | Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| HUE032455T2 (en) | 2012-11-05 | 2017-09-28 | Zentiva Ks | Stabilization of thiotropium solvates |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| ES2826562T3 (es) | 2015-05-18 | 2021-05-18 | Glenmark Specialty Sa | Solución para inhalación de tiotropio por nebulizador |
| US9987260B2 (en) | 2015-05-18 | 2018-06-05 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
| US10653683B2 (en) | 2015-05-18 | 2020-05-19 | Glenmark Specialty S.A. | Tiotropium inhalation solution for nebulization |
| KR101748796B1 (ko) | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
| BR112018008083A2 (pt) | 2015-10-23 | 2018-10-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | blister para formulação inalável de brometo de tiotrópio |
| WO2017068119A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| CN106467535A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-03-01 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺 |
| WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
| EP3525773A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol |
| KR102476726B1 (ko) | 2016-11-16 | 2022-12-12 | 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. | 분무되는 티오트로피움 |
| WO2020141472A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol |
| SMT202400370T1 (it) | 2021-07-09 | 2024-11-15 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Composizioni, metodi e sistemi per la somministrazione di un farmaco tramite aerosol |
| CN114213408B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-03-31 | 台州仙琚药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
| EP4452230A1 (en) | 2021-12-20 | 2024-10-30 | Astrazeneca AB | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845056A (en) | 1957-07-05 | 1960-08-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Improvements in or relating to tropane derivatives |
| DE1166787B (de) * | 1960-07-09 | 1964-04-02 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden |
| GB955535A (en) * | 1962-10-22 | 1964-04-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters |
| DE2046659A1 (no) | 1970-01-28 | 1972-03-23 | ||
| US3808263A (en) * | 1970-05-12 | 1974-04-30 | Tanabe Seiyaku Co | 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols |
| US3673195A (en) * | 1970-05-25 | 1972-06-27 | Tanabe Seiyaku Co | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol |
| US4353922A (en) * | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
| DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-16 DE DE3931041A patent/DE3931041C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-06 DD DD90343854A patent/DD297647A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-08 JP JP2513253A patent/JPH0730074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 HU HU9200857A patent/HU208823B/hu unknown
- 1990-09-08 UA UA93060616A patent/UA41272C2/uk unknown
- 1990-09-08 CA CA002066248A patent/CA2066248C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-08 RU SU905011520A patent/RU2073677C1/ru active
- 1990-09-08 AU AU64318/90A patent/AU642913B2/en not_active Expired
- 1990-09-08 WO PCT/EP1990/001517 patent/WO1991004252A1/de active IP Right Grant
- 1990-09-12 ES ES90117554T patent/ES2052125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 EP EP90117554A patent/EP0418716B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 DK DK90117554.7T patent/DK0418716T3/da active
- 1990-09-12 DE DE2002199026 patent/DE10299026I2/de active Active
- 1990-09-12 AT AT90117554T patent/ATE103914T1/de active
- 1990-09-12 DE DE90117554T patent/DE59005250D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-13 YU YU174490A patent/YU47800B/sh unknown
- 1990-09-13 SI SI9011744A patent/SI9011744B/sl unknown
- 1990-09-14 PH PH41212A patent/PH31617A/en unknown
- 1990-09-14 ZA ZA907338A patent/ZA907338B/xx unknown
- 1990-09-14 PT PT95312A patent/PT95312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 IL IL9569190A patent/IL95691A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-09-14 KR KR1019900014543A patent/KR0168432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 NZ NZ235306A patent/NZ235306A/en unknown
- 1990-09-17 CZ CS904523A patent/CZ284589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 SK SK4523-90A patent/SK452390A3/sk not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-13 FI FI921087A patent/FI114395B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 PL PL90286900A patent/PL168468B1/pl active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-03-13 NO NO921002A patent/NO301478B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-13 IE IE334290A patent/IE65528B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-23 MX MX9203150A patent/MX9203150A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098532A patent/BG61295B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-1744/90A patent/HRP940723B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU94P/P00055P patent/HU210612A9/hu unknown
-
2002
- 2002-02-14 NL NL300084C patent/NL300084I2/nl unknown
- 2002-08-30 LU LU90949C patent/LU90949I2/fr unknown
- 2002-09-17 NO NO2002009C patent/NO2002009I2/no unknown
-
2005
- 2005-10-18 US US11/254,213 patent/USRE39820E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301478B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av tienylkarboksylsyrer og aminoalkoholer som er overfört til sine kvartæriseringsprodukter | |
| KR100307274B1 (ko) | 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5610163A (en) | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products | |
| IE83484B1 (en) | New Bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments | |
| CA2146923A1 (en) | Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists | |
| JP2831464B2 (ja) | ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| IL45494A (en) | History of N - 4 -) A - Pyridyl (- - N - Amino) Metamorphic | |
| US4666910A (en) | (2-phenyl-2-(pyridyl-oxy, or -thio)-ethyl)-amines and salts thereof having anti-depressant properties | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| JPS638382A (ja) | 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| US4044143A (en) | 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine | |
| US3576819A (en) | Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid | |
| CA1049017A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation | |
| RU2024516C1 (ru) | Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли | |
| CS274508B2 (en) | Method of tetrahydropyridine derivatives production | |
| CS226022B2 (cs) | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TIOTROPIUM; NAT. REG. NO/DATE: NO , 01-12293 20020510; FIRST REG. NO/DATE: NL , RVG 26191 20011009 Spc suppl protection certif: 2002009 Filing date: 20020917 Extension date: 20150908 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2002009 |