JPH05502438A

JPH05502438A - チエニルカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成物、並びに前記の化合物の製造及び該化合物を含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH05502438A
Application number: JP2513253A
Authority: JP
Inventors: ロルフバンホルツァー; バウエル　ルドルフ; ライヒェル　リヒャルト
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 1989-09-16
Filing date: 1990-09-08
Publication date: 1993-04-28
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: DE10299026I1; NO921002L; CZ284589B6; RU2073677C1; SI9011744B; EP0418716B1; PT95312B; NO921002D0; ZA907338B; YU174490A; IE65528B1; BG61295B2; CA2066248A1; WO1991004252A1; FI921087A0; YU47800B; PT95312A; AU6431890A; HRP940723A2; DD297647A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】チェールカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成用に関する。

新規化合物は次式により表される。

［式中、（式中、ｍ及びｎは互いに独立に１または２を表し、Ｑは二重結合の基、一１Ｊ１．−Ｃ１１２−、−ＣＨ，−ＣＨ５−ＣＨ２−１（ｌ（＝ＣＩ−１且つ、Ｑ゛　は基＝ＮＲまたは基＝ＮＲＲ”　（式中、ＲはＨまたは必要によりハロゲンＩ換またはヒドロキシ置換されていてもよいＣ１−０４アルキルはＣ．−Ｃ．アルキル基を表し、またＲとＲ′は一緒になってＣ４　ＣｓアＪレキレン基を形成してもよい）を表し、そして四級化合物の場合（ごは、１当量のアニオン（Ｘ −）がＮ原子の正電荷に対抗している）、Ｒ１はチェニル基、フェニル基、フリル基、シクロペンチル基またｃ′１シクロヘキシル基を表し、これらの基はまたメチル置換されていてもよく、チェニル及びフェニルはまたフルオロ置換またはクロロ置換されていてもよく、Ｒ，は水素、ＯＨ，Ｃ．−Ｃ．アルコキシまたはＣ．−Ｃ．アルキルを表し、Ｒ，はＨＳＦ，ＣＩまたはＣＨ，を表し、＝ＮＲが二級または三級アミノ基を表す場合には、また酸付加塩を表す］。

一般式■の化合物に於いて、Ｒ＋はチェニルを表すことが好ましく、Ｒ２はＯＨを表すことが好ましい。基−ＯＡはα配置を有することが好ましく、例えば、スコピン、トロピン、ゲラナトリンもしくは６．７−ジヒドロトロビンまたは相当するノル化合物から誘導される。しかしながら、−ＯＡはまた疑似トロピン、疑似スコピンの場合のようにβ配置を有してもよい。

相当する基は、例えば、下記の式により表される基である。

置換基Ｒは低級アルキル基、例えばＣ）１．　、Ｃ２Ｈｓ、ｎ　ＣＪ？、ｉ　Ｃ３Ｈ？であるこ場合には、例えば−（ＣＨＪｓ−である。Ｒのハロゲン置換基として、Ｆが好適であり、第二の選択としてＣ１が好適である。

Ｒがハロゲン置換またはヒドロキシ１換されたアルキル基を表す場合、それは（：Ｈａ−ＣＩｂＦまたは−ＣＩう〜ＣＩ（ＩＯＨであることが好ましい。それ故、基Ａは、例えば、スコピン基、Ｎ−エチルノルスコピン基、Ｎ−イソプロピルノルスコピン基、トロピン基、Ｎ−イソプロピルノルトロビン基、６．７−ｆヒドロトロピン基、Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピン基、Ｎ−イソプロピル− ６，７−ゾヒドロノルトロビン基、Ｎ−メチルゲラナトリン基または相当する四級化合物の基（この場合、そのアニオンはＢｒ−またはＣＨ，ＳＯ，−であることが好ましい）を表す。

酸基：として、下記の基が特に好適である。

四級化合物は治療用途に特に適しており、一方、三級化合物は活性成分として重要であるだけでなく、中間体生成物として重要である。

本発明の化合物は強力な抗コリン作用性の薬剤であり、長期にわたる作用を有する。少なくとも２４時間持続する作用がμｇ範囲の吸入投与量で得られる。加えて、その毒性は市販の製品イプラトロピウムブロミドと同じ範囲であると同時に、その治療効果が更に強い。

新規化合物は、それらの抗コリン作用性により、例えば、慢性の閉塞性気管支炎及び（軽度〜中間の重度の）喘息の治療、また迷走神経により誘発される洞性徐脈の治療に適する。

吸入による新規な活性成分（特に四級化合物）の適用が主として呼吸道疾患に推奨される（その結果、副作用が大幅に軽減される）が、洞性徐脈に関する適用は静脈内投与または経口投与により行われることが好ましい。こうして、新規化合物は冑腸の運動性に大きく影響しない点で有利であることがわかった。

投与のために、本発明の化合物は、既知の助剤及び／または賦形剤を使用して処理さね、通常のガレン製剤、例えば吸入液、液化噴射剤中の懸濁液、リポソームまたはプロリポソームを含む製剤、注射液、錠剤、被覆錠剤、カプセル、通常の吸入装置用の吸入粉末を与える。

配合例（単位二重量％）：ソルビタントリオレエート０．１モノフルオロトリクロロメタンとジフルオロジクロロメタン＜２　：　３）　１００にする量その懸濁液は投薬バルブを有する通常のエーロゾル容器に注入される。１回の発動光たり５０μｍの懸濁液が小出しされることが好ましい。また、必要により、活性成分は、それより多い量（例えば０．０２重量％）で計量されてもよい。

２、錠剤本発明の活性成分　０．０５コロイドケイ酸　０．９５ラクトース　６５．００　′ ジャガイモ澱粉　２８．００ポリビニルピロリドン　３．００〜ａセルロースグリコレート　２００ステアリン酸マグネシウム　１．ＯＯこれらの成分は通常の方法で処理されて２００ｍｇの錠剤を与える。

新規化合物の有利な性質が、ウサギの気管支痙ｌＩ！（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｓｉｓ＞　（静脈内投与されたアセチルコリン痙牽）の抑制で示される。新規な活性成分の静脈内投与（静脈内投与量、３μｇ／ｋｇ）後に、最大の効果が１０〜４０分後に生じた。５時間後に、抑制効果は半分まで低下されず、即ち、単作用時間（ｈａｌｆ　ｅｆｆｅｃｔ、　ｔｉｍｅ）は、下記の５時間後の残留効果により明らかにされるように、５時間より大きく、成る場合には５時間よりかなり大きい。

Ｇ　６９次式により表される化合物化合物Ｃ註：１、Ｒ３が２−チェニルではない化合物はラセミ体である。

２、これらの化合物は夫々の場合３α−化合物である。

それ自体知られている方法が、新規化合物を調製するのに使用される。

（式中、Ｒ”はＣ，−Ｃ，アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を表し、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は上記の意味を有する）のエステルは、通常のエステル交換触媒の存在下で、次式のアミノアルコ−Ｊし：（式中、ｍ％ｎ及びＱは上記の意味を有し、Ｑ”は＝ＮＲまたｉ；！＝ＮＨを表し、ＯＨ基はα位またはβ位にある）を使用してエステル交換されることが好ましく、得られた化合物志ａ）Ｑ”が＝ＮＲ（ＲはＨではない）を表す場合には、相当するアルカンの反応性の一官能誘導体Ｚ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）　（Ｚは脱離基である）を使用して必要により四級化さね、またはｂ）　Ｑ”が＝ＮＨを表す場合には、中間体を単離しないで、末端で二置換されたアルカンＺ−（Ｃ，−Ｃ，アルキレン）−Ｚを使用して必要により四級化される。

エステル交換は、有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、ヘプタン中で、または溶融状態で加熱により行わわ、強塩基、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム、金属ナトリウムが触媒として使用される。

減圧が使用されて、放出された低級アルコールを平衡から除去し、必要により、そのアルコールは共沸により蒸留して除かれる。エステル交換は、一般に９５℃ を越えない温度で行われる。エステル交換はしばしば溶融状態で更に有利に進行する。必要により、遊離塩基は、それ自体知られている方法で、適当な塩基性化合物を使用して三級アミンの酸付加塩から得られてもよい。四級化は、適当な溶媒、例えばアセトニトリルまたはアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは室温で行われる。相当するアルキルハライド、例えばアルキルプロミドが四級化剤としてその方法で使用されることが好ましい。Ｑ゛がＮＨを表すエステル交換生成物は、Ｒ及びＲ゛が一緒になってＣ，−Ｃ，アルキレン基を表す化合物の出発物質として使用される。その後、三級化合物、次に四級化合物への変換は、中間体を単離しないで、適当な１．４−ジハロアルカン、１，５−ジハロアルカンまたは１．６−ジハロアルカンの助けにより行われる。

これらの出発物質は、それらが既に記載されていないので、既知化合物と同様にして得ることができる。

例：メチルジー（２−チェニル）グリコレートはジメチルオキサレートと２−チェニルマグネシウムプロミドから得られ；エテルジー（２−チェニル）グリコレートは（２−チェニル）グリオキシル酸と２−チェニルリチウムから得られ；エチルヒドロキシ−フェニル−（２−チェニル）アセテートはメチルフェニルグリオキシレートと２−チェニルマグネシウムプロミド、またはメチル（２−チェニル）グリオキシレートとフェニルマグネシウムプロミドから得られる。

メチル２−チェニルグリオキシレートとシクロヘキシルマグネシウムプロミドまたはシクロペンチルマグネシウムプロミドが同様にして反応させられてもよい。

また、幾つかの方法がアミノアルコールの調製に利用できる。

疑似スコピンはＭ、　Ｐｏ１ｏｎｏｖｓｋｉら、Ｂｕｌｌ、　ＳＯｃ、　ｃｈｉｍ、　４３．７９（１９２ｇ）に従って得ることができる。疑似トロペノールは、例えば、Ｖ、　Ｈａｙａｋａｗａら、Ｊ、　Ａｅｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

１９７８、１００　（６）　、　１７８６またはＲ，Ｎｏｙｏｒ　ｉら、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　１９７４．９６　i１０）　、　３３３６に従って得られる混合物から除去し得る（分別結晶化または蒸留）。

相当するメチルエステルは、２−フリルグリオキシル三トリルまたは３−フリルグリオキシルニトリルから出発して、それから得ることができる２−フリルグリオキシル酸または３−フリルグリオキシルを経由して通常の方法で調製し得る。

相当するグリコレートは、２−ブロモチオフェンまたは３−ブロモチオフェンの有機金属誘導体を使用して上記の化合物から得られる。２−１３−または４−へロピリジンから得ることができる有機金属化合物は、メチル２−チェニルグリオキシレートまたはメチル３−チェニルグリオキシレートど反応させて相当するグリコレートを得ることができる。

チェニルグリコレート（そのチオフェン環は２位または３位にフッ素を含む）は、例えば、２−フルオロチオフェンまたは３−フルオロチオフェンから出発して（臭素化して２−ブロモ−３−フルオロチオフェンまたは２−ブロモ−５−フルオロチオフェンを得）、相当する有機金属化合物に変換した後、適当なグリオキシレートと反応させてグリコレートを得ることにより調製される。

２−フルオロチオフェン及び３−フルオロチオフェンは同様に反応させて相当するグリオキシレートを得（ｌｌｎｔｅｒｈａｌｔ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒａ＋、　３２２．８３９（１９８９））　、これは順に前記のように例えば２−チェニル誘導体または３−チェニル誘導体と反応させてグリコレートを得ることができる。対称的に置換されたジ−チェニルグリコレートは同様にして適当な成分を選択することにより調製し得る。

別の経路は、ベンゾイン縮合及びベンジル酸転位と同様の方法により利用できる。

以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。

スコピン　ジー（２−チェニル）グリコレートメチルジー（２−チェニル）グリコレート５０．８７ｇ　（０，２モル）及びスコピン３１．０４ｇ（０，２モル）を無水トルエン１００１Ｉｌｌに溶解し、ナトリウム１．６５ｇ　（０，０７１ｇ原子）を数回に分けて添加して９０℃の浴温度で反応させる。得られるメタノールを５００ミリバールの圧力のもとに７８〜９０℃の反応混合物温度で蒸留して除く。約５時間の反応時間の後、反応混合物を氷と塩酸の混合物中で攪拌する。酸相を分離し、炭酸すｌラムを使用してアルカリ性にし、遊離塩基を塩化メチレンを使用して抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧下で蒸留して除き、残渣をアセトニトリルで再結晶する。ベージュ色の結晶がアセトニトリルから得られる。

融点１４９〜１５０℃、収量＋　３３．７９ｇ　（理論値の４４．７％）。

メチルジー（２−チェニル）グリコレート１２．７２ｇ　（０，０５モル）及びスコピン７、７６ｇ　（０，０５モル）を水流ポンプによる減圧下で７０℃の加熱浴中で溶融する。ナトリウムメチレート２．７０ｇ　（０，０５モル）を、この溶融物に導入し、水流ポンプによる減圧下で７０℃の加熱浴中で１時間加熱し、続いて９０℃で加熱浴中で更に１時間加熱する。固化した溶融物を、温度を監視しながら、水１００　ｍｌと塩化メチレン１００ｍ１の混合物中に吸収させ、水を使用して塩化メチレン相を数回抽出する。相当する量の希塩酸を使用して塩化メチレン相を抽出する。相当する量の炭酸す）ＩＪウムを添加した後、塩化メチレンを使用して、合わせた水相からスコピンジー（２−チェニル）グリコレートを抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。その塩酸塩を通常の方法で乾燥塩化メチレン溶液から調製する。結晶を吸引濾過し、アセトンを使用して洗浄し、減圧下で３５℃で乾燥する。淡黄色の結晶がメタノールによる再結晶から得られる。

融点２３８〜４１ｔ（分解）；収量：１０．９９ｇ＜理論値の５３．１％）。

塩酸塩は通常の方法で塩基に変換し得る。

実施例３スコピン　ジー（２−チェニル）グリコレートメチルジ＝（２−チェニル）グリコレート３８．１５ｇ　（０，１５モル）及びスコピン２３、２８ｇ　（０，１５モル）を混合し、ナトリウム０．３４ｇ　（０，０１５ぶ子）を添加し、その混合物を水流ポンプによる減圧下で９０℃の加熱浴中で溶融する。その反応は２．５時間続く。次いで無水トルエン１００　ＬＩｌを添加し、溶液が生成されるまで、その混合物を９０℃の加熱浴温度で攪拌する。その反応溶液を室温に冷却し、氷を使用して冷却した氷と塩酸の混合物中で攪拌する。結晶化する塩基性エステルの塩酸塩を吸引濾過し、少量の水と多量のジエチルエーテルを使用して洗浄する。濾液相を分離し、ジエチルエーテルを使用して水相を抽出する。吸引濾過した塩酸塩を（酸）水相中で懸濁させ、温度を監視し、相当する量の炭酸ナトリウムを添加しながら塩基に変換する。塩化メチエノンを使用して塩基を抽出する。合わせた塩化メチレン相を硫酸すトリウムで乾燥する。塩化メチ１／ンを蒸留して除いた後、結晶が残り、これを活性炭で精製し、アセトニトリルで再結晶する。淡黄色の結晶がアセトニトリルから得られる。

融点１４８〜１４９℃；収量二３９．７１ｇ（理論値の７０．１％）。

表１次式により表される化合物融点（℃）Ｎｏ、　Ａ、　Ｒ＋　塩基　塩酸塩１３α−（６β１７β−エポキシ）−２−チェニル　１４９−５０　２３８−４１トロバニル２３α−トロバニル　２−チェニル　１６７−８　２５３３３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−チェニル　１６４−５ノく二Ｊし４３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）　２−チェニルノルドロバニル　２３６５３α−（Ｎ−イソプロピル）− グラナタニル　２−チェニル　２３２６３α−（Ｎ−イソプロピル）− ノルドロバニル　２−チェニル　２５６７３α−（６β、７β−エポキシ）− Ｎ−イソプロピル−ノルドロバニル　２−チェニル　２０６８３α−（６β、７ β−エポキシ）− Ｎ−４チル−ノルドロバニル　２−チェニル　２１２−３９３α−（Ｎ−エチル）−ノルドロバニル　２−チェニル　２５６−７融点（℃）１１３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−β−フルオロエチルノルドロバニル　２−チェニル　１８８−９０１２３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−ｎ−プロピルノルドロバニル　２− チェニ／’　１０４−６１３３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−ｎ−ブチルノルドロバニル　２−チェニアＬ、　２２５−７１４３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　フェニル　２４Ｂ−７１５３α−トロバニル　フェニル　２４３−４１６　３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニル　フェニル　２１９−２０１７　３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　フェニル　１８１−３１８３α−（Ｎ−エチノジーノルトロバ二ル　フェニル　２３１−２１９３α−（Ｎ−イソプロピル）　− ノルドロバニル　フェニル　２４６−７２０　３α−トロバニル　シクロヘキシル　２６０２１３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニル　シクロヘキシル　２０３−４２２３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　シクロペンチル　２３７融点（℃）Ｎｏ、　Ａ　ＲＩ　塩基　塩酸塩２３　３α−トロバニル　シクロペンチル２６０２４３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニル　シクロペンチル　１８２−３２５３α−（Ｎ−エチル）−ノルドロバニル　シクロペンチル　２２７−８２６３α−（Ｎ−イソプロピル〉− ノルドロバニル　シクロペンチル　１７４−５２７３β−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　２−チェニル　２４Ｇ−２２８３β−トロバニル　２−チェニル　２１７−９２９３β−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　２−チェニル　２３３−５３０３β−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　３−チェニル　２４７−８３１３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　３−チェニル　２４２−３３２３α−（６β、７β−エポキシ〉−トロパニル　２−フリル３３３α−（６，７−デヒドロ）−トロノイニル　２−フリル３４３α−トロバニル　２−フリル３５３α−トロバニル　２−ピリジル３６３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　２−ピリジル３７３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　２−ビリジル融点（℃）Ｎｏ、　Ａ　Ｒｌ　塩基　塩酸塩３８３α−トロバニル　３−チェニル３９３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　シクロペンチル４０３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニル　シクロヘキシル４１３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　シクロヘキシル註：全での塩酸塩は分解しながら融解する。

実施例４スフビンジー（２−チェニル）グリコレートメソプロミドスコピンジー（２−チェニル）グリコレート１０．　Ｏｇ　（０，０２６５モル）ヲ無水塩化メチレン２０＋＋＋　１と無水アセトニトリル３０ｍ１を含む混合物に溶解し、臭化メチル１２．８ｇ（０，１３２５モルバ無水アセトニトリル中の５０％の強さの溶液として）で処理し、反応混合物を密にシールした反応容器中で室温で２４時間放置する。結晶がこの時間中に沈澱する。それらを吸引濾過し、塩化メチレンを使用して洗浄し、減圧下で３５℃で乾燥する。減圧下で１１１℃で乾燥した後、白色の結晶がメタノール／アセトンによる再結晶から得られる。融点２１７〜２１８℃（分解）。

表２次式により表される四級化合物１３α−（６β、７β−エポキシ）−２−チェニル　２１７−１８トロバニルメソブロミド２３α−トロパニルメソブロミド　２−チェニル　２６３−６４３３α−（６，７−デヒドロ）−トロパニルメソブロミド　２−チェニル　１９１−９２４３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　２４２−４３５３α− トロバニルーβ− フルオロエソプロミド　２−チェニル　２１４−１５６３α−（Ｎ−イソプロピル）− グラナタニルメソブロミド　２−チェニル　２２９−３０７３α−（Ｎ−イソプロピル）− ノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　２４５−４６８３α−（６β、７ β−エポキシ）− Ｎ−イソブロピルーノルトロパニルメソブロミド　２−チェニル　２２３−２４９３α−（６β２７β−エポキシ） − Ｎ−エチルノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　２１５−１６Ｎｏ、　Ａ　Ｒ、融点（１）１０　３α−（Ｎ−エチル）−ノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　２６０−６１１１　３α−（Ｎ−メチル）−グラナタニルメソブロミド　２−９− エニル　２４Ｂ−４７１２３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｎ−フルオロエチル− ノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　１Ｂ２−８３１３　３α−（６β 、７β−エポキシ）−Ｎ−ｎ−プロビルノルドロバニルメソプロミド　２−チェニル　２０９−１０１４　３α−トロバニルーβ− ヒドロキシエソプロミド　２−チェニル　２３１−３２１５　３α−（６β、７ β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　フェニル　２１７−１８１６　３α −トロバニルメソブロミド　フェニル　２７３−７４１７３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニルメソプロミド　フェニル　２１５１８３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　フェニル　１７０−７１１９３α −（Ｎ−エチル）−ノルドロバニルメンプロミド　フェニル　２４９−５０２０３α−（Ｎ−イソプロピル）− ノルドロバニルメソプロミド　フェニル　２５９−６０２１　３α−トロバ二ルエソブ口ミド　フェニル　２４８−４９２２３α−（Ｎ−エチル）−ノルドロバニルメソプロミド　フェニル　２４４−４５トロバニルエソブロミド　フェニル　２２６Ｎｏ、　Ａ　Ｒ、融点（１＞２４３α−トロ式ニル−β− フルオロエソプロミド　フェニル　２４１２５３α−トロバニルメソブロミド　シクロヘキシル　２７８２６３α〜（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニルメソプロミド　シクロへキシル　１９８２７３α−トロバニルーβ− フルオロエソプロミド　シクロヘキシル　２３３−３４２８３α−トロバニルメソブロミド　シクロペンチル　２６０２９３α−トロバニルエソブロミド　シクロペンチル　２３５−３６３０３α−（Ｎ−エチル）−ノルドロバニルメソプロミド　シクロペンチル　２５１−５２３１３α−（Ｎ−イソプロピル）− ノルドロバニル−メソプロミド　シクロペンチル　２４４−４５３２３α−トロバニルーβ− フルオロエソプロミド　シクロペンチル　１ｇ９−９０３３３α−（Ｎ−β−フルオロエチル）−ノルドロバニル−メソプロミド　シクロペンチル　２２Ｂ−２７３４３α−（Ｓ、７−デヒドロ）−トロノでニルメソメタンスルホネート　２ −チェニル　２２５−６３５３β〜（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　２−チェニル　２１Ｂ−２０３６３β−トロバニルメソブロミド　２ −チェニル　２４３−４３７３β−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメンブロミド　２−チェニル　２１１−４３８３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　３−チェニル　１８２−３　”３９３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　３−チェニル　２１７−８Ｎｏ、　Ａ　Ｒ＋　融点（１）４０　Ｎｏ、１のく＋）鏡像体４１　Ｎｏ、１の（−）鏡像体４２３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　２−フリル４３３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　２−フリル４４３α−トロバニルメソブロミド　２−フリル４５３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　２−ピリジル４６３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　２−ピリジル４７３α−トロバニルメソブロミド　２−ピリジル４８３α−トロバニルメソブロミド　３−チェニル４９３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　シクロペンチル５０３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　シクロへキシル−５１３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニルメソブロミド　シクロヘキシル５２３α−（６β、７β−エポキシ）−トロバニルメソブロミド　シクロペンチル＊は結晶性メタノールを含む。

註：表中の全ての化合物は分解しながら融解する。

表３次式により表される化合物Ｎｏ、　Ａ　Ｒｌ　塩酸塩の１３α−（６β、７β−エポキシ）− トロバニル　フェニル　２４６−７２３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　フェニル　２６１−２３３α−（６β、７β−エポキシ）− トロバニル　３−チェニル４３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　３−チェニル５３α−トロバニル　３−チェニル６３α−（Ｎ−メチル）−グラナタニル　３−チェニル次式により表される化合物Ｎｏ、　八　Ｒ２塩酸塩の融点（℃）１３α−（６β、７β−エポキシ）− トロバニル　Ｒ２３α−（６，７−デヒドロ）−トロノぐニル　Ｒ３３α−（６β、７β−エポキシ）− トロバニル　メチル４３α−（６，７−デヒドロ）−トロバニル　メチル　２１０−２．５５３α−（６β、７β−エポキシ）− トロバニル　メトキシ６３α−（６，７−デヒドロ）−トロツマニル　メトキシ次式により表される化合物Ｎｏ、　Ａ　Ｒ２Ｒａ　融点（’ｔ）１３α−（６β、７β−エポキシ）−２−チェニル　５−メチルトロノずニル２３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−チェニル　５−メチルノぐニル３３α−トロバニル　２−チェニル　５−メチル４３α−（６β、７β−エポキシ）−２−（５−メ　５−メチルトロバニル　チル）−チェニル５３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−（５−メ　５−メチルバニル　チル）−チェニル６３α−トロバニル　２−（５−メ　５−メチルチル）−チェニル７３α−（６β、７β−エポキシ）−２−チェニル　５−フルオロトロノでニル８３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−チェニル　５−フルオロノでニル９３α−トロバニル　２−チェニル　５−フルオロ１０　３α−（６β、７β− エポキシ）−２−（５−７５−フルオロトロバニル　ルオロ）−チェニルＮｏ、　Ａ　Ｒ２Ｒａ　融点（℃）１１　３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−（５−）　５−フルオロ次式ル　ルオロ）−チ１２３α−トロバニル　２−（５−）　５−フルオロ表６次式により表される化合物Ｎｏ、　Ａ　Ｒ＋　Ｒ−融点（１）１３α−（６β、７β−エポキシ）−２−チェニル　５−メチルトロバニルメソブロミド２３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−チェニル　５−メチルバニルメソブロミド３３α−トロバニルメソブロミド　２−チェニル　５−メチル４３α−（６β、７β−エポキシ）−２−（５−７５−メチルトロバニルメソブロミド　チル）− チェ５３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−（５−メ　５−メチルパニルメソブロミド　チル）−チェ６３α−トロバニルメソブロミド　２−（５−メ　５−メチル７３α−（６β、７β−エポキシ）−２−チェニル　５−フルオロトロバニルメソプロミド８３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　２−チェニル　５−フルオロトロバニルメソプロミド９３α−トロバニルメソブロミド　２−チェニル　５−フルオロＮｏ、　八　Ｋ ■　Ｒ−ｆＭＬ点　（ｔＪｌｏ　３α−（６β、７β−エポキシ）−２−（５− ）　５−フルオロトロバニルメソプロミド　ルオロ）−チ１１３α−（６，７− デヒドロ）−トロ　２−（５−）　５−フルオロ次式により表される化合物；ン表８次式により表される四級化合物Ｎｏ、　Ａ　Ｒ＊　融点（℃）１３α−（６β、７β−エポキシ）−Ｈトロバニルメソブロミド２３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　Ｈバニルメソブロミド３３α−（６β、７β−エポキシ）−メチルトロバニルメソブロミド４３α−（６，７−デヒドロ）−トロ　メチル　２０６−８バニルメソブロミド５３α−トロバニルメソブロミド　メトキシ６３α−（Ｎ−メチル）−トロパニル　メトキシメソプロミド国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９００１５１７Ｓ＾　４［＋０９９６１頁の続き［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号１　明　者　バラエル　ルドルフ　ドイツ連邦共和国−セ　４６発　明　者　ライしエル　リヒヤルト　ドイツ連邦共和国ム　ヒラペル　５５デー６５０７　インゲルハイム　アム　ライン　イ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式により表される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは次式の基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｍ及びｎは互いに独立に１または２を表し、Ｑは二重結合の基、 −ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼の一つを表し、且つ、Ｑ′は基＝ＮＲまたは基＝ＮＲＲ′（式中、ＲはＨまたは必要によりハロゲン置換またはヒドロキシ置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ′はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、またＲとＲ′は−緒になってＣ４−Ｃ６アルキレン基を形成してもよい）を表し、そして四級化合物の場合には、１当量のアニオン（Ｘ−）かＮ原子の正電荷に対抗している）、Ｒ１はチエニル基、フェニル基、フリル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を表し、これらの基はまたメチル置換されていてもよく、チエニル及びフェニルはまたフルオロ置換またはクロロ置換されていてもよく、Ｒ２は水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３を表し、＝ＮＲが二級または三級アミノ基を表す場合には、また酸付加塩を表し、但し、Ａが３−トロパノールを表し、Ｒ１がＯＨを表し、且つＲ２が２−チエエルまたは３−チエニルを表す場合には、Ｒ４は水素を表さないことを条件とする］。
２．Ｒ１が２−チエニルを表す請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ２がＯＨを表す請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
４．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びｘ−は上記の意味を有し、且つＲ′は水素以外の上記の意味を有する）を表す請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物。
５．Ｒ１が２−チエニルを表し、且つＡが３α形態の下記の基：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ−は１当量のアニオン、好ましくはＢｒ−またはＣＨ３ＳＯ３−である）を表す請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物。
６．通常の助剤及び／または賦形剤に加えて請求の範囲第１項、第２項、第３項、第５項または第１１項に記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤。
７．病気の治療に於ける請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物の使用。
８．抗コリン作用性の薬剤の調製に於ける請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物の使用。
９．呼吸逆疾患及び洞性徐脈の治療用の薬剤の調製に於ける請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物の使用。
１０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ′′はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、且つＲ１、Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有する）のエステルを、不活性有機溶媒中または溶融状態で、エステル交換触媒の存在下で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、ｍ、ｎ及びＱは上記の意味を有し、且つＱ′′は＝ＮＲまたは＝ＮＨを表す）のアミノアルコールを使用してエステル交換し、得られた化合物を、ａ）Ｑ′′ が＝ＮＲ（ＲはＨではない）を表す場合には、アルカンの反応性の一官能誘導体Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｚは脱離基である）を使用して、必要により四級化し、またはｂ）Ｑ′′が＝ＮＨを表す場合には、中間体を単離しないで、末端で二置換されたアルカンＺ−（Ｃ４−Ｃ６アルキレン）−Ｚを使用して、必要により置換し、四級化することを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物の調製方法。
１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される３α形態の化合物及びそれらの酸付加塩並びにそれらのメソブロミドまたはメソメタンスルホネート。
１２．式Ｉの相当する四級化合物の調製のための中間体生成物としての式Ｉ（式中、Ｑ′は＝ＮＲを表す）の化合物、及びそれらの塩の使用。