NO301275B1

NO301275B1 - Substituerte pyrimidiner

Info

Publication number: NO301275B1
Application number: NO924121A
Authority: NO
Inventors: John Watson Ellingboe; Madelene Nikaido; Jehan Framroz Bagli
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1997-10-06
Also published as: FI103971B; CA2080705C; JP3240192B2; TW226375B; CN1072682A; UA27748C2; ATE161537T1; DK0539086T3; IL103436A; JPH05222039A; FI924397L; EP0539086A2; EP0539086A3; SG47626A1; AU2607992A; NO924121L; SK322192A3; ES2111617T3; HK1003031A1; AU653635B2

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår pyrrolo-, pyrido-, azepino- og azocinopyrimidiner med formel I. hvor,,og Ruavhengig av hverandre er H, lavere alkyl inneholdende 1 til 6 karbonatomer, eller perfluoralkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Rer H, eller når n er 1, så kan^ sammen med Rdanne en dobbeltbinding, n er 0 til 1, p er 0 til 2, m er 0 til 3; Arog Ar2 er uavhengig eventuelt substituert fenylen eller pyridylen; eller farmasøytisk akseptable salter eller N-oksyder derav; som kan brukes for behandling av hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt eller for å hindre eller å behandle restenose etter angioplasti, farmasøytiskepreparater og fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte pyrimidiner samt farmasøytiske preparater inneholdende dem som kan brukes for behandling av hypertensjon eller for høyt blodtrykk. Dette oppnås ved at forbindelsene antagoniserer effektene av angiotensin II, den aktive komponenten i reninangiotensin-systemet.

Angiotensingen omdannes til angiotensin I ved virkningen av enzymet renin. Angiotensin II (A II) dannes ved hjelp av det angiotensinomdannende-enzymet (ACE) som virker på angiotensin I. Angiotensin II er en sterk vasopressor-reseptor eller middel som frembringer sammentrekning av blodårene, og som er angitt som årsaken til høyt blodtrykk i en rekke arter, heri inngår også mennesket. All frembringer disse vasopressor-reseptorene ved å virke på spesifikke reseptorposisjoner. Forbindelser beskrevet i foreliggende oppfinnelse konkurrerer med A II om disse reseptorposi-sjonene, og således antagoniserer eller motvirker de vasopressoreffektene av A II.

Tidligere kiente forbindelser og fremgangsmåter

E.E. Allen et al. beskriver N-substituerte oksopyrimidiner i EP 0419048 A.

E.E. Allen et al. beskriver 4-okso-kinazoliner i EP 0411766 A.

D.A. Roberts et al beskriver kinolinetere i EP 0412848

A.

D.J. Carini et al. beskriver N-substituerte benz-imidazoler i U.S. patent 4,880,804. P. Chakravarty et al. beskriver lignende imidazolstrukturer i EP 0401030 A hvor den fenylaromatiske ringen er erstattet med en syvleddet hetero-cyklisk gruppe, Azabenzimidazoler er beskrevet av P. Herold et al. i EP 0415886 A. D.J. Carini et al. beskriver N-substituerte imidazoler i EP 0253310, EP 0324377 og U.S. patent 4.916.129. D.J. Carini et al beskriver i EP 0323841 N-substituerte pyrazoler, pyrroler og triazoler. Lignende pyrazolderivater er beskrevet av T. Naka et al. i EP 0411507 A og ytterligere triazoler er beskrevet av L.L. Chang et al. i EP 0412594.

Alle de ovennevnte forbindelser er angitt å være A II antagonister.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de ovennevnte tidligere forbindelser ved at de inneholder en pyrimidinring som er smeltet til eller er festet til en pyrrolon, pyridinon, azepinon eller azocinonring. Bortsett fra den første referansen (E.E. Allen et al. EP 0419048 A), så er alle de ikke-peptidiske A II antagonister som er beskrevet i ovennevnte referanser, alle nitrogenholdige 5-leddete ringer, enten isolerte eller kondenserte, eller festet til fenylringer, eller nitrogenholdige 6-leddete ringer kondensert eller festet til fenylringer. Forbindelsene i EP 0419048 A er pyrimidin-4-oner.

R.F. Shuman et al. beskriver i US patent 5,039,814 en prosess for syntese av 2-substituerte 1-(tetrazol-5-yl)-benzener, som innbefatter en styrt ortolitiering av 1-(tetrazol-5-yl)benzener og en etterfølgende reaksjon av det. litierte mellomproduktet med en elektrofil. Trifenylmetylgruppen ble brukt som en beskyttende gruppe tetrazol.

Fremgangsmåten som beskrives heri skiller seg fra fremgangsmåten ovenfor ved at 2-brom-l-(tetrazol-5-yl)aryl be-skyttet med en tertiær-butylgruppe omdannes til en 2-(tetrazol -5 -yl) arylborsyre direkte ved at man samtidig tilsetter magnesium og et trialkylborat.

Foreliggende oppfinnelse er særpreget ved substituerte pyrimidiner med formel I

hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre H, lavere alkyl inneholdende 1 til 6 karbonatomer, eller perfluoralkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; <R5> er H, eller når n er 1, så kan R<5> sammen med R<3> danne en dobbeltbinding, n er 0 til 1, m er 0 til 3; Ar<1> er'

Ar<2> er

hvor X er og R6 er H, tertiær-butyl, tri-n-butylstannyl eller trifenylmetyl; eller farmasøytiske akseptable salter eller N-oksyder av slike forbindelser. Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved den generelle formel II; hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig av hverandre er H, lavere alkyl fra 1 til 6 karbonatomer, eller perfluoralkyl med 1 til 6 karbonatomer; R<5> er H eller når n er 1, så kan R<5> sammen med R<3> være en dobbeltbinding; n er 0 til 1, og Ar<1> er Ar<2> er hvor X er

hvor R<6> er H, tertiær-butyl, tri-n-butylstannyl eller trifenylmetyl; og deres farmasøytisk akseptable salter.

Med foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved den generelle formel III: hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er H, metyl, trifluormetyl; R<5> er H og når n er 1, så kan R<5> sammen med R<3 >være en dobbeltbinding; n er 0 til 1; Ar<1> og

og deres farmasøytisk akseptable salter.

De mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende: 2,4-dimetyl-5,7-dihydro-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

5,7-dihydro-2-metyl-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bi-fenyl]-4-yl]-metyl]-4 -(trifluormetyl)-6H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-6-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8 -[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2-metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1-bifenyl] -4-yl]metyl]-7H-pyrido [2,3-d]-pyrimidin-7-on og farmsøytisk akseptable salter av denne;

2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-pyridinyl]metyl]7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2-metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[ [5-[2-(lH-tetrazol-5-yDfenyl] -2-pyridinyl] metyl] -7H-pyrido [2 , 3-d] pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2,4,6-trimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

2,4-dimetyl-8- [ [2'-lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on og farmasøytisk akseptable salter av denne;

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter at man: (a) kondenserer, f.eks. i nærvær av en uorganisk eller organisk base, et pyrimidin med formelen hvor R1, R2, R<3>, R<4>, R<5> og n er som definert ovenfor, Z<1> er en avspaltbar gruppe såsom halogen (f.eks. klor), et metan-sulfonyloksygruppe eller en p-toluensulfonyloksygruppe, og R<7 >er en lavere alkylgruppe, med et amin med formelen hvor m, Ar<1> og Ar<2> er som definert ovenfor, eller (b) reagerer en bicyklisk forbindelse med formelen hvor Rlf r2( r3( r4( r5(n^ m Qg Ar<l> er som definert ovenfor og Y er en p-brom- eller p-jod-gruppe, med en arylborsyre, [f.eks. som en forbindelse med formelen Ar<2>B(OH)2 hvor Ar<2> er som definert ovenfor] eller et arylstannan i nærvær av en palladiumkatalysator, eller (c) kondenserer, f.eks. i nærvær av en base NaH, en bicyklisk forbindelse med formelen hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og n er som definert ovenfor med en biaryl forbindelse med formelen hvor m, Ar<1> og Ar<2> er som definert ovenfor, og Z<1> er en avspaltbar gruppe såsom et halogenatom, en metansulfonyl-oksydgruppe eller en p-toluensulfonyloksygruppe, eller (d) fjerner den beskyttende gruppen fra en forbindelse med formel I hvor X er hvor R<6> er tertiær-butyl, tri-n-butylstannyl eller trifenylmetyl, f.eks. med sur eller basisk hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering, hvorved man får en forbindelse hvor R^ er hydrogen, eller (e) reagerer en forbindelse med formel I hvor X er -CN med en azidreagens, f.eks. et trialkyltinnazid eller hydrazonsyre (natriumazid/ammoniumklorid), hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor X er

eller

(f) fremstiller et salt av forbindelsen med formel I med en uorganisk eller organisk syre eller base, (g) omdanner en forbindelse med formel I eller et salt av denne, til et N-oksyd ved hjelp av et peroksyderende middel.

Disse fremgangsmåter og fremstillingen av representative utgangsforbindelser for bruk i nevnte synteser er beskrevet nedenfor med henvisning til forskjellige reaksjonskjemaer. Utgangsforbindelser som ikke er eksemplifisert er kjente eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter fra kjente utgangsforbindelser.

hvor R1, R2, R3, R<4>, R<5>, n, m, p, Ar<1> og Ar<2> er som definert ovenfor.

I reaksjonskjerna I blir en fé-ketoester 1 kondensert med et amidin 2 i nærvær av en base såsom natriumetoksyd i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom etanol, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til kokepunktet for opp-løsningen, hvorved man får fremstilt et pyrimidon 3. Behandling av dette med fosforoksyklorid under koking med tilbakeløp gir klorpyrimidinet 4. Når dette reageres med et amin 5 i nærvær av organisk base såsom trietylamin eller en uorganisk base såsom kaliumkarbonat i et polart oppløs-ningsmiddel såsom etanol, butanol, eller dimetylsulfoksyd ved temperaturer fra romtemperatur til kokepunktet for oppløs-ningen, så får man fremstilt pyrimidiner I. Aminet 5 kan fremstilles ved en palladiumkatalysert tverrkobling av et arylstannan eller en arylborsyre med et arylbromid eller aryljodid og etterfølgende funksjonalisering til et amin. hvor RlfR2#R3#R<4>#R<5>/ n> m/Arl og Ar<2> er som definert ovenfor, og Y er en p-brom- eller p-jod-gruppe.

I dette skjema kan klorpyrimidinet 4 behandles med et amin 7 i nærvær av en uorganisk base såsom natriumbikarbonat i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom etanol eller n-butanol, f.eks. ved temperaturer fra 80°C til 150°C, hvorved man får fremstilt en bicykliske forbindelsen 8. Denne kan reageres med arylborsyren 9 i nærvær av en palladiumkatalysator, f.eks. i et oppløsningsmiddel som DMF eller toluen, hvorved man får fremstilt pyrimidin med I. I det tilfellet hvor substituenten på Ar<2> er et nitril, så kan denne omdannes til et tetrazol under standardbetingelser hvor man bruker et azidreagens.

Arylborsyre 9 kan fremstilles som vist nedenfor:

hvor Ar<2> er som definert ovenfor og R<7> er en lavere alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer.

Arylbromid 10 kan således behandles med magnesium og et trialkylborat i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom f.eks. THF ved temperaturer fra -20°C til 80°C. Sur eller basisk hydrolyse gir borsyren 9.

hvor R1, R<2>, R<3>, R<4>, n, m, Ar<1> og Ar<2> er som definert ovenfor, og Z er et halogen.

I reaksjonskjerna III blir klorpyrimidinet 4 omdannet til den bicykliske forbindelsen 11 ved behandling med ammoniakk i alkoholisk oppløsningsmiddel såsom etanol, ved temperaturer fra 100°C til 150°C. Alkylering av 11 ved hjelp av biarylforbindelsen 12 kan oppnås ved f.eks. nærvær av en base såsom NaH i et oppløsningsmiddel såsom DMF eller THF, hvorved man får fremstilt pyrimidiner I. I det tilfelle at substituenten er Ar<2> er nitril, så kan denne omdannes til tetrazol ved standardbetingelser i det man anvender et azidreagens. Biarylforbindelsen 12 kan fremstilles ved en palladiumkatalysert tverr-kobling av et arylstannan eller en arylborsyre med et arylbromid eller aryljodid.

Beskyttelsesgruppene i X kan eventuelt fjernes med sur eller basisk hydrolyse eller katalytisk hydrogenering som beskrevet av T Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980).

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også danne salter med uorganiske eller organiske syrer og baser. Et hvert farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser ligger innenfor oppfinnelsen. Disse saltene kan være, men er ikke begrenset til ammoniumsaltet, alkalimetallsalter såsom natrium og kalium, alkali jordmetallsalter såsom kalsium, dicykloheksylaminsalter, TRIS salter og salter av amino-salter. Salter med uorganiske eller organiske syrer såsom HCl, HBr, maleinsyre, fumarsyre etc kan også fremstilles. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omdannes til N-oksyder ved behandling med et peroksiderende middel, f.eks. hydrogenperoksyd på vanlig kjent måte.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farma-søytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse antihypertensive farmasøytiske preparater som innbefatter en antihypertensiv effektiv mengde av en forbindelse og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.

Preparatene er fortrinnsvis tilpasset for oral til-førsel . De kan imidlertid også tilpasses andre fremgangsmåter for tilførsel, f.eks. parenteral tilførsel for pasienter som lider av hjertesvikt. For å oppnå konsistens med hensyn til tilførsel, er det foretrukket at preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er i form av en enhetsdose. Egnede enhetsdose former innbefatter tabletter, kapsler og pulvere i poser eller ampuller. Slike enhetsdoseformer kan inneholde fra 0,1 til 100 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis fra 1 til 50 mg. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan tilføres oralt i doser som varier fra 0,01 til 100 mg/kg eller fortrinnsvis i et doseområde fra 0,1 til 10 mg/kg. Slike preparater kan tilføres fra 1 til 6 ganger pr døgn. Mer vanlig fra 1 til 4 ganger pr døgn. Forbindelsen kan også tilføres i en parenteral doseringsform.

Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan opp-arbeides med vanlig kjente bærestoffer eller fortynnings-midler, f.eks. et fyllstoff, et nedbrytningsmiddel, et bindemiddel, et smøremiddel, et smaksmiddel og lignende. De kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. på tilsvarende måte som man bruker for kjente antihypertensive midler, diuretika, S-blokkeringsmidler og ACE inhibitorer.

Forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelsen er spesielt anvendbare for behandling av hypertensjon eller for høyt blodtrykk.

Forbindelsene kan anvendes for behandling av hypertensjon hos pattedyr, heri inngår mennesker, idet man til-fører den pasient som er i behov for slik behandling, en antihypertensiv effektiv mengde av en forbindelse eller farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser som brukes i farmasøytiske preparater, er fortrinnsvis de hvor Z er C02H, CN eller

Den høye affiniteten til forbindelsene for angiotensin II reseptoren ble vist eller fastslått ved å bruke en rotteadrenal reseptorbindingsprøve, måle fortrengningen av radiomerket angiotensin II fra reseptoren, beskrevet som følger: Membran fremstilling: 1. Bedøve Sprague-Dawley hannrotter, 300 - 400 g i kroppsvekt med C02 som deretter avlives ved en dislokasjon av cervix. 2. Skjære ut adrinalinkjertlene og plassere disse i iskald sukrosebuffer (0,2 M sukrose, 1 mM EDTA, 10 mM Trizma base, pH=7,2). 3. Fjerne medulla ved knusing. Male opp cortex, vaske denne og homogenisere den i en avkjølt slepet glass-vevsmølle med 15 ml sukrosebuffer. 4. Sentrifugere 3000 x g i 10 minutter (Sorvall RCSC sentrifuge, SS34 rotor 6200 rpm). Helle av supernatanten gjennom gasklede. 5. Sentrifugere samlede supernatanter ved 12000 x g i 13 minutter. (Beckamn ultracentrifuge, 80 Ti rotor, 13000 rpm). 6. Sentrifugere supernatanten fra trinn 5 ved 102,000 x g i 60 minutter (Beckman ultracentrifuge, 80Ti rotor, 38200 rpm). Alle trinn blir utført ved 4°C. 7. Resuspender pellet i 0,5 mis prøve-buffer (50 mM Tris HCl, 5 mM MgCl2, 0,2% BSA (protease-fri), pH = 7,4, 25°C). 8. Lagre på is. 9. Bestemme membran-proteinet ved Lowry eller Bradford prøven med BSA som standard. Bindingsprøven utføres i 3 paralleller i et 12 x 75 mm plastikkprøverør eller i en 9 6-brønnsplate (volum 0,25

ml). 1. Tilsette 140 /il prøvebuffer. 2. Tilsette 10 /il' kald A II (til en sluttkonsentrasjon på 10<_10->10~<7> M for standard-kurve og IO"<4> er M for ikke-spesifikk binding), forbindelsene (f .eks. for en sluttkonsentras jon på 25 og 100 /iM eller 1 /iM, 10 nM og 100 nM) i 50% DMSO, eller 50% DMSO som en kontroll.

3. Tilsett 50 /il membransuspensjon (f.eks. 10 iig protein).

4. For-inkubere blandingen ved 30 min ved 25°C. 5. Tilsette 50 /il <125>I-A II som er fremstilt som vist nedenfor (konsentrasjon er = 1 mM). 6. Inkubere i 3 0 minutter i 25°C. 7. Stoppe inkuberingen ved å tilsett 1 ml iskald buffer (prøvebuffer uten BSA) . Filtrere med GF/C filtre eller en cellehøster (filtre er på forhånd fuktet i prøvebuffren inneholdende 1% polyetylenimin). 9. Vaske prøvebuffrene 3 x med 5 ml kald buffer (prøvebuffer uten BSA). 10. Skjære og plassere filterskivene i prøverør og tell på en gammateller i 1 min. Fremstilling av <125>I-A II: Justere den spesifikke aktivitet på <125>I-A II kjøpt fra New England Nuclear til 500 /iCi/nmol ved å tilsette kald A II i vann. 1. Kalkulere mengden av varm A II og kald A II som er nødvendig og utfør en fortynning. Plassere i ampuller, lukke disse og lagre disse inntil de skal brukes. 2. Beregne konsentrasjonen det totale A II (varm og kald) etter fortynning. 3. Den dag man skal utføre prøven tiner man opp den frosne ampullen og justerer volumet til gitt konsentrasjon på 5 pmol/ml (eller 0,25 pmol/50 /il) med prøvebuffer (+ protease-fri BSA). For sluttkonsentras jon på 1 nM <125>I-A II i prøven, tilsett 50 /il (eller 0,25 pmol) pr prøverør til et sluttvolum på 250 /il. Resultatene av disse bindingsprøvene er angitt som den hemmende konsentrasjon av prøveforbindelsen som er nødvendig for å oppnå en 50% fortrengning av radiomerket A II fra sin reseptor (IC5o)/ eller prosentvis fortrengning av bindingen av A II i sin reseptor i IO"<8> M konsentrasjon av prøvefor-bindelsen (% I). Alle de eksempler som er beskrevet i foreliggende søknad viste signifikante inhibering eller hemming av A II binding i denne prøven. Typisk vil disse forbindelsene har en IC50 i denne prøven som er lik eller mindre enn 50 /iM.

I overensstemmelse med deres evne til å antagonisere eller å motvirke angiotensiner II, viser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antihypertensiv virkning i den følgende A II-infuserte rottemodell. Fremgangsmåte: Rotter ble bedøvet med Dial-Uretan (0,60 mL/kg, kroppsvekt ip) og trakea ble kanylert med PR 24 0. Enten ble den ene lårarteren og begge lårvenene eller karotidarterien og den tilsvarende halsevenen kanylert med PE 50. Hvis halsvenen ble kanylert ble to kanyler plassert i den ene venen. Den første delen av tollfingertarmen (distalt til maven) ble kanylert med PE 50 via et lite snitt langs bukens midtlinje. Arterietrykk og puls ble målt fra arteriekanylen. Rottene hvilte i fra 10 til 15 minutter etter operasjonen for å stabilisere arterietrykket. Det ble så frembrakt en Ganglion blokade ved intra-venøs tilførsel av mekamylamin i en mengde på 3 mg/kg kroppsvekt (1 ml/kg pr kg kroppsvekt av en 3 mg/ml oppløsning). Ganglion blokkade gir et fall i arterietrykket på ca 50 mmHg. Mekamylamin ble gitt hver halvannen time under resten av eksperimentet. Man begynte så en A II infusjon i den andre venekanylen i en mengde på 0,25 /ig/kg pr. minutt (i en mengde på 9,6 /il/min). A II infusjonen gjør at arterietrykket vender tilbake til det normale eller noe over kontrollnivået. Så snart arterietrykket er blitt stabilisert med A II infusjonen, måler man basislinjeverider for midlere arterietrykk (MAP) og puls. Prøveforbindelsen suspendert i metyllcellulose ble så tilført via kanylen i tolvfingertarmen i en mengde på 0,1, 3 eller 30 mg/kg kroppsvekt i et volum på 1 ml pr kg kroppsvekt. Midlere arterietrykk og puls ble målt 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 og 240 minutter etter tilførselen av prøve-forbindelsen. Det viste seg f.eks. at produktet fra eksempel 1 tilført i en mengde på 3 mg/kg id senket det A II avhengige blodtrykket med en middelverdi på 41% fire timer etter tilførselen av den aktive forbindelsen.

Som vist ovenfor er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse effektive A II antagonister og kan derfor brukes for å behandle hypertensjon eller for høyt blodtrykk. De kan også brukes ved behandlingen av og kronisk hjertesvikt. Primær og sekundær lungehyperaldosteronisme, sekundær hyperaldoster-onisme, primær og sekundær lungehypertensjon, hypertensjon som er forbundet med bruken av orale befrukt-ningshindrende midler, vaskulære lidelser såsom migrene, Raynauds-sykdom, luminal-hyperplasi og artosklerotiske-prosesser, nyresykdommer og nyrekomplikasjoner i forbindelse med andre sykdommer eller terapier, såsom proteinuri, glomerulonefritis, glomerulær-sklerose, skleroderma, diabetisknefropty, sykdommer i forbindelse med sammenbrudd i nyrene, terapi i forbindelse med nyretransplanteringer og andre lidelser. Forbindelsene vil også kunne brukes ved behandling av venstre ventrikulær disfunksjon, diabetisk retinopati, Alzheimer sykdom, i forbedringen av gjenkjennelse i immunsystemet, ved behandlingen av forhøyet intraokkulært trykk og i en forbedring av blodstrømmen gjennom nyrene. Forbindelsene vil også kunne brukes som midler mot depre-sjoner og angstanfall og for å hindre eller behandle restenose etter angioplasty. Anvendelsen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for disse og lignende sykdommer vil kunne bedømmes av medisinsk personell.

Spesifikke fremgangsmåter er beskrevet i de etter-følgende eksperimentelle eksempler. Disse eksempler er kun angitt for å illustrere oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Eksempel 1

2,4-Dimetyl-5,7-dihydro-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bi-fenyl]-4-yl]metyl]-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

Trinn 1)

Etyl(2,6-Dimetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)acetat

En blanding av NaOEt (0,060 mol) i EtOH (fremstilt fra 1,6 g Na i 100 ml av EtOH), acetamidinhydroklorid (6,5 g, 0,069 mol) og dietyl 2-acetylsuksinat (15,0 g, 0,060 mol) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble konsentrert, tilsatt (50 ml) vann, og surgjort med (12 ml) 2N HC1. Den vandige blanding ble ekstrahert med CH2C12, og ekstraktene ble tørket over (MgS04) og konsentrert. Behandling med eter ga 3,9 g (27%) av produktet som et hvitt, fast stoff, smeltepunkt 175-177°C.

<1>H NMR (DMSO-d6): dl.10 (t,3H), 2,15 (s,3H), 2,25 (s, 3H), 3,20 (s.2H), 4,05 (q. 2H), 12,20 (br s, 1H).

Analyse beregnet for <C>10<H>14<N>2°3: C,57,13; H.6,71; N,13,32 Funnet: C,57,10; H,6,63; N,13,25

Trinn 2)

Etyl (4-klor-2,6-dimetylpyrimidin-5-yl)acetat

En blanding av etyl(2,6-dimetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl) acetat (1,13 g, 5,4 mmol), fosforoksyklorid (10 ml), og N,N-dimetylanilin (1,3 ml, 10,3 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 3,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og helt over i knust is og denne resulterende blanding ble ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og tørket over (MgS04), og konsentrert, noe som ga 1,2 g (98%) av produktet som en gul olje.

<1>H NMR (DMSO-d6): d 1,20 (t,3H), 2,20 (s,3H), 2,60 (s,3H), 3,80 (S,2H), 4,10 (q,2H).

Trinn 3)

2,4-Dimetyl-5,7-dihydro-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-6H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-6-on

En blanding av etyl(4-klor-2,6-dimetylpyrimidin-5-yl)-acetat(0,55 g, 2,4 mmol), 5-[(4'-aminometyl)[1,1-bifen-2-yl]]-lH-tetrazolhydroklorid (0,69 g, 2,4 mmol), trietylamin (0,73 g, 7,2 mmol), natriumacetat (0,60 g 7,2 mmol), og EtOH (14 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 døgn. Blandingen ble konsentrert, tilsatt vann og ekstrahert med CHCI3. Ekstraktene ble tørket over (MgS04) , konsentrert, og råproduktet ble renset ved kromatografi (10% MeOH/CHCl3) hvor vi nå fikk et gult fast stoff. Behandling med 10% EtOH/Et20 og omkrystallisering fra EtOH ga 0,17 g (17%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 228-229°C.

<1>H NMR (DMS0-d6): 5 2,29 (s,3H), 2,47 (s,3H), 3,67 (s,2H), 4,83 (s,2H), 7,05 (d, J=8,lHz,2H), 7,24 (d, J=8,lHz,2H), 7,57 (m,2H), 7,63 (m,2H).

Analyse beregnet for O^H^N-yO: C, 66,48; H,4,82; N, 24,67 Funnet: C,66,09; H,4,84; N er ikke bestemt.

Eksempel 2

5,7-Dihydro-2-metyl-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-(trifluormetyl)-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on Trinn 1)

Etyl(2-metyl-6-trifluormetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)-acetat.

En blanding av NaOEt (0,075 mol) i EtOH (fremstilt fra 1,7 g av Na og 75 ml av EtOH), acetatamidinhydroklorid (3,5 g, 0,037 mol), og dietyl 2-trifluoracetylsuksinat (10,0 g 0,037 mol) ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble konsentrert, tilsatt vann, surgjort til pH 4 med konsentrert HCl, og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et oljeaktig faststoff. Behandling med eter/heksan ga 2,63 g (27%) av produktet som et hvitt fast stoff. En analytisk prøve ble omkrystallisert fra eter/heksan, smeltepunkt 108 - 110°C.

<1>H NMR (DMSO-d6): 5 1,25 (t,J=7,2 Hz,3H), 2,51 (s,3h), 3,72 (s,2H), 4,17 (q,J=7,2 Hz,2H), 13,25 (br s, 1H).

Analyse beregnet for C-lqH-l-^^O^ : C,45,46; H,4,20; N,10,60 Funnet: C,45,43; H,4,18; N,10,53

Trinn 2)

Etyl (4-klor-2-metyl-6-trifluormetylpyrimidin-5-yl)acetat

En oppløsning av etyl(2-metyl-6-trifluormetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)acetat (2,50 g, 9,46 mmol), N,N-dimetyl-amilin (3 dråper), og fosforoksyklorid (35 ml) ble kokt under tilbakeløp i 4,5 time. Blandingen ble konsentrert, avkjølt og tilsatt isvann. Fast KOH ble tilsatt for å nøytralisere blandingen og den ble så ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 2,61 g (98%) av produktet som en gul olje.

<1>H NMR (DMS0-d6): 6 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,77 (s,3H), 3,93 (s,2H), 4,19 (q,J=7,0 Hz,2H).

Trinn 3)

5, 7-Dihydro-2-metyl-7[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bi-fenyl]-4-yl]metyl-4-(trifluormetyl-6H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-6-on

En blanding av etyl(4-klor-2-metyl-trifluormetyl-pyrimidin-5-yl)acetat (848 mg, 3,00 mmol), 5-[(4'-amino-metyl) [1,1-bifen-2-yl] ] -lH-tetrazolhydroklorid (863 mg, 3,00 mmol), trietylamin (1,25 ml, 9,00 mmol), natriumacetat

(738 mg, 9,00 mmol), og (10 ml) EtOH ble kokt under til-bakeløp i 16 timer. Blandingen ble konsentrert, tilsatt IN NaOH, og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort til pH 3 konsentrert HC1, og man frafiltrerte et mørkebrunt bunnfall. Rensing ved kromatografi (to ganger ved 5-10% MeOH/CH2Cl2) ga et brunt skum. Utkrystallisering fra eter/- heksan ga 109 mg (8%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 195-197°C.

^■H NMR (DMSO-d6) : 6 2,59 (s,3H), 3,92 (s,2H), 4,90 (s,2H), 7,05 (d,J=8,l Hz,2H), 7,28 (d,J=8,l Hz,2H), 7,52 (d, J=6,2 Hz,lH), 7,57 (d, J=7,4 Hz,lH), 7,66 (m,2H).

IR (KBr, cm-<1>): 1750(C=0).

Analyse beregnet for C22<H>16<F>3N70: C,58,54; H,3,57;

N,21,72

Funnet C,58,58; H,3,71; N,21,44.

Eksempel 3

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bi-fenyl-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Trinn 1)

Etyl-3 -(2,6-Dimetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)propionat

En blanding av NaOEt(0,069 mol) i EtOH (fremstilt fra 1,6 g Na og 35 ml av EtOH), acetamidinhydroklorid (3,3 g, 0,035 mol), og dietylacetylglutarat (8,0 g, 0,035 ml) ble kokt under tilbakeløp i 22 timer. Blandingen ble konsentrert, tilsatt vann, surgjort til pH 4 med konsentrert HC1, og ekstrahert med metylacetat. Ekstraktene ble vasket med salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Behandling med heksan ga 4,0 g (51%) av produktet som et hvitt fast stoff. En analytisk prøve ble utkrystallisert fra eter og heksan og hadde smeltepunkt på 114 - 116°C.

<1>H NMR (DMSO-d6): 5 1,22 (t, J=7,2 Hz,3H), 2,33 (s,3H), 2,40 (s,3H), 2,54 (t,J=8,0 Hz,2H), 2,81 (t,J=8,0 Hz,2H) 4,10 (q, J=7,2 Hz,2H).

Analyse beregnet for C11H1gN203: C, 58,91; H,7,19; N,12,49 Funnet: C,59,18; H,7,25; N,12,20.

Trinn 2)

Etyl-3 -(4-klor-2,6-dimetylpyrimidin-5-yl)propionat

En blanding av etyl-3-(2,6-dimetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yDpropionat (3,87 g, 0,017 mol) fosforoksyklorid (40 ml), og N,N-dimetylanilin (10 dråper) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert avkjølt og tilsatt isvann. Fast KOH ble tilsatt for å få pH til 6, og blandingen ble så ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket over magnesium-sulf at og konsentrert, noe som ga 2,95 g 72% av produktet som en brun olje.

^•H NMR (DMSO-d6) : 6 1,24 (t, J=7,2 Hz,3H), 2,54 (s,3H), 2,56 (t,J=8,l Hz,2H), 2,81(s,3H), 3,04 (t,J=8,1 Hz,2H), 4,14 (q,J=7,2 Hz,2H).

Trinn 3)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-ti,1-bifenyl] -4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av etyl-3-(4-klor-2,6-dimetylpyrimidin-5-yl)propionat (1,27 g, 5,21 mmol), 5-[(4'-aminometyl) [1,1-bifen-2-yl] ]-lH-tetrazolhydroklorid (1,50 g 5,21 mmol, trietylamin (2,2 ml, 15,64 mmol), natriumacetat (1,28 g 15,64 mmol), og EtOH (20 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 døgn. Blandingen ble avkjølt og filtrert for å fjerne uoppløselige materialer. Filtratet ble surgjort til pH 4 med metanolisk HC1 og konsentrert. Rensing ved kromatografi (10% MeOH/- CH2C12) og krystallisering fra etylalkohol og eter ga 91 mg av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 197-199°C. ^-H NMR (DMSO-d6) : 62,35 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,72 (t,J=7,2 Hz,2H), 2,87 (t=7,2 Hz,2H), 5,17 (s,2H), 6,99 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,18 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,54 (m,2H), 7,65 (m,2H).

IR (KBr,cm_<1>):1710(C=0).

Analyse beregnet for C23<H>21<N>70: C,67,14; H,5,14; N,23,83 Funnet C,67,38; H,5,39; N,24,19.

Forbindelsen 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on kan også fremstilles ved følgende alternative fremgangsmåter, slik det er angitt i reaksjonskjerna II.

Trinn 1)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[(4-bromfenyl)metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av etyl-3-(4-klor-2,6-dimetylpyrimidin-5-yDpropionat (8,4 g, 0,035 mol), 4-brombenzylaminhydroklorid (8,5 g, 0,038 mol), NaHC03 (5,8 g, 0,070 mol), og nBuOH

(75 ml) ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med (30 ml) metylacetat og vasket med (100 ml) vann, (50 ml) vandig HOAc, (100 ml) vann og (2 x 100 ml) mettet vandig NaHC03 tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et gult fast stoff. Behandling med (50 ml) heksan ga 8,3 g (69%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 123-124°C.

<1>H NMR (DMS0-d6): 62,34 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,71 (t,J=7,9 Hz,2H), 2,86 (t,J=7,9 Hz,2H), 5,13 (s,2H), 7,22 (d,J=8,3 Hz,2H),7,44 (d,J=8,3 Hz,2H).

Trinn 2)

5-(2-Bromfenyl)-lH-tetrazol

En blanding av 2-brombenzonitril (10,0 g, 0,055 mol), natriumacetat (3,9 g, 0,060 mol), ammoniumklorid (3,2 g, 0,060 mol), og DMF (90 ml) ble holdt på 100°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, tilsatt vann og gjort basisk (pH 9) med IN KOH. Den vandige blandingen ble ekstrahert med eter (kastet) og surgjort med 2N HCl. Bunnfallet ble frafiltrert og fikk 9,1 g (73%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 179 - 181°C.

<1>H NMR (DMSO-dg): 67,56 (m,2H), 7,69 (dd, J=7,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,86(dd,J=7,6 Hz, 1,3 Hz,lH).

Trinn 3)

l-tertiær-butyl-5-(2-bromfenyl)-lH-tetrazol

En oppløsning av 5-(2-bromfenyl-lH-tetrazol (7,9 g, 0,035 mol) trifluoreddiksyre (35 ml) tilsatt tBuOH (5,2 g 0,070 mol) og H2S04 (1,0 ml, 0,0175 mol). Etter 18 timer ble oppløsningen konsentrert og fordampningsresten ble oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, og 2,5N NaOH, vann, tørket over (MgS04), og konsentrert. Rensing ved kromatografi (20% etylacetat/heksan), ga 6,6 g (67%) av produktet som en blek gul olje.

<X>H NMR (DMSO-dg): 61,74 (s,9H), 7,55 (m,2H), 8,06 (m,2H).

Trinn 2)

Tørre magnesiumspon (76 mg, 3,13 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt en oppløsning av l-tertiær-butyl-5-(2-bromfenyl)-1H-tetrazol (733 mg, 2,61 mmol) i THF (1,5 ml). 1,2-Dibrometan (20 /il) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet forsiktig ved hjelp av gassoppvarming. Etter 5 minutter tilsatte man tri-isopropylborat (564 mg, 3,00 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 23 timer. Is og (7 ml) 0,5N HCl ble tilsatt og blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble ekstrahert med eter, og de samlede ekstrakter ble ekstrahert med 10 ml IN KOH (10 ml). De vandige ekstrakter ble filtrert og surgjort til pH 3 med 2N HCl. Bunnfallet ble avfiltrert og man fikk 306 mg (48%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt på 112-115°C.

<1>H NMR (DMSOdg): 61,72 (s,9H), 7,46 (m,2H), 7,90 (m,2H)

Trinn 5)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2 '-(1-ter-butyl-lH-tetrazol-5-yl)[1,l-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[(4-brom-fenyl)metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,08 g, 3,43 mmol), 2-[(1-tertiær-butyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronsyre

(844 mg, 3,12 mmol), trietylamin (1,30 ml, 9,36 mmol), tetra-kis(trifenylfosfin)palladium (108 mg, 0,094 mmol), og (15 ml) DMF ble holdt på 100°C i 22 timer. Blandingen ble konsentrert tilsatt kloroform og vasket med saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing ved kromatografi (60% EtOAc/heksan) ga et 1,05 g (66%) av produktet som et gult skum.

^ NMR (DMSO-dg): 62,35 (s,3H), 2,43 (s,3H), 2,71 (t,J=7,l Hz,2H) 2,85 (t,J=7,l Hz,2H), 5,18 (s,2H), 6,97 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,18 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,44 (dd,J=7,3 Hz, 1,3 Hz,lH), 7,55 (m,2H), 7,76 (dd,J=7,5 Hz, 1,3 Hz,lH).

Trinn 6)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[1,l-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av 2,4-dimetyl-5,6-8-trihydro-8-[[2'-(1-tertiær-butyl-lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (200 mg, 0,428 mmol), metan-sulfonsyre (280 fil, 4,28 mmol), og (4 ml) toluen ble kokt under tilbakeløpet i 18 timer. Blandingen ble konsentrert og tilsatt (2 m)1 vann og (4,5 ml) IN KOH noe som ga oppløs-ningen en pH på 8. Den ble så ekstrahert med etylacetat for å fjerne uomsatt utgangsmaterialer, og den vandige fasen ble surgjort til pH 5 til med IN HCl, hvorved man fikk et nøy-aktig bunnfall. Dette ble ekstrahert over i etylacetat og oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk en fargeløs olje. Behandling av denne med aceton og eter ga 70 mg (40%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 197 - 198°C.

<1->H NMR (DMSO-dg) : 62,35 (s,3H) 2,42 (s,3H) 2,72 (t,J=7,2 Hz,2H), 2,87 (t,J=7,2 Hz,2H), 5,17 (s,2H), 6,99 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,18 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,54 (m,2H), 7,65 (m,2H).

IR (KBr,cm_<:L>): 1710 (C=0) .

Eksempel 4

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [11-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on Trinn 1)

Dietyl-trifluoracetylglutarat

En oppløsninger av NaOEt (0,217 mol) i EtOH (fremstilt fra 5,0 g av Na og 220 ml av EtOH) ble tilsatt etyltrifluor-acetoacetat (40,0 g 0,217 mol). Etter 10 minutter tilsatte man etyl-3-brompropionat (35,0 g, 0,194 mol) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den ble så konsentrert, tilsatt eter og vasket med vann. Eterlagene ble tørket og magnesiumsulfat og konsentrert til 50 g av en gul olje. Destillasjon (100 - 110°C/25 mm) ga 14,0 g (23%) produktet som en fargeløs olje.

^■H NMR (DMS0-d6) : 61,20 (m, 6H) , 2,93 (t,J=6,4 Hz,2H), 3,62 (t,J=6,4 Hz,2H) 4,13 (m,5H).

Trinn 2)

Etyl-3-(2-metyl-6-trifluormetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)-propionat.

En oppløsning av en NaOEt (0,026 mol) i EtOH (fremstilt fra 0,60 g Na og 30 ml EtOH) ble det tilsatt dietyl-trifluoracetylglutarat (3,70 g, 0,013 ml) og acetamidin-hydroklorid (1,23 g, 0,013 mol). Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp i 18 timer, konsentrert og tilsatt vann. Blandingen ble surgjort til pH 4 med 2N HCl og ekstrahert med CH2Cl2• Ekstraktene ble tørket over (MgS04) og konsentrert til et gult fast stoff. Behandling med heksan ga 0,87 g av produktet som et hvitt fast stoff.

<1>H NMR (DMS0-d6): 61,16 (t,J=7,0 Hz,3H), 2,35 (s,3H), 2,45 (t,J=6,4 Hz,2H), 2,70 (t,J=6,4 Hz,2H), 4,06 (q,J=7,0 Hz,2H).

Trinn 3)

Etyl-3-(4-klor-2-metyl-6-trifluormetylpyrimidin-5-yl)-propionat

En blanding av 3-(2-metyl-6-trifluormetyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)propionat (0,61 g, 2,20 mmol), N,N-dietylanilin (0,33 g, 2,2 mmol), og P0C13 (8 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, helt over is, og ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 0,65 g av produktet som en brun olje.

<1>H NMR (DMS0-d6): 61,18 (t,J=7,0 Hz,3H), 2,56 (t,J=8,5 Hz,2H) 2,67 (s,3H), 3,06 (t,J=8,5 Hz,2H), 4,10 (m,2H).

Trinn 4)

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,l-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av 3-(4-klor-2-metyl-6-trifluormetyl-pyrimidin-5-yl)propionat (1,30 g, 4,40 mmol), 5-[(4'-amino-metyl)[1,1-bifen-2-yl]]-lH-tetrazolhydroklorid (1,26 g, 4,40 mmol, natriumacetat (1,08 g, 13,20 mmol), og trietylamin (1,33 g, 13,20 mmol) i (25 ml) nBuOH ble kokt under tilbake-løp i 24 timer. Blandingen ble konsentrert og delt mellom kloroform og vann. Lagene ble skilt, og den organiske fasen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje. Rensing ved kromatografi (7% MeOH/CH2Cl2) og omkrystallisering fra aceton/eter (to ganger) ga 0,07 g av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 219-220°C.

^■H NMR (DMSO-dg): 62,53 (s,3H), 281 (t,J=7,l Hz,2H), 3,07 (t,J=7,l Hz,2H), 5,2 (s,2H), 7,00 (d,J=8,l Hz,2H), 7,22 (d,J=8,l Hz,2H), 7,56 (m,2H), 7,65 (m,2H).

Analyse beregnet for C23<H>18<F>3N70: C,59,35; H,3,90; N,21,07 Funnet: C,59,12; H,3,85; N,21,29.

Eksempel 5

2,4-Dimetyl-5,6-8-trihydro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on Trinn 1)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En avkjølt (-78°C) oppløsning av etyl-3-(4-klor-2,6-di-metylpyrimidin-5-yl)propionat (27,1 g, 0,111 mol), fremstilt som beskrevet i trinn 2 i eksempel 3, i (110 ml) EtOH ble tilsatt (20 ml) flytende NH3. Blandingen ble holdt på 150°C i et trykk-kar i 12 timer og så konsentrert. (20 ml) vann ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med CH2C12. Ekstraktene ble tørket over (MgS04) hvorved man fikk et brunt fast stoff. Rensing ved kromatografi (2% MeOH/CH2Cl2) og behandling med eter/heksan ga 14,9 g (76%) av produktet som hvite krystaller, smeltepunkt 167-168°C.

<X>H NMR (DMSO-dg): 52,30 (s,3H), 2,40 (s,3H), 2,52 (t,J=7,7 Hz,2H), 2,80 (t,J=7,7 Hz,2H), 10,64 (s,lH).

IR (KBr,cm_<1>):1690

Analyse beregnet for C<gH->^^O: C,61,00; H,6,26; N,23,71 Funnet: C,61,04; H,6,07; N,24,10.

Trinn 2)

2-Brom-5-hydroksymetylpyridin

En avkjølt (0°C), rørt suspensjon av 6-bromnikotinnsyre (13,8 g, 0,068 mol), fremstilt ifølge Campbell, et al. Aust. J. Chem. 1971, 24 277, i (20 ml) THF ble tilsatt 1,0M BH3 i THF (204 ml, 0,204 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, igjen avkjølt til 0°C, og tilsatt mettet vandig K2C03 og vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje. Rensing ved kromatografi. (2% MeOH/CH2Cl2) ga 7,5 g (59%) av et gult fast stoff, smeltepunkt 49-51°C. <1> NMR (DMSO-dg): 64,50 (d,J=5,7 Hz,2H), 5,40 (t,J=5,7 Hz,lH), 7,57 (d,J=8,3 Hz,lH), 7,70 (dd,J=8,3 Hz, 1,5 Hz,lH), 8,35 (d,J=l,5 Hz,lH).

Trinn 3)

2-Brom-5-(tertiær-butyldimetylsiloksy)metylpyridin

En rørt blanding av 2-brom-5-hydroksymetylpyridin 4,7 g, 0,023 mol) og trietylamin (3,4 ml, 0,024 mol) i (30 ml) DMF ble tilsatt tertiær-butyldimetylsilylklorid. Etter 1 time ble blandingen fortynnet med eter og vasket med vann. Eterfasen ble tørket over (MgS04) og konsentrert, noe som ga 6,8 g (97%) av produktet som fargeløs olje.

<1>H NMR (DMSO-dg): 60,10 (s,6H), 0,90 (s,3H), 4,73 (s,2H), 7,65 (m,2H), 9,35 (d,J=l,5 Hz,1H).

Trinn 4)

[5-tertiær-butyldimetylsiloksymetyl)pyridin-2-yl]tri-n-butylstannan

En avkjølt (-78°C), rørt oppløsning av 2-brom-5-(tertiær-butyldimetylsiloksy)metylpyridin (6,8 g, 0,022 mol) i (60 ml) THF ble tilsatt 1,6 M nBuLi i heksan (14,1 ml, 0,022 mol). Etter 1 time tilsatte man tri-n-butyltinnklorid

(6,1 ml, 0,022 mol), og røring ble fortsatt i 3 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen oppvarmes ved romtemperatur og ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørket over (MgS04) og konsentrert til 11,5 g (100%) av produktet som en brun olje.

<X>K NMR (DMSO-dg): 60,10 (s,6H), 0,80 (m,18H), 1,10 (m,6H), 1,25 (m,6H), 1,50 (m,6H), 473 (s,2H), 7,55 (m,2H), 8,61 (d,J=2,2 Hz,1H) .

Trinn 5)

3-5[tertiær-butyldimetylsilyloksymetyl)pyridin-2-yl] - benzonitril

En blanding av [5-(tertiær-butyldimetylsilyloksymetyl)-pyridin-2-yl]tri-n-butylstannan (11,5 g, 0,0222 mol), 2-jod-benzonitril (5,1 g, 0,22 mol), Cul (0,43 g, 0,002 mol), og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,80 g, 0,001 mol) i (40 ml) THF ble kokt i tilbakeløp i 48 timer. Blanding ble fortynnet med eter og vasket med en mettet vandig NH4C1 opp-løsning, vandig NH4OH, vann, saltoppløsning og deretter tørket over (MgS04), og konsentrert, noe som ga 4,9 g (67%) av produktet som er en brun olje.

<1>H NMR (DMSO-d6): 60,10 (s,6H), 0,90 (m,9H), 4,73 (s,2H), 7,45, (m,lH), 7,60 (m,4H), 7,75 (dd,J=7,9 Hz, 2,2 Hz,lH), 8,50 (d,J=2,2 Hz,1H).

Trinn 6)

2-[5-(Hydroksymetyl)pyridin-2-yl]benzonitril

En blanding av 2-[5-tertiær-butyldimetylsilyl-oksy-metyl)pyridin-2-yl]benzonitril (4,9 g, 0,021 mol) og nBu4NF hydrat (8,1 g, 0,031 mol) i (60 ml) THF ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOac, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over (MgS04)t og konsentrert, noe som ga 3,5 g 80% produktet som et brunt fast stoff, smeltepunkt 152-153°C.

<1>H NMR (DMS0-d6): 64,61 (d,J=5,6 Hz,2H), 5,42 (t,J=5,6 Hz,lH), 7,57 (dd,J=7,3 Hz, 1,5 Hz,lH), 7,65 (m,4H), 7,80 (dd,J=7,9 Hz, 2,2 Hz,lH), 8,52 (d,J=22 Hz,lH).

Trinn 7)

2-[5-(Klormetyl)pyridin-2-yl]benzonitril

En avkjølt (0°C), rørt oppløsning av 2-[5-(hydroksy-metyl) pyridin-2-yl] benzonitril (4,3 g, 0,020 mol) og ZnCl2

(0,09 g, 0,61 mmol) i (40 ml) p-dioksan ble dråpevis tilsatt S0C12 (1,50 ml, 0,020 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med eter, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over (MgS04), og konsentrert til 4,3 0 g (92%) av produktet som et brunt fast stoff, smeltepunkt 97-98°C.

^-H NMR (DMSO-dg) : 64,90 (s,2H), 7,63 (dd,J=7,7Hz, 1,3 Hz,lH), 7,80 (m,lH), 7,85 (m,2H), 7,95 (d,J=7,7 Hz,1H), 8,01 (dd,J=8,0 Hz, 2,2 Hz,lH), 8,80 (d,J=2,2 Hz,lH).

Trinn 8)

2,4-Dimetyl-5,6-8-trihydro-8-[[6-(2-cyanofenyl)-3-pyridinyl)metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En rørt suspensjon av NaH (60%) dispersjon av mineralolje; 0,42 g, 9,18 mmol) i (20 ml) DMF ble tilsatt 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,55 g, 8,75 mmol). Etter 1 time tilsatte man 2-[5-(klormetyl)-pyridin-2-yl]benzonitril (2,00 g, 8,75 mmol) i porsjoner. Røring ble fortsatt i 4 timer og blandingen ble konsentrert. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. De samlede ekstrakter ble tørket over (MgS04) og konsentrert til 3,2 0 g (100%) av produktet som et brunt fast stoff, smeltepunkt 161-162°C.

% NMR (DMSO-d6): 62,36 (s,3H), 2,45 (s,3H), 2,78 (t,J=7,8 Hz,2H), 2,87 (t,J=7,8 Hz,2H), 5,27 (s,2H), 7,61 (m,1H), 7,80 (m,4H), 7,93 (dd,J=7,7 Hz, 1,3 Hz,lH), 8,70 (d,J=l,3 Hz,lH).

Trinn 9)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-pyridinyl]metyl] -7H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on

En blanding av 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-(2-cyanofenyl)-3-pyridinyl] metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (4,0 g, 10,8 mmol), NaN3 (0,8 g, 11,9 mmol), og tri-n-butyltinnklorid (3,9 g, 11,9 mmol) i (100 ml) xylener ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Ytterligere 1,5 ekvivalenter NaN3 og tri-n-butyltinnklorid ble tilsatt og røring fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 2N HCl ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter (kastet) og justert til pH 5 med 50% NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene vasket med vann, tørket over (MgS04), og konsentrert. Rensing ved kromatografi (5% MeOH/CH2Cl2) og omkrystallisering fra EtOH/vann ga 2,8 g (63%) av produktet som et hvitt fast stoff (smeltepunkt 217 - 218°C.

<1>H NMR (DMSO-d6): 62,35 (s,3H), 2,44 (s,3H), 2,73 (t,J=7,8 Hz,2H), 2,85 (t,J=7,8 Hz,2H), 5,18 (s,2H), 7,33 (d,J=8,3 Hz,lH), 7,65 (m,5H), 8,36 (s,lH).

IR (KBr,cm-<1>):1690.

Analyse beregnet for C22H20N8O: C,64,07; H,4,89; N,27,17 Funnet: C,63,87; H,4,81; N,27,56.

Eksempel 6

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on Trinn 1

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8,-trihydro-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En oppløsning av etyl-3-(4-klor-2-metyl-6-trifluormetyl-pyrimidin-5-yl)propionat (0,50 g, 1,70 mmol), fremstilt som beskrevet i trinn 3 i eksempel 4, i (15 ml) mettet etanolisk-ammoniakk ble oppvarmet i lukket rør ved 110°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i CH2Cl2, og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og over (MgS04) og konsentrert, noe som ga 0,33 g (84%) av produktet som et gitt fast stoff, smeltepunkt 147-150°C.

^■H NMR (DMSO-dg): 62,53 (s,3H), 2,61 (t, J=7, 3 Hz, 2H) , 3,01 (t,J=7,3 Hz,2H), 11,30 (s,lH).

Trinn 2)

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-(2-cyano-fenyl) -3-pyridinyl]metyl-7,H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje; 33 mg, 140 mmol) ble tilsatt 2-metyl-4-trifluormetyl-5-6-8-tri-hydro-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,32 g, 140 mmol) ved romtemperatur. Etter 30 minutter tilsatte man 2-[5-(klor-metyl)pyridin-2-yl]benzonitril(0,32 g 1,40 mmol), blandingen ble rørt i 42 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2• De samlede ekstrakter ble tørket over (MgS04) og konsentrert til 0,51 g (86%) av produktet som et gult skum. <X>H NMR (DMSO-dg): 62,58 (s,3H), 2,86 (t,J=7,6 Hz,2H), 3,11 (t,J=7,6 Hz,2H), 5,31 (s,2H), 7,62 (m,1H), 7,85 (m,5H), 8,75 (s,lH).

Trinn 3)

2-Metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-pyridinyl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on

En blanding av 2-metyl-4-metyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-(2-cyanofenyl)-3-pyridinyl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,50 g, 1,23 mmol), NaN3 (0,08 g, 1,23 mmol), og tri-n-butyltinnklorid (0,40 g, 1,23 mmol) i (9 ml) xylener ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. (1,2 ml) IN HCl ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med CH2Cl2/ vasket med vann, tørket over (MgS04) og konsentrert. Rensing med kromatografi (5% MeOH/CH2Cl2) ga et skum. Behandling av dette med 10% EtOAc/- eter ga 0,145 g (25%) av produktet som et fast stoff, smeltepunkt 189-191°C.

<X>H NMR (DMSO-dg): 62,55 (s,3H), 2,82 (t,J=7,0 Hz,2H), 3,07 (t,J=7,0 Hz,2H), 5,20 (s,2H), 7,31 (d,J=8,0 Hz,lH), 7,65 (m,5H) 8,39 (s,lH).

Analyse beregnet for C22<H>17<F>3N80: C,56,65; H,3,67; N,24,03 Funnet: C,56,22; H,4,ll; N,23,44.

Eksempel 7

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[5-[2-lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-pyridinyl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Trinn 1)

(6-Metylpyridin-3-yl)-trifluormetansulfonat En rørt, avkjølt (0°C) oppløsning av 3-hydroksy-6-metyl-pyridin (14,0 g, 0,128 mol) i (70 ml) pyridin ble dråpevis tilsatt trifluormetansulfonsyre-anhydrid (39,8 g, 0,141 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med saltoppløsing, tørket over (MgS04), og konsentrert til å gi 27,3 g (88%) av produktet som en brun olje.

<X>H NMR (DMSO-dg): 62,50 (s,3H), 7,45 (d,J=9,2 Hz,lH), 7,90 ,(dd,J=9,2 Hz, 2,3 Hz,lH), 8,60 (d,J=2,3 Hz,lH).

Trinn 2)

(6-Metylpyridin-3-yl)trifluormetansulfonat N-Oksyd

En rørt oppløsning av (6-metylpyridin-3-yl)trifluor-metansulf onat (27,3 g, 0113 mol) i CH2Cl2 (140 ml) metylenklorid tilsatt mCPBA (21,5 g, 0,124 mol) i porsjoner. Etter 16 timer ble bunnfallet frafiltrert og filtratet konsentrert. Rensing ved kromatografi (2% MeOH/CH2Cl2) ga 25,0 g (86%) av produktet som formløse krystaller, smeltepunkt 47-48°C.

^-H NMR (DMSO-dg) : 52,36 (s,3H), 7,56 (dd,J=8,9Hz, 2,3, Hz,lH), 7,69 (d,J=8,9 Hz,lH), 8,84 '(d,J=2,3 Hz,lH).

Trinn 3)

(6-Hydroksymetylpyridin-3-yl)trifluormetansulfonat Rørt og avkjølt (0°C) (6-metylpyridin-3-yl)trifluor-metansulf onat N-oksyd (25,0 g, 0,097 mol) ble dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre-anhydrid (69,0 ml, 0,487 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time og så kokt under tilbakeløp i 1 time. Den ble så avkjølt til romtemperatur og tilsatt 10% vandig NaHC03 (400 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2C12, og ekstraktene vasket med saltoppløsning, tørket over (MgS04), og konsentrert. Rensing ved kromatografi (2% MeOH/CH2Cl2) ga 10,0 g (40%) produkt som en fargeløs olje.

^■H NMR (DMSO-dg): 54,60 (s,lH), 5,60 (s,lH), 7,64 (d,J=8,8 Hz,lH), 8,03 (dd,J=8,8 Hz, 2,8 Hz,lH), 8,67 (d,J=2,8 Hz,lH)..

Trinn 4)

2-(2-tertiær-butyl-lH-tetrazol-5-yl)fenyltri-n-butyl-stannan

En avkjølt (-78°C) oppløsning av l-tertiær-butyl-5-(2-bromfenyl)-lH-tetrazol (12,3 g, 0,043 mol), fremstilt som beskrevet i trinn 3 i eksempel 3 alternativ syntese, i (80 ml) THF ble tilsatt 1,6M nBuLi i heksaner (32,7 ml, 0,052 mol). Etter 1 time tilsatte man tri-n-butyltinnklorid (17,1 g, 0,052 mol) og røring ble fortsatt i 3 timer ved nevnte temperatur. Blanding ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, salt-oppløsning tørket over (MgS04) og konsentrert til en brun olje. Overskudd av tri-n-butyltinnklorid og utgangsmateriale ble fjernet ved destillasjon under høyvakuum, hvorved man fikk 9,6 g (45%) av produktet som en brun olje.

^•H NMR (DMSO-dg): 60,78 (t,J=7,3 Hz,9H), 0,93 (t,J=8,3 Hz,6H), 1,21 (m,6H), 1,43 (m,6H), 7,43 (d,J=8,9 Hz,1H), 7,45 (d,J=8,5 Hz,lH), 7,60 (dd,J=8,9 Hz, 2,3 Hz,lH), 8,0 (dd,J=8,5 Hz, 2,3 Hz,1H).

Trinn 5)

2-tertiær-butyl-5-[2-[(2-hydroksymetyl)pyridin-5-yl]-fenyl]tetrazol

En blanding av (6-hydroksymetylpyridin-3-yl)trifluor-metansulf onat (5,0 g, 0,019 mol) 2-(2-tertiær-butyl-lH-tetrazol-5-yl)fenyltri-n-butylstannan (9,5 g, 0,019 mol), bis(tri-fenylfosfin)palladiumklorid (0,70 g, 0,97 mmol), Cul (0,37 g, 1,9 mmol), og (30 ml) DMF ble holdt på 100°C i 18 timer. 20% vandig KF ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble avfiltrert og filtratet ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med NH4OH, mettet vandig NH4C1, vann, saltoppløsning, tørket over (MgS04) og konsentrert. Rensing ved kromatografi (5% EtOAc/heksan) ga 0,5 g (8%) av produktet som en gul olje.

<3->H NMR (DMSO-dg): 51,55 (s,9H), 4,56 (d, J=6,0 Hz,2H), 5,40 (t,J=6,0 Hz,lH), 7,38 (d,J=8,8 Hz,lH), 7,60 (m,4H), 7,90 (dd,J=8,8 Hz, 2,3 Hz,lH), 8,20 (d,J=2,3 Hz,lH).

Trinn 6)

2-tertiær-butyl-5-[2-[(2-brommetyl)pyridin-5-yl]fenyl]-tetrazol

En blanding av 2-tertiær-butyl-5-[2-[(2-hydroksymetyl)-pyridin-5-yl]fenyl]tetrazol (0,50 g, 1,62 mmol), trifenyl-fosfin (0,51 g, 1,94 mmol), og CBr4 (0,64 g, 1,94 mmol) i

(30 ml) THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi (20% EtOAc/heksan) hvorved man fikk 0,40 g (66%) av produktet som en fargeløs ol je.

3-H NMR (DMSO-dg): 51,56 (s,9H), 4,70 (s,2H), 7,60 (m, 5H) , 7,95 (dd,J=8,8 Hz, 1,6 Hz,lH), 8,28 (d,J=l,6 Hz,lH).

Trinn 7)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl] -2-pyridinyl]metyl] -7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje; 41 mg, 1,03 mmol) i (1 ml) DMF ble tilsatt 2,4-dimetyl-5,6-8-trihydro-7H-pyrido[2 , 3-d]pyrimidin-7-on (170 mg, 0,94 mmol), fremstilt som beskrevet i trinn 1 i eksempel 5. Etter 30 minutter tilsatte man en oppløsning av 2-tertiær-butyl-5-[2-[(2-brommetyl)pyridin-5-yl]fenyl]tetrazol (350 mg, 0,94 mmol) i (5 ml) DMF, og blandingen ble rørt i 3 timer. Den ble så konsentrert, tilsatt etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over (MgS04), konsentrert og renset ved kromatografi (3% MeOH/CI^C^) , hvorved man fikk et gult skum. Dette ble oppvarmet i (2 ml) 6N HCl i 16 timer, avkjølt og pH ble justert til 4 med 50% NaOH. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og de samlede ekstrakter ble tørket over (MgS04), og konsentrert. Behandling med etanol og eter ga 40 mg (10%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 208 - 209°C.

<1>H NMR (DMSO-dg): 62,35 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,77 (t,J=7,9 Hz,2H), 2,90 (t,J=7,9 Hz,2H), 5,30 (s,2H), 7,10 (d,J=8,8 Hz,lH), 7,36 (dd,J=8,8 Hz, 1,6 Hz,lH), 7,60 (m,4H), 8,23 (d,J=l,6 Hz,lH).

IR (kBr,cm"<1>):1690.

Analyse beregnet for C22H20<N>8O: C/64,07; H,4,89; N,27,17. Funnet: C,63,87; H,5,16; N,27,22.

Eksempel 8

2,4,6-Trimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Trinn 1)

2,4-Dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-cyano[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En rørt suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje; 0,115 g 4,80 mmol) i (5 ml) DMF ble tilsatt 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-7H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on (0,85 g, 4,80 mmol), fremstilt som beskrevet i trinn 1 i eksempel 5. Etter 45 minutter tilsatte man 2-[4-(brommetyl)fenyl]benzonitril

(1,00 g, 3,7 mmol) i (4 ml) DMF ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2• Ekstraktene ble konsentrert, råproduktet ble renset ved kromatografi (2% MeOH/CH2Cl2).

Behandling med eter ga 0,80 g (60%) av produktet som et gult fast stoff, smeltepunkt 133 - 137°C.

<1>H NMR (DMSO-dg) 62,37 (s,2H), 2,45 (s,3H), 2,76 (t,J=7,9 Hz,2H), 2,88 (t,J=7,9 Hz,2H), 5,27 (s,2H), 7,42 (d,J=8,2 Hz,2H), 7,50 (d,J=8,2 Hz,2H) , 7,58 (m,2H), 7,77 (m,1H) , 7,93 (d,J=7,6 Hz,1H).

Trinn 2)

2,4,6-Trimetyl-5,6-8-trihydro-8-[[2'-cyano[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En avkjølt (-78°C) oppløsning av 2,4-dimetyl-5,6, 8-tri-hydro-8-[[2'-cyano[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2 , 3-d]-pyrimidin-7-on (0,40 g, 1,10 mmol) i (2,0 ml) THF ble tilsatt LDA (2M; 0,55 ml, 1,10 mmol). Etter 45 minutter tilsatte man metyljodid (0,16 g, 1,15 mmol) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Den ble så konsentrert og delt mellom vann og CH2C12• Den organiske fasen ble tørket over (MgS04) og konsentrert til orange olje. Rensing ved kromatografi (60% EtOAc/heksan) ga 0,15 g (36%) av produktet som et gult fast stoff, smeltepunkt 153-156°C.

^-H NMR (DMSO-dg): 61,21 (d,J=6,3 Hz,3H), 2,37 (s,3H), 2,44 (s,3H), 2,60 (m,lH), 2,80 (m,1H), 3,05 (dd,J=9,6, 6,0Hz,lH), 5,21 (d,J=15,l Hz,lH) 7,39 (d,J=8,3 Hz,2H), 7,49 (d,J=8,3 Hz,2H), 7,58 (m,2H), 7,80 (m,1H), 7,91 (dd,J=6,9, 0,9Hz,lH).

Trinn 3)

2,4,6-Trimetyl-5, 6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[1,l-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

En blanding av 2,4,6-trimetyl-5,6-8-trihydro-8-[[2'-cyano[1,l-bifenyl]-4-yl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,57 g, (1,50 mmol), NaN3 (0,13 g, 1,90 mmol), og tri-n-butyltinnklorid (0,62g, 1,90 mmol) i (5 ml) xylener ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt (2 ml) IN HCl. CHC13 og vann ble tilsatt og den organiske fasen ble tørket over (MgS04) og konsentrert. Omkrystallisering fra EtOAc ga 0,25 g (39%) av produktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 161 - 163°C.

1H NMR (DMSO-dg): 61,19 (d,J=6,7 Hz), 2,37 (s,3H), 2,43 (s,3H), 2,59 (m,lH), 2,80 (m,lH), 3,02 (dd,J=15,7, 7,0 Hz,lH), 5,12 (d,J=15,0 Hz,lH), 5,22 (d,J=15,0 Hz,lH), 7,00 (d,J=8,0 Hz,2H), 7,18 (d,J=8,0 Hz,2H), 7,57 (m,2H), 7,63 (m,2H).

Eksempel 9

2,4-Dimetyl-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bifenyl]-4-yl]-metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Trinn 1)

2,4-Dimetyl-8-[[2'cyano [1,1-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn 1 i eksempel 8, ble en rørt suspensjon av NaH (60% suspensjon i mineralolje) i DMF tilsatt 2,4-dimetyl-7H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, fremstilt ifølge T. Sakamoto, et al. Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2410. Etter 45 minutter ble det tilsatt 2-[4-(brommetyl)fenyl]benzonitril i DMF og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2• Ekstraktene ble konsentrert og råproduktet ble renset ved kromatografi. (2% MeOH/CH2Cl2)- Behandling med eter gir produktet.

Trinn 2)

2,4-Dimetyl-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl-metyl]-7H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 8, ble en blanding av 2,4-dimetyl-8-[[2'-cyano-[1, l-bifenyl]-4-yl]metyl]7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, NaN3 og tri-n-butyltinnklorid i xylener kokt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt (2 ml) IN HCl. Det ble tilsatt CHC13 og vann, de to fasene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over (MgS04) og konsentrert. Omkrystallisering fra EtOAc gir produktet.

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formel I hvor Rl( r<2>( r<3>Qg R<4> uavhengig av hverandre er H, lavere alkyl inneholdende 1 til 6 karbonatomer, eller perfluoralkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R<5> er H, eller når n er 1, så kan R<5> sammen med R<3> danne en dobbeltbinding, n er 0 til 1, m er 0 til 3; Ar<1> er Ar<2> er hvor X er og R<6> er H, tertiær-butyl, tri-n-butylstannyl eller trifenylmetyl; eller farmasøytisk akseptable salter eller N-oksyder av slike forbindelser.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel II hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er H, lavere alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller perfluoralkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, R<5> er H eller når n er 1, så kan R<5 >sammen med R<3> utgjøre en dobbeltbinding; n er 0 til 1; Ar<1> er Ar<2> er hvor X er hvor R<6> er H, tertiær-butyl, tri-n-butylstannyl eller trifenylmetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved formel III hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er H, metyl, trif luormetyl,- R<5> er H, eller når n er 1, så kan R<5> sammen med R<3> være en dobbeltbinding; n er 0 til 1; Ar<1> er eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) [1,1-bifenyl]-4-yl]-metyl]-7H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2,4-dimetyl-5,7-dihydro-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl-4-yl]metyl]-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, eller 5,7-dihydro-2-metyl-7-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-(trifluormetyl)-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse, eller

2- metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl-4-yl)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse, eller 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8- [ [6- [2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3- pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse eller 2-metyl-4-trifluormetyl-5,6,8-trihydro-8-[[6-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse eller 2,4-dimetyl-5,6,8-trihydro-8- [ [5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-pyridinyl]metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelse eller 2,4,6-trimetyl-5-6,8-trihydro-8-[[5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[1,l-bifenyl]-4-yl]metyl-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on farmasøytisk akseptabelt salt av denne forbindelsen eller 2,4-dimetyl-8-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-yl]-metyl]-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller et farmasøytisk akseptabelt av denne forbindelse.

7. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvert av kravene 3 - 6 og en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.