CN1175414A - 取代的氮杂环并嘧啶化合物,其药用盐或n－氧化物的制备方法 - Google Patents
取代的氮杂环并嘧啶化合物,其药用盐或n－氧化物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ的吡咯并、吡啶并、吖庚因并和吖辛因并嘧啶,其药物组合物和其制备方法,它们用于治疗高血压或充血的心脏衰竭和预防或治疗血管成型术后的再狭窄。
Description
本发明涉及用于治疗高血压的取代嘧啶。它们是通过对抗血管紧张素II，肾素血管紧张素系统的活性成分的作用而达到的。
血管紧张素原转化成血管紧张素I是通过肾素酶的作用进行的。通过血管紧张素转化酶(ACE)作用于血管紧张素I生成血管紧张素II(AII)。AII是有效的血管收缩药。AII与包括人在内的许多物种中高血压的病因相联系。通过在特定受体的位点上发生作用，AII诱出这些血管加压反应。本发明所描述的化合物和AII争夺这些受体的位点，因此对抗AII的血管加压作用。
E.E.ALLen等在EPO419048A中揭示了N-取代氧代嘧啶。
E.E.ALLen等在EPO411766A中描述了4-氧代喹唑啉。
D.A.Roberts等在EPO412848A中描述了喹啉醚。
D.J.Carini等在US4880804中描述了N-取代苯并咪唑。P.Chakravarty等在EPO401030A揭示了类似的咪唑结构，其中苯芳环被七元杂环所取代。P.Herold等在EPO415886A中描述了氮杂苯并咪唑。
D.J.Carini等在EPO253310，EPO324377和US4916129中揭示了N-取代咪唑。
D.J.Carini等在EPO323841中揭示了N-取代吡唑，吡咯和三唑。T.Naka等在EPO411507A中揭示了类似的吡唑衍生物，和L.L.Chang等在EPO412594A中叙述了其它三唑类。
上面全部化合物被申请作AII拮抗剂。
本发明的化合物与上述现有技术不同，它们含有稠合在吡咯酮、吡啶酮、吖庚因酮或吖辛因酮环上的嘧啶环。除去第一个参考文献(E.E.Allen等EPO419048A)外，在上面所述现有技术中揭示的非肽AII对抗药全是含氮的五元环，或者是分离的或者是稠合在苯环上，或稠合在苯环上的含氮的六元环。EPO419048A中的化合物是嘧啶-4-酮。
R.F.Shuman等在US5039814中揭示合成2-取代-1-(四唑-5-基)苯的方法，该方法包括直接锂化1-(四唑-5-基)苯的邻位，接着与亲电子试剂反应锂化中间体。三苯甲基作为四唑上的保护基团。
本发明的一种方法的不同点在于，通过同时加入Mg和硼酸三烷基酯，将用叔-丁基保护的2-溴-1-(四唑-5-基)芳基直接转成2-(四唑-5-基)芳基硼酸。
本发明涉及式I取代嘧啶、其药学上可接受的盐和N-氧化物
其中R1、R2、R3和R4各自为氢，含1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是氢或当n是1时，R5与R3连在一起形成双键；n是0-1；p是0-2；m是0-3；Ar1是
或
其中W是氢，含1-6个碳原子的低级烷基、卤素、羟基或含1-6个碳原子的低级烷氧基；Ar2是或
其中X是
CO2H，CN，或
其中R6是氢、叔-丁基，三-正丁基甲锡烷基或三苯甲基。
本发明较优选的是通式II化合物和其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3和R4各自为氢，1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起形成一个双键；n是0-1；Ar1是或
Ar2是或
其中X是
CO2H，CN，或
其中R6是H，叔-丁基，三-正-丁基甲锡烷基或三苯基甲基。
又一个本发明较优选的是通式III和其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3和R4各自为氢，甲基、三氟甲基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起生成一个双键；n是0-1；Ar1是
或
本发明最优选的是：2，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其药学上可接受的盐；5，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]-甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过下述方法制备，包括：(a)例如在无机碱或有机碱存在下，使下式嘧啶
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和p定义如上，Z1是离去基团如卤素(如氯)，甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，和R7是低级烷基，与下式的胺进行缩合
H2N-(CH2)m-Ar1-Ar2这里m、Ar1和Ar2定义如上或(b)在钯催化剂存在下，下式二环化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和Ar1定义如上，Y是对-溴基或对-碘基，与芳基硼酸[如式Ar2B(OH)2化合物，其中Ar2定义如上]或芳基锡烷反应或(c)如在一种碱(如NaH)存在下，下式的二环化合物这里R1、R2、R3、R4、R5、n和p定义如上，与下式联芳基化合物进行缩合
Z1-(CH2)m-Ar1-Ar2这里m、Ar1和Ar2定义如上，Z1是离去基团如卤素、甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基或(d)如通过酸或碱水介或催化氢化，从其中X是的式I化合物中除去保护基，得R6是氢的化合物。原料的X中的R6是叔丁基、三-正-丁基甲锡烷基或三苯甲基，或(e)其中X是-CN的式I化合物与叠氮化物试剂(如三烷基锡叠氮化物或叠氮酸(叠氮化钠/氯化铵))反应，得其中X是
的式I化合物，或(f)式I化合物与无机或有机酸或碱生成的盐或(g)通过用过氧化试剂的方法，使式I化合物或其盐转化成其N-氧化物
这些方法和在这些方法中所用起始原料的制备参照各种反应路线叙述如下。没有实施例说明的起始原料在现有技术中为已知或用类似的方法从已知起始原料中制得。
反应路线I
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Ar2定义如上。
在反应路线I中，在室温到回流温度范围内，在碱(如乙醇钠)存在下，在醇溶剂(如乙醇)中，将β-酮酯1与脒2缩合制得嘧啶酮3。回流下将嘧啶酮3用磷酰氯处理得氯代嘧啶4。从室温到回流温度范围，在有机碱(如三乙胺)或无机碱(如碳酸钾)存在下，在极性溶剂(如乙醇、丁醇或二甲亚砜)中，将4与胺5反应得目的化合物嘧啶1。胺5制备是通过钯催化剂交联偶合芳基锡烷或芳基硼酸与芳基溴或芳基碘，接着官能化作用得胺。
反应路线II其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p、Ar1和Ar2定义如上，Y是对-溴基或对-碘基团。
在反应路线II中，如从80℃到150℃温度范围内，在无机碱(如碳酸氢钠)存在下，在醇溶剂(如乙醇或正-丁醇)中，用胺7处理氯代嘧啶4得双环化合物8。在钯催化剂存在下，如在溶剂(如DMF或甲苯)中，将8与芳基硼酸9反应得目的化合物嘧啶酮1。在Ar2上的取代基上是腈的情况下，用叠氮化物试剂，在标准条件下可以将其转化成四唑。
芳基硼酸9可以如下式所示进行制备：
其中Ar2定义如上，R7是1-6个碳原子的低级烷基。
在-20℃到80℃下，在非质子传递溶剂(THF)中，芳基溴10可以用Mg和硼酸三烷基酯处理。经酸性或碱性水解得硼酸9。反应路线III其中R1、R2、R3、R4、n、m、Ar1和Ar2定义如上，Z是卤素。
在反应路线III中，在100℃到150℃的温度下，在醇溶剂(如乙醇)中，氯代嘧啶4可以通过氨水处理转化成双环化合物11。如在碱(如NaH)存在下，在溶剂(如DMF或THF)中，可以用联芳基化合物12烷基化11得嘧啶I。在Ar2上的取代基是腈的情况下，用叠氮化物试剂，于标准条件下，可以将其转化成四唑。通过钯催化交联偶合芳基锡烷或芳基硼酸与芳基溴或芳基碘制得联芳基化合物12。
当上述X是四唑时，上述四唑的优选保护基是其中R6为叔-丁基、三-正-丁基甲锡烷基或三苯甲基的那些。上面保护基可任意通过下述方法除去：经酸或碱水介，或用T.Greene在Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley-Interscience(1980)所述的催化氢化。
本发明化合物与无机或有机酸和碱也可以生成盐。这些化合物的任一个药学上可接受的盐均在本发明范围之内。这些盐可以是，但不仅限于，铵盐、碱金属盐(如钠和钾)碱土金属盐(如钙)、二环己胺盐、Tris盐和氨基酸盐。与无机或有机酸(如HCl、HBr、马来酸、富马酸)也可以生成盐类。用常规方法通过用过氧化试剂如过氧化氢处理，将本发明化合物也可以转化成N-氧化物。
本发明也提供药物组合物，该组合物是由本发明化合物和药学上可接受的载体组成。特别本发明提供抗高血压药物组合物，该组合物是由本发明的抗高血压有效量的化合物和药学上可接受的载体组成。
组合物优选适合于口服施药。然而组合物可以适合其它类型的施药，如肠胃外施药于患有心脏衰竭的病人。
为了得到施药一致性，最好本发明的组合物是单位剂量的形式。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和在小药囊或小瓶中的粉剂。这种单位剂量形式可以含从0.1到100mg的本发明化合物，优选从1到50mg。可以口服施入本发明化合物剂量范围大致0.01到100mg/kg，最好剂量范围从0.1到10mg/kg。这种组合物每天可施药1-6次，更通常的是一天1到4次。化合物也可以肠胃外的剂量形式施用。
本发明组合物可以与常用赋形剂(如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等)配制。用常规方法，如与用于已知抗高血压剂、利尿剂、β-阻滞剂或ACE抑制剂类似方式进行配制。
本发明进一步提供本发明化合物用作活性治疗物质。本发明所述的化合物特别用于治疗高血压。
本发明进一步提供治疗包括人在内的哺乳动物的高血压的方法，该方法包括将本发明抗高血压压有效量的化合物或药物组合物施入到患病了的哺乳动物身上。
本发明的药物组合物应用、治疗应用和治疗方法用的化合物优选为那些化合物，其中X是CO2H，CN或
用于血管紧张素II受体的化合物的高亲和性，用鼠肾上腺受体结合测定，测量从受体中的放射标定的血管紧素II的置换，描述如下：膜制备：
1.把300-400克体重的雄Sprague-Dawley鼠用CO2麻醉并用颈脱位致死。
2.解剖肾上腺并保持在冰冷的蔗糖缓冲液中(0.2M蔗糖，1mM EDTA，10mM Trizma碱，pH＝7.2)。
3.挤压出髓质，将皮质绞碎，冲洗，用15ml蔗糖缓冲，在冷却的毛玻璃组织研磨机中均化。
4.于3000×g离心10分钟(Sorvall RCSC离心器，SS34转子(rotor)6200rpm)。通过纱布倾析上层清液。
5.于12000×g离心合并的上层清液13分钟(Beckman超速离心器，80Ti转子，13000rpm)。
6.于102000×g离心从步骤5得来的上层清液60分钟(Beckman超速离心器，80Ti转子，38200rpm)。所有步骤都在4℃进行。
7.在0.5ml测定缓冲液(50mM TrisHCl，5mM MgCl2，0.2％BSA(无蛋白酶)，pH＝7.4，25℃)中重新悬浮小颗粒。
8.在冰上存放。
9.以BSA作标准，用Lowry或Bradford试验测定膜蛋白。结合测定：测定以一式三份进行，在12×75mm塑料试验管中，或在96-阱盘中(最终体积0.25ml)。
1.加140μl测定缓冲液。
2.加10μl冷AII(生成最终浓度为10-10-10-7M标准曲线和10-4M非特异性结合)，化合物(如使最终浓度为和25和100μM或1μM，10nM，100nM)到50％DMSO中，或50％DMSO作对照组。
3.加50μl膜悬浮液(如10μg蛋白质)。
4.在25℃予孵育30分钟。
5.加50μl 125I-AII，其制备方法说明如下(最终浓度＝1nM)。
6.在25℃孵育35分钟。
7.通过加1ml冰冷缓冲剂(没有BSA的测定缓冲液)停止孵育。
8.用GF/C过滤器在细胞采集器上过滤(过滤器事先浸泡于含1％聚乙烯亚胺测定缓冲液中)。
9.用5ml冷缓冲剂(无BSA测定缓冲液)洗涮测定管3X。
10.切开过滤圆片并放置入试管内，在γ计数器上计数1分钟。制备125I-AII：通过加入冷AII于水中调节从New England Nuclear购来的125I-AII的特异性活性至500μCi/nmole。
1.计算所需热AII和冷AII的量并制成稀释液。等分、密封、冷冻贮存直到需用时。
2.计算在稀释后全部AII(热的+冷的)浓度。
3.在测定日时，融化冷冻的等分液，用测定缓冲液(+无蛋白酶的BSA)调节体积，生成5pmole/ml(或0.25pmole/50μl)浓度。为了生成测定中最终浓度为1nM 125I-AII，加50μl(或0.25pmole)至每个试管到最终体积为250μl。这些结合测定的结果报导为试验化合物所需的抑制浓度以达到从其受体中(IC50)中放射标记的AII的50％置换，或在其受体以试验化合物(％I)的10-8M浓度AII的结合的置换百分数。所有在本发明引用的实施例，显示在测定中AII结合的明显抑制。这些化合物十分典型地显示在小于或等于50μM测定中的IC50。
按照这些化合物拮抗血管紧张素II的能力，本发明的化合物在下面AII注入的鼠模型中显示有抗高血压的作用。步骤：用Dial-Urethane(0.60ml/kgiP)麻醉鼠。气管用PR240插套管。用PE50插套管入一个股动脉和两个股静脉或插入颈动脉和相应的颈静脉。如果颈静脉是插套管，两个插套管放在一个静脉内。用PE50通过小的中线切口插套管到十二指肠(正好在胃的远侧)的最初部位。从动脉插套管测定动脉压和心率。在手术后允许10到15分钟使动脉压稳定。通过3mg/kg(3mg/ml溶液的1ml/kg)静脉施入美加明，然后产生神经节阻滞。神经节阻滞引起动脉压下降约50mmHg。在整个实验的余下部分，美加明每90分钟施入一次。然后以0.25μg/kg分钟(以9.6μl/分钟)开始把AII输注入另一个静脉套管中。这种AII输注使动脉压回到或略高于对照水平。一当动脉压用AII输注稳定住，记下平均动脉压(MAP)和心率的基线值。在甲基纤维素中悬浮的试验化合物，然后在1ml/kg体积中，以0.1，3或30mg/kg通过十二指肠的套管给药。在试验化合物给药之后，在15，30，60，90，120，150，180，210和240分钟统计列表平均动脉压和心率值。例如实施例1产品在3mg/kg同上给药，降低AII依赖血压，给药后四小时，平均降41％。如上所说明，本发明化合物是有效的AII拮抗剂，因此可用来治疗高血压。这些化合物也可用来处理急性和慢性充血的心脏衰竭，原发的和继发的肺醛甾酮过多症，继发的醛甾酮过多症，原发的和继发的肺高血压，与口服避孕剂使用相联系的高血压，血管疾病如偏头疼、雷诺氏病、腔的增生和(动脉)粥样硬化(atheros clerotic)过程，肾疾病或其它疾病的肾并发症或疗法，例如蛋白尿病，肾小球性肾炎，血管小球硬化、硬皮病、糖尿病的肾病、后期肾病、肾移植治疗和其它。这些化合物也能用于治疗左心室失调，糖尿病的视网膜病，阿耳茨海默氏病，用于提高识别，用于治疗增高的眼内压，提高视网膜血流。这些化合物也可用作抗抑制药和抗焦虑药以及预防或治疗血管成形术后的再狭窄。本发明化合物用于治疗这些及类似的疾病，对本技术熟练的人员是显而易见的。具体过程在下面的实施例中予以描述。这些实施例说明本发明，但不应该理介为在所附的权利要求中限定本发明。
实施例12，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮步骤1)(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯
将乙醇中的NaoEt(0.06mol)(从1.6gNa于100ml的EtOH中制得)，乙脒氢氯化物(6.5g，0.069mol)和2-乙酰基丁二酸二乙酯(15.0g，0.060mol)的混合物加热回流16小时。浓缩混合物，溶于水(50ml)、用2N HCl(12ml)酸化。用CH2Cl2萃取水溶液混合物，干燥萃取物(MgSO4)、浓缩。用乙醚研制得白色固体产物3.9g(27％)，m.p.175-177℃。1H MR(DMSO-d6)：d1.10(t，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.20(s，2H)，4.05(q，2H)，12.20(brs，1H)。分析计算值C10H14N2O3：C，57.13；H，6.71；N，13.32实测值：C，57.10；H，6.63；N，13.25步骤2)(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯
将(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯(1.13g，5.4mmol)，磷酰氯(10ml)，和N，N-二甲基苯胺(1.3ml，10.3mmol)的混合物加热回流3.5小时。浓缩反应混合物，倒在冰上，用乙醚萃取所得混合物。用水洗涤合并的萃取液、干燥(MgSO4)、浓缩得黄色油状产品1.2g(98％)。1H NMR(DMSO-d6)：d1.20(t，3H)，2.20(s，3H)，2.60(s，3H)，3.80(s，2H)，4.10(q，2H)。步骤3)2，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(0.55g，2.4mmol)，5-[(4′-氨基甲基)[1，1′-联苯-2-基]]-1H-四唑氢氯化物(0.69g，2.4mmol)，三乙胺(0.73g，7.2mmol)，乙酸钠(0.60g，7.2mmol)和EtOH(14ml)的混合物加热回流5天。浓缩混合物，溶于水，用CHCl3萃取。干燥萃取液(MgSO4)、浓缩。粗产品用快速色谱法(10％MeOH/CHCl3)纯化，得黄色固体。用10％EtOH/Et2O研制，用EtOH重结晶，得0.17g(17％)白色固体产品，m.p.228-229℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，2.47(s，3H)，3.67(s，2H)，4.83(s，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.63(m，2H)。分析计算值C22H19N7O：C，66.48；H，4.82；N，24.67实测值：C，66.09；H，4.84；N，未测定
实施例25，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮步骤1)(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯
将在EtOH中的NaOEt(0.074mol)(从1.7gNa于75ml的EtOH中制得)，乙脒氢氯化物(3.5g，0.037mol)和2-三氟乙酰丁二酸二乙酯(10.0g，0.037mol)的混合物加热回流20小时。浓缩混合物，溶于水，用浓HCl酸化至pH为4，用EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩得油状固体。用乙醚/己烷研制得2.63g(27％)白色固体产品。分析样品用乙醚/己烷重结晶，m.p.108-110℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.51(s，3H)，3.72(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，13.25(brs，1H)。分析计算值C10H 11F3N2O3：C，45.46；H，4.20；N，10.60实测值：C，45.43；H，4.18；N，10.53步骤2)(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯
将(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)乙酸乙酯(2.50g，9.46mmol)，N，N-二甲基苯胺(3滴)和磷酰氯(35ml)的溶液加热回流4.5小时。浓缩混合物、冷却、加入冰水。将固体KOH加入以中和混合物，用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得2.61g(98％)黄色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，2.77(s，3H)，3.93(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)。步骤3)(5，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(848mg，3.00mmol)，5-[(4′-氨基甲基)[1，1′-联苯-2-基]]-1H-四唑氢氯化物(863mg，3.00mmol)，三乙胺(1.25ml，9.00mmol)，乙酸钠(738mg，9.00mmol)和EtOH(10ml)的混合物加热回流16小时。将混合物浓缩，溶于1N NaOH，用乙醚萃取。水相用浓盐酸酸化至pH为3，过滤收集暗褐色沉淀。用快速色谱法(二次：5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得褐色泡沫。用乙醚/己烷结晶得109mg(8％)白色固体产品，m.p.195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.59(s，3H)，3.92(s，2H)，4.90(s，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝6.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：1750(C＝0)。分析计算值C22H16F3N7O：C，58.54；H，3.57；N，21.72实测值：C，58.58；H，3.71；N，21.44
实施例32，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)3-(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯
在EtOH NaOEt(0.069mol)(从1.6g Na和35ml的EtOH制得)，乙脒氢氯化物(3.3g，0.035mol)和乙酰戊二酸二乙酯(8.0g，0.035mol)的混合物加热回流22小时。浓缩混合物，溶于水，用浓HCl酸化至pH为4，用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩。用己烷研制得4.0g(51％)的白色固体产品。用乙醚/己烷结晶的分析样品，m.p.114-116℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)。分析计算值C11H16N2O3：C，58.91；H，7.19；N，12.49实测值：C，59.18；H，7.25；N，12.20步骤2)3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯
3-(2，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯(3.87g，0.017mol)，磷酰氯(40ml)和N，N-二甲基苯胺(10滴)的混合物加热回流2小时。浓缩混合物、冷却，加入冰水。加入固体KOH至pH为6，用乙醚萃取混合物。干燥萃取液(MgSO4)并浓缩得2.95g(72％)褐色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.54(s，3H)，2.56(t，J＝8.1Hz，2H)，2.81(s，3H)，3.04(t，J＝8.1Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)。步骤3)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(1.27g，5.21mmol)，5-[(4′-氨基甲基)[1，1′-联苯-2-基]]-1H-四唑氢氯化物(1.50g，5.21mmol)，三乙胺(2.2ml，15.64mmol)，乙酸钠(1.28g，15.64mmol)和EtOH(20ml)的混合物加热回流5天。冷却混合物，过滤除去不溶性物质。过滤液用甲醇化HCl酸化至pH为4并浓缩。用快速色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)和从EtOH/乙醚中结晶得91mg白色固体产品，m.p.197-199℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：1710(C＝0)。分析计算值C23H21N7O：C，67.14；H，5.14；N，23.83实测值：C，67.38；H，5.39；N，24.192，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物也可以用下述的在反应路线II中表示的另外的方法制得。步骤1)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[(4-溴苯基)甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(8.4g，0.035mmol)，4-溴代苄胺氢氯化物(8.5g，0.038mmol)，NaHCO3(5.8g，0.070mol)和正BuOH(75ml)的混合物加热回流48小时。混合物用EtOAc(30ml)稀释，用水(100ml)，10％HOAC水溶液(50ml)、水(100ml)、NaHCO3饱和水溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得黄色固体。用己烷(50ml)研制得8.3g(69％)灰白色固体产品，m.p.123-124℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.34(s，3H)，2.42(s，3H)，2.71(t，J＝7.9Hz，2H)，2.86(t，J＝7.9Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)。步骤2)5-(2-溴苯基)-1H-四唑
将2-溴代苄腈(10.0g，0.055mol)，叠氮化钠(3.9g，0.060mol)，氯化铵(3.2g，0.060mol)和DMF(90ml)的混合物在100℃加热18小时。浓缩混合物、溶于水，用1N KOH使成碱性(pH9)。混合物水溶液用乙醚(丢弃)萃取，用2N Hcl酸化。过滤收集沉淀物得9.1g(73％)灰白色固体产品，m.p.179-181℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.56(m，2H)，7.69(dd，J＝7.0Hz，2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)。步骤3)1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑
向5-(2-溴苯基)-1H-四唑(7.9g，0.035mol)的三氟乙酸(35ml)溶液中加入叔丁醇(5.2g，0.070mol)和H2SO4(1.0ml，0.0175mol)，18小时后，浓缩溶液，残留物溶于EtOAc。混合物用水，2.5N NaOH，水洗涤，干燥(MgSO4)浓缩。用快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化得6.6g(67％)浅黄色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.74(s，9H)，7.55(m，2H)，8.06(m，2H)。步骤4)2-[(1-叔-丁基)-1H-四唑-5-基]苯基硼酸
将1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑(733mg，2.61mmol)的THF(1.5ml)溶液加到无水Mg切屑(76mg，3.13mmol)的THF(1ml)中。加入1，2-二溴乙烷(20μl)，用空气加热枪缓慢温热混合物。5分钟后，加入硼酸三异丙酯(564mg，3.00mmol)，混合物于室温搅拌23小时。加入冰和0.5N Hcl(7ml)，将该混合物搅拌5分钟。混合物用乙醚萃取，合并的萃取用1N KOH(10ml)萃取。过滤萃取物水溶液，用2N HCl酸化至pH为3。过滤收集沉淀物，得306mg(48％)的灰白色固体产品，m.p.112-115℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(s，9H)，7.46(m，2H)，7.90(m，2H)。步骤5)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1-叔-丁基-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[(4-溴苯基)甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.08g，3.43mmol)，2-[(1-叔-丁基)-1H-四唑-5-基]苯基硼酸(844mg，3.12mmol)，三乙胺(1.30ml，9.36mmol)，四(三苯基膦)钯(108mg，0.094mmol)和DMF(15ml)的混合物在100℃加热22小时。浓缩混合物，溶于CHCl3，用盐水洗涤，干燥有机相(MgSO4)，浓缩。用快速色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化得1.05g(66％)黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，2.71(t，J＝71.Hz，2H)，2.85(t，J＝7.1Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(dd，J＝73Hz，1.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.76(dd，J＝7.5Hz，1.3Hz，1H)。步骤6)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1-叔-丁基-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.428mmol)、甲磺酸(280μl，4.28mmol)和甲苯(4ml)的混合物加热回流18小时。浓缩混合物，加入水(2ml)和1N KOH(4.5ml)得pH为8的溶液。用EtOAc萃取混合物以除去未反应的起始原料，水相用1N HCl酸化至pH为5，得粘的沉淀物。沉淀物用EtOAc萃取，干燥溶液(MgSO4)，浓缩得无色油状物，用丙酮/乙醚研制得70mg(40％)的白色固体产物，m.p.197-198℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H)。IR(KBr，cm-1)：1710(C＝0)。
实施例42-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)三氟乙酰基戊二酸二乙酯
将三氟乙酰乙酸乙酯(40.0g，0.217mol)加到NaOEt(0.217mol)的EtOH(从5.0g Na和220ml的EtOH制得)溶液中。10分钟后，加入3-溴代丙酸乙酯(35.0g，0.194mol)，将混合物加热回流24小时。浓缩反应混合物，溶于乙醚，用水洗涤。干燥乙醚层(MgSO4)，浓缩得50g黄色油状物。蒸馏(100-110℃/25mm)得14.0g(23％)无色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(m，6H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，4.13(m，5H)。步骤2)3-(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯
向NaOEt(0.026mol)的EtOH(从0.60g Na和30ml EtOH得)溶液中加入三氟乙酰基戊二酸二乙酯(3.70g，0.013mol)和乙脒氢氯化物(1.23g，0.013mol)。将反应混合物加热回流18小时。浓缩，溶于水。混合物用2N HCl酸化至pH为4，用CH2Cl2萃取。干燥萃取物(MgSO4)，浓缩得黄色固体。用己烷研制得0.87g白色固体产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)。步骤3)3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯
将3-(2-甲基-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮-5-基)丙酸乙酯(0.61g，2.20mmol)，N，N-二乙基苯胺(0.33g，2.2mmol)和POCl3(8ml)的混合物加热回流2小时。浓缩混合物、倒在冰上，用乙醚萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，浓缩得0.65g褐色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，2.56(t，J＝8.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，3.06(t，J＝8.5Hz，2H)，4.10(m，2H)。梦骤4)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(1.30g，4.40mmol)，5-[(4′-氨基甲基)[1，1′-联苯-2-基]]-1H-四唑氢氯化物(1.26g，4.40mmol)，乙酸钠(1.08g，13.20mmol)和三乙胺(1.33g，13.20mol)的正BuOH(25ml)的混合物加热回流24小时。浓缩混合物，分配在CHCl3和水之间，分离各层。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩得黄色油状物。用快速色谱法(7％MeOH/CH2Cl2)纯化，从丙酮/乙醚(二次)重结晶，得0.07g白色固体产品，m.p.219-220℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.53(s，3H)，2.81(t，J＝7.1Hz，2H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，5.2(s，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.65(m，2H)。分析计算值C23H18F3N7O：C，59.35；H，3.90；N，21.07实测值：C，59.12；H，3.85；N，21.29
实施例52，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向冷的(-78℃)，按实施例3步骤2所述制得的3-(4-氯-2，6-二甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(27.1g，0.111mol)的EtOH(110ml)溶液中，加入液体NH3(20ml)。在压力容器中150℃加热混合物12小时并浓缩。加入水(20ml)，混合物用CH2Cl2萃取。干燥萃取液(MgSO4)，浓缩得褐色固体。用快速色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，用乙醚/己烷研制得14.9g(76％)灰白色晶体产品，m.p.167-168％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52(t，J＝7.7Hz，2H)，2.80(t，J＝7.7Hz，2H)，10.64(s，1H)。IR(KBr，cm-1)：1690。分析计算值C9H11N3O：C，61.00；H，6.26；N，23.71实测值：C，61.04；H，6.07；N，24.10步骤2)2-溴-5-羟基甲基吡啶
向冷的(0℃)，根据Campbell等Aust，J.Chem.1971，24，277制得的6-溴代烟酸(13.8g，0.068mol)的THF(20ml)的搅拌着的悬浮液中，加入1.0M BH3的THF(204ml，0.204mol)。在室温将混合物搅3小时，再冷至0℃，加入饱和K2CO3水溶液和水。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得黄色油状物。用快速色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得7.5g(59％)的黄色固体，m.p.49-51℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H)。步骤3)2-溴-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基吡啶
向搅拌着的2-溴-5-羟基甲基吡啶(4.7g，0.023mol)和三乙胺(3.4ml，0.024mol)的DMF(30ml)混合物中，加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯。1小时后，混合物用乙醚稀释并且水洗涤。干燥乙醚相(MgSO4)，浓缩得6.8g(97％)的无色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.10(s，6H)，0.90(s，3H)，4.73(s，2H)，7.65(m，2H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H)。步骤4)[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]三-正-丁基锡烷
向冷的(-78℃)，搅拌着的2-溴-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)甲基吡啶(6.8g，0.022mol)的THF(60ml)溶液中，加入1.6M正丁基锂的己烷(14.1ml，0.022mol)溶液。1小时后，加入三-正-丁基氯化锡(6.1ml，0.022mol)继续搅3小时。加入水，在室温使混合物温热，用乙醚萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，浓缩得11.5g(100％)褐色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.10(s，6H)，0.80(m，18H)，1.10(m，6H)，1.25(m，6H)，1.50(m，6H)，4.73(s，2H)，7.55(m，2H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)。步骤5)2-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]苄腈
将[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]三-正丁基锡烷(11.5g，0.022ml)，2-碘代苄腈(5.1g，0.022mol)，CuI(0.43g，0.002mol)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.80g，0.001mol)在THF(40ml)中的混合物加热回流48小时。用乙醚稀释混合物，用饱和NH4Cl水溶液，NH4OH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得4.9g(67％)褐色油状产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.10(s，6H)，0.90(s，9H)，4.73(s，2H)，7.45(m，1H)，7.60(m，4H)，7.75(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)。步骤6)2-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]苄腈
将2-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-2-基]苄腈(4.9g，0.021mol)，和正Bu4NF水合物(8.1g，0.031mol)在THF(60ml)中的混合物在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得3.5g(80％)褐色固体产品，m.p.152-153℃。1H MR(DMSO-d6)：δ4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，5.42(t，J＝5.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.3Hz，1.5Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.80(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)。步骤7)2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]苄腈
向冷的(0℃)，正搅拌着的2-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]苄腈(4.3g，0.020mol)，和znCl2(0.09g，0.61mmol)的对-二噁烷(40ml)溶液中滴加入SOCl2(1.5ml，0.020mol)。室温把混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得4.30g(92％)褐色固体产品，m.p.97-98℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.90(s，2H)，7.63(dd，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.85(m，2H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0Hz，2.2Hz，1H)，8.80(d，J＝2.2Hz，1H)。步骤8)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向搅拌着的NaH(60％分散在矿物油中，0.42g，9.18mmol)的DMF(20ml)悬浮液中，加入2，4-二甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.55g，8.75mmol)。1小时后，分批加入2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]苄腈(2.00g，8.75mmol)，继续搅拌4小时，浓缩混合物。加水，混合物用CH2Cl2萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，浓缩得3.20g(100％)褐色固体产物，m.p.161-162℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.61(m，1H)，7.80(m，4H)，7.93(dd，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，8.70(d，J＝1.3Hz，1H)。步骤9)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.0g，10.8mmol)，NaN3(0.8g，11.9mmol)和三-正丁基氯化锡(3.9g，11.9mmol)在二甲苯(100ml)中的混合物加热回流24小时。加入另外1.5当量的NaN3和三-正-丁基氯化锡，继续加热24小时。浓缩反应混合物，加入2N HCl。混合物用乙醚(丢弃)萃取。用50％NaOH调节pH为5。用CH2Cl2萃取水相，用水涤萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩。用快速色谱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，用EtOH/水重结晶，得2.8g(63％)白色固体产物，m.p.217-218℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.73(t，J＝7.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(m，5H)，8.36(s，1H)。IR(KBr，cm-1)：1690。分析计算值C22H20N8O：C，64.07；H，4.89；N，27.17实测值：C，63.87；H，4.81；N，27.56
实施例62-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1 H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
在110℃，将按实施例4步骤3所述制得的3-(4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯(0.50g，1.70mmol)的饱和乙醇的氨(15ml)溶液于封管中加热18小时。浓缩混合物，溶于CH2Cl2，用水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，浓缩得0.33g(84％)白色固体产物，m.p.147-150℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.53(s，3H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，11.30(s，1H)。步骤2)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
室温向NaH(60％分散于矿物油中；33mg，1.40mmol)的DMF悬浮液中，加入2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.32g，1.40mmol)。30分钟后，加入按实施例5步骤7所述制得的2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]苄腈(0.32g，1.40mmol)。将混合物搅拌42小时，用水稀释，用CH2Cl2萃取。干燥合并在萃取液(MgSO4)，浓缩得0.51g(86％)黄色泡沫产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.58(s，3H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.62(m，1H)，7.85(m，5H)，8.75(s，1H)。步骤3)2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-(2-氰基苯基)-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.50g，1.23mmol)，NaN3(0.08g，1.23mmol)和三-正-丁基氯化锡(0.40g，1.23mmol)在二甲苯(9ml)中的混合物加热回流48小时，加入1N HCl(1.2ml)，用CH2Cl2稀释混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用快速色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化得泡沫状物质，用10％EtOAc/乙醚研制得0.145g(25％)灰白色固体产物，m.p.189-191℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，5.20(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，5H)，8.39(s，1H)。分析计算值C22H17F3N8O：C，56.65；H，3.67；N，24.03实测值：C，56.22；H，4.11；N，23.44
实施例72，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯
将三氟甲磺酸酐(39.8g，0.141mol)以滴状加入搅拌着的冷的(0℃)3-羟基-6-甲基吡啶(14.0g，0.128mol)的吡啶(70ml)溶液中。室温搅拌混合5小时。加水，用乙醚萃取混合物，用盐水洗涤萃取液、干燥(MgSO4)，浓缩得27.3g(88％)褐色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2Hz，2.3Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)。步骤2)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯N-氧化物
将mCPBA(21.5g，0.124mol)分批加入搅拌着的(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲基磺酸酯(27.3g，0.113mol)的CH2Cl2(140ml)溶液中。16小时后，过滤除去沉淀，浓缩过滤物。用快速色谱(2％MeOH/CH2Cl2)纯化得25.0g(86％)无色晶体产物，m.p.47-48℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，7.56(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，8.84(d，J＝2.3Hz，1H)。步骤3)(6-羟基甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯
将三氟乙酸酐(69.0ml，0.487mol)以滴状加入搅拌着的冷的(0℃)(6-甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯N-氧化物(25.0g，0.097mol)中，室温搅拌混合物30分钟，然后加热回流1小时。将混合物冷至室温，加入10％NaHCO3(400ml)水溶液。用CH2Cl2萃取所得混合物，用盐水洗涤萃取液、干燥(MgSO4)、浓缩。用快速色谱法(2％，MeOH/CH2Cl2)纯化得10.0g(40％)无色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.60(s，1H)，5.60(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)。步骤4)2-(2-叔-丁基-1H-四唑-5-基)苯基三-正丁基锡烷
将1.6M己烷中的nBuLi(32.7ml，0.052mol)加入到冷的(-78℃)按实施例3步骤3另一合成方法所述制得的1-叔-丁基-5-(2-溴苯基)-1H-四唑(12.3g，0.043mol)的THF(80ml)溶液。1小时后，加入三-正-丁基氯化锡(17.1g，0.052mol)接着在-78℃搅拌了3小时。将混合物温热至室温，搅拌18小时。加水，用乙醚萃取混合物。合并的萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得褐色油状物。在高真空蒸馏除去过量三-正-丁基氯化锡和残留的起始原料，得9.6g(45％)褐色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.78(t，J＝7.3Hz，9H)，0.93(t，J＝8.3Hz，6H)，1.21(m，6H)，1.43(m，6H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，8.0(dd，J＝8.5Hz，2.3Hz，1H)。步骤5)2-叔-丁基-5-[2-[2-(羟基甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑
在100℃，将(6-羟甲基吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯(5.0g，0.019mol)，2-(2-叔-丁基-1H-四唑-5-基)苯基三-正-丁基锡烷(9.5g，0.019mol)，二(三苯基膦)钯氯化物(0.70g，0.97mmol)，CuI(0.37g，1.9mmol)和DMF(30ml)的混合物加热18小时。加入20％KF水溶液。于室温搅拌混合物30分钟，过滤除去沉淀物，用乙醚萃取滤液、用NH4OH，NH4Cl饱和水溶液、水、盐水洗涤萃取液、干燥(MgSO4)、浓缩。用快速色谱(5％，EtOAc/己烷)纯化得0.5g(8％)黄色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.55(s，9H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，5.40(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.90(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H)。步骤6)2-叔-丁基-5-[2-[(2-溴甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑
室温，将2-叔-丁基-5-[2-[(2-羟甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑(0.5g，1.62mmol)，三苯基膦(0.51g，1.94mmol)和CBr4(0.64g，1.94mmol)，在THF(30ml)中的混合物搅拌16小时。浓缩混合物，用快速色谱法(20％，EtOAc/己烷)纯化得0.40g(66％)无色油状产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.56(s，9H)，4.70(s，2H)，7.60(m，5H)，7.95(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)。步骤7)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将按实施例5步骤1所述制得的2，4-二-甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(170mg，0.94mmol)加入搅拌着的NaH(60％分散于矿物油中；41mg，1.03mmol)的DMF(1ml)悬浮液中。30分钟后，加入2-叔-丁基-5-[2-[(2-溴甲基)吡啶-5-基]苯基]四唑(350mg，0.94mmol)的DMF(5ml)溶液。搅拌混合物3小时，浓缩混合物，溶于EtOAc，用水洗涤。干燥有机相(MgSO4)、浓缩，用快速色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化得黄色泡沫状产物，将该泡沫状物于6N HCl(2ml)中加热16小时，冷却，用50％NaOH调节pH为4。用CHCl3萃取混合物，干燥合并的萃取液(MgSO4)，浓缩。用EtOH/乙醚研制得白色固体40mg(10％)产物，m.p.208-209℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.77(t，J＝7.9Hz，2H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，5.30(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.60(m，4H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)。IR(KBr，cm-1)：1690。分析计算值C22H20N8O：C，64.07；H，4.89；N，27.17实测值：C，63.87；H，5.16；N，27.22
实施例82，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将按实施例5步骤1所述制得的2，4-二甲基-5，6，8-三氢-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.85g，4.80mmol)加入到搅拌着的NaH(60％分散于矿物油中；0.115g，4.80mmol)的DMF(5ml)悬浮液中。45分钟后，加入2-[4-(溴甲基)苯基]苄腈(1.00g，3.7mmol)的DMF(4ml)中。室温搅拌混合物18小时，加水，用CH2Cl2萃取混合物。浓缩萃取液用快速色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产品，用乙醚研制得0.80g(60％)黄色固体产物，m.p.133-137℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.37(s，2H)，2.45(s，3H)，2.76(t，J＝7.9Hz，2H)，2.88(t，J＝7.9Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.77(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)。步骤2)2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将LDA(2M；0.55ml，1.10mmol)加到冷(-78℃)的2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.40g，1.10mmol)的THF(2.0ml)溶液。45分钟后，加入MeI(0.16g，1.15mmol)把混合物热到室温，搅拌18小时。浓缩混合物，将混合物分配在水和CH2Cl2中。干燥有机相(MgSO4)，浓缩得有橙色油状物。用快速色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化得0.15g(36％)黄色固体产物，m.p.153-156℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，2.60(m，1H)，2.80(m，1H)，3.05(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，5.21(d，J＝15.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.80(m，1H)，7.91(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)。步骤3)2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.57g，1.50mmol)，NaN3(0.13g，1.90mmol)和三-正-丁基氯化锡(0.62g，1.90mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物加热回流48小时。冷却混合物，加入1N HCl(2ml)。再加入CHCl3和水，干燥有机相(MgSO4)并浓缩。用EtOAc重结晶得0.25g(39％)白色固体产品，m.p.161-163℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(d，J＝6.7Hz)，2.37(s，3H)，2.43(s，3H)，2.59(m，1H)，2.80(m，1H)，3.02(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，5.12(d，J＝15.0Hz，1H)，5.22(d，J＝15.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.63(m，2H)。
实施例92，4-二甲基-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步骤1)2，4-二甲基-8-[[2′-氰基[[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
用实施例8步骤1所述的同样方法，将按照T.Sakamoto，等Chem.Pharm.Bull.，1982，30，2410的方法制得的2，4-二甲基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮加到搅拌的NaH(60％分散在矿物油中)的DMF悬浮液中。45分钟后，加入在DMF中的2-[4-(溴甲基)苯基]苄腈，室温搅拌混合物18小时。加水，用CH2Cl2萃取混合物。浓缩萃取液和用快速色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产品。用乙醚研制得产物。步骤2)2，4-二甲基-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
用实施例8步骤3所述的同样方法，将2，4-二甲基-8-[[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，NaN3和三-正-丁基氯化锡于二甲苯中的混合物加热回流48小时。冷却混合物，加1N Hcl(2ml)。加入CHCl3和水。干燥(MgSO4)，浓缩有机相。用EtOAc重结晶得产品。
Claims (3)
1.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物与可药用载体结合，
其中R1、R2、R3、和R4各自为氢、1-6个碳原子的低级烷基、或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是H或当n是1时，R5与R3在一起含有一个双键，n是0到1，P是0到2，m是0到3；Ar1是或
其中w是H，1-6个碳原子的低级烷基，卤素、羟基、或1-6个碳原子的低级烷氧基；Ar2是或
其中X是，CO2H，或CN；其中R6是H，叔丁基，三-正-丁基甲锡烷基或三苯甲基。
2.按照权利要求1的方法，其中式I化合物是下式II的化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物其中：R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基或三氟甲基；R3和R4各自独立地是氢或C1-6烷基；m是0、1或2；n是0或1；R5是H或当n是1时，R5与R3一起含有一双键；Ar1是或
其中W是氢或卤素；Ar2是其中X是
CO2H或CN其中R6是H或C1-6烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中式II的化合物选自如下的化合物：2，4-二甲基-5，7-二氢-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐；5，7-二氢-2-甲基-7-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐；2-甲基-4-三氟甲基-5，6，8-三氢-8-[[6-(2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐；2，4-二甲基-5，6，8-三氢-8-[[5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-吡啶基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐；2，4，6-三甲基-5，6，8-三氢-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐和2，4-二甲基-8-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐。
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