NO300733B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO300733B1 NO300733B1 NO914786A NO914786A NO300733B1 NO 300733 B1 NO300733 B1 NO 300733B1 NO 914786 A NO914786 A NO 914786A NO 914786 A NO914786 A NO 914786A NO 300733 B1 NO300733 B1 NO 300733B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- product
- vii
- indicated above
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
Description
hvor R2 og R3 er som angitt ovenfor, og
hvorved produktet med den generelle
formel (VII), hvor R2 og R<3> er som angitt ovenfor, utfelles kontinuerlig fra
blandingen, og produktet med den generelle formel (VII) filtreres fra
reaksjonsblandingen etter avkjøling,
og/eller et polart eller upolart opp-løsningsmiddel tilsettes til reaksjonsblandingen og biproduktet oppløses derved, og produktet med den generelle
formel (VII), hvor R<2> og R3 er som angitt ovenfor, filtreres, og/eller det
tilsettes til reaksjonsblandingen en
nesten ekvivalent mengde vannfritt
kaliumkarbonat,. og det utkrystalliserte
dobbeltsalt med den generelle formel
(V)
hvor R<2> og R3 er som angitt ovenfor, isoleres, hvoretter produktene med den generelle formel (V) eller (VII) omsettes med isopropylhalogenid, og det rene produktet som inneholder maksimalt 0,5 vekt% forurensende forbindelse med den generelle formel (VI)
fraskilles eventuelt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater, som er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig for fremstilling av ipriflavon ("Osteochin") som er trivialnavnet for 7-isopropoksy-isoflavon, egnet mot osteoporose (HU-PS 162.377).
Ifølge oppfinnelsen kan rene isoflavonderivater med den generelle formel (I)
hvor
R står for hydrogen eller isopropyl,
R2 og R3 står for hydrogen eller C1.2-alkoksy,
fremstilles ved å omsette et resorcinolderivat med den generelle formel (III)
hvor R2 og R<3> er som angitt ovenfor,
med etylortoformiat med formel
i nærvær av en base, og eventuelt ved å alkylere produktet, idet fremgangsmåten er kjennetegnet ved at forbindelsene med den generelle formel (III) og (IV), hvor R2 og R<3> er som angitt ovenfor, underkastes ringlukning ved 70-100 °C i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid og/eller isopropanol i et 0,3-2 gangers volum beregnet på volumet av resorcinolderivatene, og ca 20 mol% av et sekundært amin, og i nærvær av ca 20 % overskudd av esteren med formel (IV) ved en reaksjonstid på 6-10 timer, for å fremstille en 20-70 vekt% oppløsning (supermettet) av produktet med den generelle formel (VII) hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, og hvorved produktet med den generelle formel (VII), hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, kontinuerlig utfelles fra blandingen, og produktet med den generelle formel (VII) filtreres fra reaksjonsblandingen etter avkjøling, og/eller et polart eller upolart oppløsnings-middel tilsettes til reaksjonsblandingen og derved oppløses biproduktet selektivt, og produktet med den generelle formel (VII), hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, filtreres, og/eller en nesten ekvivalent mengde vannfritt kaliumkarbonat tilsettes til reaksjonsblandingen og det utkrystalliserte dobbeltsalt med den generelle formel (V) hvor R<2> og R3 er som angitt ovenfor, isoleres, hvoretter produktene med den generelle formel (V) eller (VII) omsettes med isopropylhalogenid, og det rene produkt som inneholder maksimalt 0,5 vekt% forurensende forbindelse med den generelle formel (VI)
fraskilles eventuelt.
Det er kjent at de passende substituerte 7-hydroksyisoflavonderivatene er egnede mellomprodukter ved syntesen av 7-alkoksyisoflavoner, som er effektive medisiner innen human-og veterinærterapi. Det er således ønskelig å fremstille 7-hydroksyisoflavonderivatet med den generelle formel (VII) i slik kjemisk renhet at det burde være egnet for fremstillingen av det 7-alkylerte sluttprodukt i passende renhet, dvs. det er et viktig krav å undertrykke dannelsen av de forurensende derivater med den generelle formel (VI).
7-hydroksyderivatet med den generelle formel (VII) kan fremstilles industrielt ved å underkaste resorcinolderi-vatet med den generelle formel (III) og en ortomaursyreester med den generelle formel (IV) ringlukning. De følgende frem-gangsmåter er kjent for utførelse av den ovenfor nevnte syntese:
I en pyridin-piperidin-blanding ved koking i 1 time (C.A., 56, 2408) med et utbytte på 80 % med 70 % perklorsyre eller POCl3-dimetylformamid (Zsurn. Chem. Khim., 1970, 40/2459; C.A., 75, 201219) med et utbytte på 33 %, eller under anvendelse av HC1 som katalysator (C.A., 83, 193010), med et utbytte på 70 %. Ved en analog fremgangsmåte kokes blandingen i 8 timer i en blanding av pyridin og piperidin, og usubstituert isoflavon fremstilles med et utbytte på 60 % ved å gå ut fra 2-hydroksy-fenylbenzylketon (US-PS 3.340.276).
De nevnte ringlukninger utføres alle ved 110-150 °C i nærvær av en blanding av et oppløsningsmiddel som koker ved en temperatur over 100 °C (pyridinhomolog, dimetylformamid etc. ) og et sekundært amin (piperidin, morfolin,, pyrrolidin), fortrinnsvis ved kokepunktet for blandingen. I noen tilfeller destilleres den dannede alkohol av under omsetningen, sann-synligvis for å forbedre omdannelsen eller for å øke tempera-turen .
Da de nevnte fremgangsmåtene ble gjentatt, fant vi at nest etter 7-hydroksyisoflavonderivater med den generelle formel (VII) ble det, ved siden av andre biprodukter, dannet en betydelig mengde (i noen tilfeller 2-10 vekt% målt ved hjelp av HPLC) av 7-etoksyisoflavonderivat med den generelle formel (VI). Ved å redusere det molare overskudd av etylortoformiat, reduseres utbyttet betydelig, men 7-etoksyisoflavonforurens-ningen kan ikke fjernes. 7-hydroksyisoflavonderivatet med den generelle formel (VII) fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåten kan renses bare ved hjelp av en kostbar metode under anvendelse av flere oppløsningsmiddelbehandlinger.
Vi har funnet at i motsetning til omsetningen beskrevet i litteraturen kan det brukes en middels ringlukning slik at det dannede 7-hydroksyisof lavon med den generelle formel (VII) begynner å utkrystallisere fra reaksjonsblandingen kort tid etter at reaksjonen er startet.
De rene 7-hydroksyisoflavonderivatene med den generelle formel (VII) isolert fra reaksjonsblandingen inneholder en liten mengde forurensning med den generelle formel (VI)
(ca. 0,1-0,5 vekt% målt ved hjelp av HPLC-metode) og andre biprodukter som om ønsket kan fjernes ved hjelp av ett enkelt rensetrinn.
Vi har videre funnet at forurensningen med den generelle formel (VI) kan fjernes fra produktet ved å isolere et nytt kaliumdobbeltsalt.
Når ringlukningsreaksjonen utføres, kan man fortrinnsvis gå frem ved å utføre omsetningen ved 80-90 °C og anvende en varmebehandling i 6-10 timer. Det er videre foretrukket å fremme supermetningen ved å beholde dannet etanol i reaksjonen under ringlukningen. Det er videre foretrukket å bruke en basekatalysator for ringlukningen, slik som et sekundært amin, fortrinnsvis morfolin, piperidin eller pyrrolidin.
Under ringlukning fant vi det mest fordelaktig å omsette et keton med den generelle formel (III) med 20 mol% overskudd av ortomaursyreester og en 0,3-2 gangers mengde oppløsningsmiddel og ca. 20 mol% av et sekundært amin ved 80-90 °C. Etter ca. 30-60 minutter begynner 7-hydroksyisoflavon med den generelle formel (VII) å utkrystallisere fra reaksjonsblandingen. Reaksjonen fortsetter inntil fullstendig omdannelse av utgangsketonet med den generelle formel (III). Utbyttet er over 90 %, og det erholdte produkt inneholder en forurensning med den generelle formel (VI) i mindre enn 0,1-0,5 vekt% vist ved hjelp av HPLC-metode.
Dobbeltsaltet med den generelle formel (V) dannes fra reaksjonsblandingen ved å anvende et upolart oppløsningsmid-del, fortrinnsvis toluen, med et vannfritt kaliumkarbonat ved 40-80 °C, fortrinnsvis ved 60 °C. Ved å isolere et dobbelt salt utføres henholdsvis en ytterligere rensing og separasjon. Dobbeltsaltet kan alkyleres direkte med alkylhalogenid uten et syrebindingsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller keton. 7-isopropoksyisoflavonderivater kan således fås i ren tilstand.
Sluttrinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en eventuell alkylering av det rene 7-hydroksyisoflavon. Alkyleringen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et kaliumkarbonat som syrebindingsmiddel i aceton eller dimetylform-amidmedium med alkylbromid. Under egnede betingelser inneholder produktet erholdt etter ringlukning mindre enn 0,1 vekt% 7-etoksyisoflavon, og dette produktet kan brukes for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Ytterligere fordeler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er: - at fremgangsmåten sikrer et utbytte som er høyere enn 10-% sammenlignet med fremgangsmåten brukt i litteraturen, - et særlig rent kjemisk stoff kan fås, som har farmasøytisk kvalitet.
De nærmere detaljer ved oppfinnelsen er illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1
62,5 g (0,274 mol) 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon, 105 ml isopropanol, 5 ml morfolin og 49,7 g (0,33 mol) etylortoformiat omrøres i 7 timer ved 80-90 °C. Under omsetningen begynner krystallene å utfelles i løpet av den første halve timen. Ved slutten av omsetningen avkjøles den krystallinske suspensjon til -5 °C og filtreres. Etter tørking fås 59,1 g 7-hydroksyisoflavon.
Utbytte: 90,6 %.
Innholdet av den aktive bestanddel i produktet er over 98 % ved spektroskopi.
7-etoksyisoflavonforurensning ved HPLC-metode: 0,2-0,4 vekt%.
Eksempel 2
Det gås frem som beskrevet i eksempel 1. Når reaksjonen er fullført, avdestilleres 50 ml oppløsningsmiddel fra den krystallinske suspensjon, og 160 ml metanol tilsettes under omrøring. Blandingen omrøres ved 58-60 °C i 20 minutter, hvoretter den utkrystalliseres ved -5 °C. Det utfelte stoff frafiltreres og tørkes. Det fås 58,8 g 7-hydroksyisoflavon.
Utbytte: 90,1 %. Innhold av aktiv bestanddel er over 98 % (ved spektroskopi).
Forurensning av 7-etoksyisoflavon ved HPLC-metode: 0,2-0,3 vekt%.
Eksempel 3
90 ml oppløsningsmiddel avdestilleres fra reaksjonsblandingen erholdt i eksempel 1, hvoretter 37,8 g (0,274 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 200 ml toluen tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 60-65 °C, etterfulgt av omrøring ved 0 til -5 °C i 2 timer. Dobbeltsaltet som inneholder kaliumsalt av 7-hydroksyisoflavon og kaliumhydrogenkar-bonat,-frafiltreres og tørkes. Det fås 98,5 g av et dobbeltsalt.
Utbytte: 95 %.
Analyse: C15H903K-KHC03, molekyl vekt: 376
NMR ved hjelp av "Bruker WP-80"-spektrofotometer i DMSO-d6-oppløsningsmiddel under anvendelse av en inert TMS-standard Det erholdte dobbeltsalt oppløses i en tre ganger større mengde metanol og vann ved 50-60 °C. Oppløsningen klares og filtreres. pH-verdien i filtratet reguleres til 1 ved anvendelse av en 1:1-fortynning av vandig saltsyre, det utfelte materiale filtreres, vaskes inntil nøytralt og tørkes. Det fås 58,7 g 7-hydroksyisoflavon. Produktet inneholder 98 vekt% rent produkt ved spektroskopi.
7-etoksyisoflavoninnhold ved HPLC-metode: 0,1 vekt%. Utbytte: 90 %.
Eksempel 4
50 g (0,219 mol) av en blanding av 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon, 20 ml dimetylformamid, 2,6 ml morfolin og 39.06 g (0,26 mol) etylortoformiat omrøres i 7 timer ved 80-90 °C. Etter 25 minutter kan det observeres utkrystallisering. Ved slutten av reaksjonstiden fortynnes den krystalliserte suspensjon med 120 ml kloroform, og det utkrystalliseres ved 0 °C i 2 timer. Etter filtrering tildekkes produktet to ganger med 45 ml kloroform og tørkes. Det fås 47,9 g 7-hydroksyisoflavon.
Utbytte: 91,9 %.
7-etoksyisoflavonforurensning ved HPLC-metode: 0,1-0,3 vekt%.
Eksempel 5
25 g (0,1096 mol) av en blanding av 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon, 12,5 ml dimetylformamid, 2 ml piperidin og 19.7 g (0,133 mol) etylortoformiat omrøres i 16 timer ved 80-90 °C og fortynnes med 65 ml kloroform. Det utfelte stoff isoleres og kokes med en 8:l-blanding av kloroform:metanol, og det filtreres og tørkes. Det fås 23,5 g 7-hydroksyisof lavon.
Utbytte: 90 %.
Produktinnhold ved spektroskopi: 98,5 vekt%. 7-etoksyisoflavoninnhold: 0,2-0,4 vekt% (HPLC).
Eksempel 6
En blanding av 20 g (0,0877 mol) 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon, 20,7 g (0,14 mol) etylortoformiat og 1 ml morfolin omrøres på et varmt vannbad. Utkrystallisering starter etter oppvarming i 25 minutter. Inerttemperaturen faller til-bake til 87 °C fra 96 °C under reaksjonen. Etter omrøring i 5 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 48 ml kloroform, og så kan man fortsette som beskrevet i eksempel 5. Det fås 18,9 g 7-hydroksyisoflavon.
Utbytte: 90,6 %.
Innhold ved spektroskopi: 99 vekt%.
7-etoksyisoflavoninnhold: 0,1-0,2 vekt% (HPLC).
Eksempel 7
En blanding av 100 kg (438,5 mol) 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon, 38 kg dimetylformamid, 5,2 kg morfolin og 75 kg (506 mol) etylortoformiat omrøres ved 80-90 °C, hvorved utkrystallisering starter innen 1 time. Det tilsettes 360 kg kloroform til suspensjonen etter 7 timer ved 60 °C. Etter avkjøling sentrifugeres det krystallinske stoff, det tildekkes med kloroform, filtreres og tørkes. Det fås 94,5 kg 7-hydroksyisoflavon.
7-etoksyisoflavoninnhold: 0,1 vekt%.
Utbytte: 90,5 %.
Eksempel 8
98,5 g dobbeltsalt oppslemmes i 100 ml dimetylformamid. 44 g (0,36 mol) isopropylbromid tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved 75-80 °C i 2 timer og helles så over i 250 ml vann. Det utfelte stoff filtreres, vaskes med vann inntil nøytralt og tørkes ved 60 °C. Det fås 66 g 7-isopropoksyisoflavon. Innhold av aktiv bestanddel: 99,5 %. Tørketap er 0,1 %. Innhold av 7-etoksyisoflavon: 0,1 %.
Utbytte: 86,1 %, beregnet til 2,4-dihydroksyfenylbenzylketon.
Eksempel 9
14,4 g (0,05 mol) 2,4-dihydroksyfenyl-(3',4'-di-metoksybenzyl)-keton omsettes med 10,5 g (0,07 mol) etylortoformiat i 10 ml dimetylformamid i nærvær av 1 ml morfolin. Reaksjonsblandingen holdes ved 80-85 °C, og i den andre timen utfelles et fast stoff. Etter 6 timer tilsettes 100 ml kloroform til blandingen, det utfelte stoff frafiltreres og tørkes. Det fås 7-hydroksy-3',4'-dimetoksyisoflavon.
Smp.: 259-262 °C.
Etter rekrystallisering fra dimetylformamid smelter produktet ved 263-264 °C.
Analyse: C17H1405, molekyl vekt: 298
Produktet er identisk i henhold til NMR-test. Tynnsj iktskromatografi: Fremkallingssystem: toluen:n-butylacetat: eddik-
syre = 8:2:1
Adsorpsjonsmiddel: silikagel 60 F254 (Merck)
Eksempel 10
47,4 g (0,15 mol) 2,4-dihydroksyfenyl-3,4-etoksy-benzylketon omsettes med 31,5 g (0,21 mol) etylortoformiat i 20 ml dimetylformamid i nærvær av 3 ml morfolin. Reaksjonsblandingen holdes ved 80-85 °C i 6 timer. Etter avkjøling til 60 °C tilsettes 100 ml kloroform. Det utfelte stoff frafiltreres og tørkes. Produkt: 7-hydroksy-3<1>,4'-dietoksyisoflavon.
Smp.: 189-191 °C.
Etter rekrystallisering fra dimetylformamid: smp.: 192-193 °C.
Analyse for formelen C19H1805:
Molekylvekt: 326.
Identisk i henhold til NMR-analyse.
Tynnsjiktskromatografisk test: se eksempel 8.
Rf = 0,5.
Eksempel 11
En blanding av 75 kg dimetylformamid, 100 kg (420 mol) 7-hydroksyisoflavon og 76 g (550,7 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 73 kg (598,3 mol) isopropylbromid omsettes ved 75-95 °C i 2 timer, og blandingen holdes i 10 minutter ved 100 °C. Til reaksjonsblandingen tilsettes 45 kg isopropanol og 350 kg vann under avkjøling. Krystallsuspensjonen filtreres og vaskes inntil nøytral ved 25 °C. Det våte produkt krystalli-seres i en 4,4 gangers mengde vannfri etanol, beregnet på tørrstoffinnholdet. Produktet filtreres med etanol og tørkes ved 60 °C.
Det fås 112,9 kg 7-isopropoksyisoflavon.
Smp.: 118-119 °C.
Innhold av aktiv bestanddel: over 99,8 % (HPLC). Innhold av 7-etoksyisoflavon: mindre enn 0,1 %, og det inneholder
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater med den generelle formel (I)
hvor
R er hydrogen eller isopropyl,
R2 og R<3> er hydrogen eller C^-alkoksy,
ved å omsette et resorcinolderivat med den generelle formel (III)
hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, med etylortoformiat med formel (IV)
i nærvær av en base, og eventuelt ved å alkylere produktet, karakterisert ved at forbindelsene med den generelle formel (III) og (IV), hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, underkastes ringlukning ved 70-100 °C i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid og/eller isopropanol i et 0,3-2 gangers volum beregnet på volumet av resorcinolderivatene, og ca 20 mol% av et sekundært amin, og i nærvær av ca 20 % overskudd av esteren med formel (IV) ved en reaksjonstid på 6-10 timer, for å fremstille en 20-70 vekt% oppløsning (supermettet) av produktet med den generelle formel (VII)
hvor R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, og hvorved produktet med den generelle formel (VII), hvor R2 og R<3> er som angitt ovenfor, kontinuerlig utfelles fra blandingen, og produktet med den generelle formel (VII) filtreres fra reaksjonsblandingen etter avkjøling, og/eller et polart eller upolart oppløsnings-middel tilsettes til reaksjonsblandingen og derved oppløses biproduktet selektivt, og produktet med den generelle formel (VII), hvor R2 og R<3> er som angitt ovenfor, filtreres, og/eller en nesten ekvivalent mengde vannfritt kaliumkarbonat tilsettes til reaksjonsblandingen og det utkrystalliserte dobbeltsalt med den generelle formel (V)
hvor R<2> og R3 er som angitt ovenfor, isoleres, hvoretter produktene med den generelle formel (V) eller (VII) omsettes med isopropylhalogenid, og det rene produkt som inneholder maksimalt 0,5 vekt% forurensende forbindelse med den generelle formel (VI)
fraskilles eventuelt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ringlukningen utføres ved 80-90 °C under anvendelse av en varmebehandling i 6-10 timer.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at den dannede etanol be-holdes i ringlukningsreaksjonen.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at dobbeltsaltet dannes etter tilsetning av et upolart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, til reaksjonsblandingen, og vannfritt kaliumkarbonat tilsettes ved 40-80 °C, fortrinnsvis ved 60 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU1990/000023 WO1991015483A1 (en) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914786D0 NO914786D0 (no) | 1991-12-05 |
| NO914786L NO914786L (no) | 1991-12-05 |
| NO300733B1 true NO300733B1 (no) | 1997-07-14 |
Family
ID=10980899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914786A NO300733B1 (no) | 1990-04-06 | 1991-12-05 | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5247102A (no) |
| EP (1) | EP0478558B1 (no) |
| JP (1) | JPH089610B2 (no) |
| KR (1) | KR0149172B1 (no) |
| AT (1) | ATE101143T1 (no) |
| AU (1) | AU631860B2 (no) |
| CA (1) | CA2058619C (no) |
| DE (1) | DE69006502T2 (no) |
| DK (1) | DK0478558T3 (no) |
| FI (1) | FI915741A0 (no) |
| HK (1) | HK1003995A1 (no) |
| LT (1) | LT3463B (no) |
| NO (1) | NO300733B1 (no) |
| RU (1) | RU2036918C1 (no) |
| WO (1) | WO1991015483A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002603A (en) * | 1989-12-04 | 1991-03-26 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi |
| US5204369A (en) * | 1991-07-01 | 1993-04-20 | The Endowment For Research In Human Biology | Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse |
| FR2689127B1 (fr) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| PT656786E (pt) * | 1992-05-19 | 2004-11-30 | Novogen Res Pty Ltd | Utilizacao de extractos do fitoestrogenio isoflavona de soja ou trevo |
| HUT68558A (en) * | 1993-07-20 | 1995-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Method for preparing isoflavon derivatives |
| US5670632A (en) * | 1996-01-18 | 1997-09-23 | Acds Technologies, Ltd. | Process for obtaining an isoflavone concentrate from a soybean extract |
| AUPO203996A0 (en) * | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
| US6146668A (en) | 1997-04-28 | 2000-11-14 | Novogen, Inc. | Preparation of isoflavones from legumes |
| US6255497B1 (en) | 1997-04-29 | 2001-07-03 | The Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse |
| US6340703B1 (en) * | 1997-05-01 | 2002-01-22 | Novogen, Inc. | Treatment or prevention of osteoporosis |
| AUPP112497A0 (en) * | 1997-12-24 | 1998-01-22 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage |
| IT1298619B1 (it) * | 1998-03-10 | 2000-01-12 | Erregierre Spa | Processo di preparazione dell'epriflavone |
| AUPP260798A0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-04-23 | Novogen Research Pty Ltd | Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover |
| US20090233999A1 (en) * | 1999-09-06 | 2009-09-17 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
| AUPQ266199A0 (en) * | 1999-09-06 | 1999-09-30 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
| AUPQ520300A0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-02-17 | Novogen Research Pty Ltd | Food product and process |
| AUPR363301A0 (en) * | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Novogen Research Pty Ltd | Dimeric isoflavones |
| US20050119301A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-06-02 | Alan Husband | Treatment of restenosis |
| US6818668B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Biotest Laboratories, Llc | 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method |
| CA2491089A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | The Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Compounds useful for the inhibition of aldh |
| US7468445B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-12-23 | University Of Mississippi | Antigiardial agents and use thereof |
| US8158810B2 (en) | 2006-07-27 | 2012-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction |
| TWI365071B (en) | 2008-02-26 | 2012-06-01 | Univ Kaohsiung Medical | Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| TWI324514B (en) | 2008-02-26 | 2010-05-11 | Univ Kaohsiung Medical | Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CN103145673B (zh) * | 2011-12-06 | 2015-05-20 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA201219A (en) | 1920-06-22 | Hippolyte Louis Sizaire Maurice | Lubricating vehicle spring | |
| CA193010A (en) | 1919-04-02 | 1919-09-30 | Alvin A. Ritcheson | Motor vehicle |
| HU162377B (no) * | 1970-05-27 | 1973-02-28 | ||
| GB1495189A (en) * | 1975-09-12 | 1977-12-14 | Pfizer Ltd | 4-oxo-4h-benzopyran derivatives and process for their preparation |
| GB1495305A (en) * | 1975-09-12 | 1977-12-14 | Pfizer Ltd | 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives |
| US4644012A (en) * | 1983-12-21 | 1987-02-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for osteoporosis |
| JPS60132976A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 |
| US5002603A (en) * | 1989-12-04 | 1991-03-26 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi |
-
1990
- 1990-04-06 DK DK90906260.6T patent/DK0478558T3/da active
- 1990-04-06 AT AT90906260T patent/ATE101143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 JP JP2506037A patent/JPH089610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 EP EP90906260A patent/EP0478558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 AU AU54274/90A patent/AU631860B2/en not_active Ceased
- 1990-04-06 DE DE69006502T patent/DE69006502T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 CA CA002058619A patent/CA2058619C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 WO PCT/HU1990/000023 patent/WO1991015483A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-06 KR KR1019910701792A patent/KR0149172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 US US07/778,927 patent/US5247102A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-05 FI FI915741A patent/FI915741A0/fi unknown
- 1991-12-05 RU SU915010742A patent/RU2036918C1/ru active
- 1991-12-05 NO NO914786A patent/NO300733B1/no unknown
-
1993
- 1993-07-13 LT LTIP779A patent/LT3463B/lt unknown
-
1998
- 1998-04-16 HK HK98103150A patent/HK1003995A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO914786D0 (no) | 1991-12-05 |
| EP0478558B1 (en) | 1994-02-02 |
| US5247102A (en) | 1993-09-21 |
| DE69006502D1 (de) | 1994-03-17 |
| LTIP779A (en) | 1995-01-31 |
| DK0478558T3 (da) | 1994-05-02 |
| KR0149172B1 (ko) | 1998-10-15 |
| NO914786L (no) | 1991-12-05 |
| CA2058619C (en) | 1999-05-04 |
| HK1003995A1 (en) | 1998-11-13 |
| JPH04507085A (ja) | 1992-12-10 |
| LT3463B (en) | 1995-10-25 |
| ATE101143T1 (de) | 1994-02-15 |
| RU2036918C1 (ru) | 1995-06-09 |
| AU631860B2 (en) | 1992-12-10 |
| KR920701192A (ko) | 1992-08-11 |
| AU5427490A (en) | 1991-10-30 |
| JPH089610B2 (ja) | 1996-01-31 |
| EP0478558A1 (en) | 1992-04-08 |
| WO1991015483A1 (en) | 1991-10-17 |
| FI915741A0 (fi) | 1991-12-05 |
| CA2058619A1 (en) | 1991-10-07 |
| DE69006502T2 (de) | 1994-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300733B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| NO135751B (no) | ||
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| JPH0579061B2 (no) | ||
| EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| US4868305A (en) | Improvement in the preparation of intermediates for quinoline antibacterial agents | |
| SU1579459A3 (ru) | Способ получени производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот | |
| US4820838A (en) | Process for the preparation of depogen | |
| Cohen et al. | Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts | |
| US4083850A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridon-6-carboxylic acids and process for preparation of same | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| CA1041515A (en) | Preparation of 6,7-dialkoxy-4-oxy-quinoline- 3 carboxylic acid ester compounds | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| KR20000038041A (ko) | 1-부틸-4-피페리디닐메틸아민의 제법 | |
| US3152123A (en) | Process for the preparation of benzo- | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| NO844491L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 2-imino-3,4,5,7-tetrahydro-4h-pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-oner | |
| NO300688B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter | |
| NO145788B (no) | Kinolinderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av 6,7-dialkoxy-4-oxy-kinolin-3-carboxylsyreestere | |
| IL22696A (en) | Cyclized o-carboxybenzenesulfonic acid derivatives and method of preparing the same |