NO179173B

NO179173B - Nye pyridylderivater, legemidler inneholdende dem

Info

Publication number: NO179173B
Application number: NO924800A
Authority: NO
Inventors: Rainer Soyka; Thomas Muller; Johannes Weisenberger
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1991-12-14
Filing date: 1992-12-11
Publication date: 1996-05-13
Also published as: EP0547517B1; NO924800D0; NZ245445A; CA2085201C; DE59202241D1; US5482948A; KR100227441B1; PL296896A1; PL171463B1; TW293816B; HU211230A9; AU3005892A; AU653455B2; PL171512B1; PL171500B1; HU9203949D0; FI100882B; FI925665A; RU2119915C1; HUT68032A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyridylderivater med den generelle formel

hvor

n er tallet 2, 3, 4 eller 5,

A er en karbon-nitrogen-binding eller en rettkjedet alkylen-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper,

X er en nitrometylengruppe, en cyanometylengruppe som

eventuelt er substituert med enI^-gruppe, eller en gruppe med formel =N-R10, hvorunder R, har de for R7nedenfor angitte betydninger med unntak av tetrazolylgruppe-betydningen, og R10utgjør en cyano-, alkansulfonyl-, fenylsulfonyl-, fenylalkansulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, fenylkarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe,

Y er en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe

eller en gruppe med formel -R.,NR2, hvorunder R1utgjør et hydrogenatom; en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkyl-aminogruppe; en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe og som dessuten i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-

gruppe; en cykloalkylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer;

en cykloalkylgruppe med 5 til 8 karbonatomer, hvori en etylen-bro kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en bicykloalkylgruppe

med 6 til 8 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 alkylgrupper; en adamantyl-, alkoksy- eller trimetylsilylalkylgruppe,

R2er et hydrogenatom eller en rettkjedet alkylgruppe eller

R1og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en cyklisk alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med én eller to alkylgrupper eller med en fenylgruppe, og hvori en etylen-bro i 3,4-stilling dessuten kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en morfolinogruppe eller en piperazinogruppe som i 4-stilling eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe,

R3er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med ett til tre karbonatomer,

R4og R5er hver et hydrogenatom eller utgjør sammen en karbon-karbonbinding,

R6er en pyridylgruppe som eventuelt i 3- eller 4-stilling er substituert med en alkylgruppe,

R7er en cyano-, tetrazolyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, en gruppe med formel

hvor

R<1>er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl, metoksymetyl-eller cinnamylgruppe; eller når Y utgjør en R.,NR2-gruppe, også en karboksygruppe,

R8er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-, alkoksy- eller trifluormetylgruppe,

hvorunder alle foran nevnte alkyl- og alkoksydeler, om intet annet er angitt, kan inneholde ett til tre karbonatomer,

og alle foran nevnte fenylkjerner, om intet annet er angitt, kan være mono- eller disubstituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluormetyl-, alkanoyl-, aminosulfonyl-,

alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe, og substituentene kan være like eller forskjellige,

deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og R5sammen utgjør en karbon-karbonbinding, og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

Forbindelsene med ovennevnte generelle formel I, hvor Y er en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe, utgjør mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I hvor Y utgjør en R.,NR2-gruppe, og forbindelsene med den ovenfor angitte generelle formel I hvor R7utgjør en cyanogruppe, utgjør mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, hvor R7utgjør en tetrazolylgruppe.

Forbindelsene med den generelle formel I, hvor Y utgjør en R1NR2-gruppe, oppviser særlig antitrombotiske virkninger, og de nye forbindelsene utgjør samtidig tromboksan-antagonister (TRA) og tromboksan-syntesehemmere (TSH) og hemmer dermed også de virkninger som formidles av tromboksan. Dessuten oppviser de en virkning på PGE2-produksj onen i lungene og på PGD2-, PGE2- og PGF2a-produks j onen i humantrombocytter.

Foreliggende oppfinnelse angår således også de nye mellom-produktene med den ovenfor angitte generelle formel I, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og Rj sammen utgjør én karbon-karbonbinding, og deres salter, samt de nye forbindelser med den ovenfor angitte formel I, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable salter, og legemidler som inneholder disse forbindelsene og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Aktuelle betydninger for de innledningsvis definerte rester er eksempelvis: for A: metylen-, etylen-, n-propylen-, n-butylen-, a-metyl-etylen-, a-metyl-n-propylen-, a-etyl-n-propylen-, a-n-propyl-n-propylen-, a,a-dimetyl-n-propylen-, a,a-di-etyl-n-propylen-, /3-metyl-n-propylen-, y-metyl-n-propylen-, a-metyl-n-butylen- eller a,a-dimetyl-n-butylengruppen, idet de respektive indekser refererer seg til fenylgruppen, for R,: hydrogenatomet, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-. 1,1,3,3-tetrametylbutyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-heksyl-, n-heptyl-, n-oktyl-, n-nonyl-, n-decyl-, benzyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, pyridylmetyl-, 2-pyridyletyl-, 3-pyridylpropyl-, 2-hydroksy-2-fenyletyl-, 2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl-, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, indan-l-yl-, indan-2-yl-, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl-, 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl-, 2-hydroksy-etyl-, 3-hydroksy-n-propyl-, 4-hydroksy-n-butyl-, 2-hydroksy-isopropyl-, hydroksy-tert.butyl-, ekso-norbornyl-, endo-norbornyl-, 1- adamantyl-, 2-adamantyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, 2-amino-etyl-, 3-amino-propyl-, 4-aminobutyl-, 2- metylamino-etyl-, 3-metylamino-propyl-, 4-metylaminobutyl-, 2-etylaminoetyl-, 3-etylaminopropyl-, 4-etylamino-butyl-, 2-n-propylamino-etyl-, 3-n-propylamino-propyl-, 4-n-propylamino-butyl-, 2-isopropylamino-etyl-, 3-isopropylamino-propyl-, 4-isopropylamino-butyl-, 2-dimetylamino-etyl-, 3-dimétylamino-propyl-, 4-dimetylamino-butyl-, 2-dietylaminoetyl-, 3-dietylaminopropyl-, 4-dietylaminobutyl-, 2-di-n-propylamino-etyl-, 3-di-n-propyl-aminopropyl-, 4-di-n-propylamino-butyl-, trimetylsilylmetyl-, 2-tri-metylsilyletyl- eller 3-trimetylsilylpropyl-gruppen,

for R2: hydrogenatomet, metyl-, etyl-, n-propyl- eller iso-propylgruppen,

for R1og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom: pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, 3-metylpiperidino-, 3,3-dimetyl-piperidino-, 4-fenyl-piperidino-, morfolino-, piperazino-, N-metyl-piperazino-, N-etyl-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-fenyl-piperazino-, isoindolin-2-yl-, 1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-2-yl- eller 1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-yl-eller 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-ylgruppen,

for R3: hydrogenatomet, metyl-, etyl-, n-propyl- eller iso-propylgruppen,

for R6: 3-metylpyridyl-(2)-, 3-etylpyridyl-(2)-, 3-n-propyl-pyridyl-(2)-, 3-isopropylpyridyl-(2)-, 4-metylpyridyl-(2)-, 4-etylpyridyl-(2)-, 4-n-propylpyridyl-(2)4-isopropyl-pyridyl(2)-, 5-metyl-pyridyl-(2)-, 5-etylpyridyl-(2)5-n-propyl-pyridyl-(2)-, 5-iso-propylpyridyl-(2)-, 4-metylpyridyl-(3)-, 4-etylpyridyl-(3)-, 4-n-propylpyridyl-(3)-, 4-isopropyl-pyridyl(3)-, 5-metylpyridyl-(3)-, 5-etylpyridyl-(3)-, 5-n-propyl-pyridyl-(3)-, 5-isopropylpyridyl-(3)-, 3-metylpyridyl-(4)-, 3-etylpyridyl-(4)3-n-propylpyridyl-(4)-, 3-isopropylpyridyl-(4)-gruppen,

for R7: cyano-, lH-tetrazolyl-, 2H-tetrazolyl-, hydroksykarbonyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propyloksykarbonyl-, isopropyloksykarbonyl-, n-butyloksykarbonyl-, isobutyloksy-karbonyl-, tert.butyloksykarbonyl-, n-pentyloksykarbonyl-, isoamyloksykarbonyl-, n-heksyloksykarbonyl-, cyklopentyloksy-karbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, 1-fenyletyloksykarbonyl-, 2-fenyletyloksykarbonyl-, 3-fenyl-propyloksykarbonyl-, metoksymetoksykarbonyl-, cinnamyloksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, n-propylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, di-n-propylaminokarbonyl- eller diisopropylaminokarbonyl-gruppen,

for R8: hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatomet, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy- eller trifluormetylgruppen,

for R^ de ovenfor for R7nevnte betydninger med unntak av tetrazolylgruppe-betydningen, og

for R10: cyano-, metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, isopropansulfonyl-, fenylsulfonyl-, fenylmetansulfonyl-, 2-fenyl-etansulfonyl-, 3-fenylpropansulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, isopropylaminosulfonyl-, dimetyl-aminosulfonyl-, dietylaminosulfonyl-, di-n-propylaminosulfonyl-, N-etyl-metylaminosulfonyl-, fenylkarbonyl-, aminokarbonyl-,

metylamino-karbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, di-n-propylaminokarbonyl- eller N-etyl-metylaminokarbonylgruppen.

Foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte formel I er imidlertid slike hvor:

n er tallet 2, 3, 4 eller 5,

A er en binding eller en etylengruppe,

X er en nitrometylengruppe, en cyanometylengruppe som eventuelt er substituert med en P^-gruppe, eller en gruppe med formel =N-R10, hvorunder R, har de for R7nedenfor angitte betydninger med unntak av tetrazolylgruppe-betydningen, og R10utgjør en cyanogruppe, en fenylsulfonyl- eller alkansulfonylgruppe,

Y er en fenoksy- eller metyltiogruppe eller en R^R^ruppe, hvorunder R1utgjør et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy- eller dimetylamino-gruppe; en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe og som dessuten i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksygruppe; en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer; en metoksy-, trimetylsilylmetyl-, indan-2-yl- eller en bicykloheptylgruppe som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 alkylgrupper, og

R2er et hydrogenatom eller en metylgruppe eller

R1og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en piperidinogruppe som kan være substituert med én eller to metyl-grupper eller med en fenylgruppe, og hvori en etylen-bro i 3,4-stilling dessuten kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en morfolinogruppe eller en piperazinogruppe som i 4-stilling eventuelt er substituert med en fenylgruppe,

R3er et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R4og R5utgjør hver et hydrogenatom eller sammen en ytterligere karbon-karbonbinding,

R6er en 3-pyridyl- eller 4-pyridylgruppe og

R7er en cyano-, karboksy-, tetrazolyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe som hver har 1 til 3 karbonatomer i alkoksy- og alkyl-delene,

R8er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-, alkoksy- eller trifluormetylgruppe,

deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og Rg sammen utgjør en karbon-karbonbinding, og deres salter.

Særlig foretrukket er imidlertid forbindelser med formel I hvor:

n er tallet 3,

A er en binding eller en etylengruppe,

X er en gruppe med formel =N-R10, hvor R10utgjør en cyano-eller fenylsulfonylgruppe, eller en dicyanometylengruppe,

Y er en -R^Rj-gruppe, hvorunder R1utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer eller en exo-norbornyl-(2)-gruppe og

R2er et hydrogenatom,

R3er et hydrogenatom,

R4og R5utgjør hver et hydrogenatom eller sammen en karbon-karbonbinding ,

R6er en 3-pyridylgruppe og

R7er en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,

R8er et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl- eller trifluormetylgruppe, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer og deres salter.

De nye forbindelsene kan oppnås etter følgende fremgangsmåter: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Y utgjør en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe:

omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

A, n og R3til R8er som innledningsvis definert,

med en forbindelse med den generelle formel

hvor

X er som innledningsvis definert og

Y<1>utgjør en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran eller kloroform, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hvorunder de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsningsmiddel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Y utgjør en R.,NR2-gruppe:

omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

A, X, n og R3til R8er som innledningsvis definert og

Y<*>utgjør en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe, med et amin med den generelle formel

hvor

R, og R2er som innledningsvis definert.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan eller benzen eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel V, eventuelt i en trykkbeholder og eventuelt i nærvær av en base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 125°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Y utgjør en RlNR2-gruppe og Rutgjør enkarboksygruppe: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel

hvor

R3til R6, R8, A, X og n er som innledningsvis definert,

Y" utgjør en R1NR2-gruppe hvor R1og R2er som innledningsvis definert, og

Z1utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe.

Som hydrolyserbare grupper kan eksempelvis nevnes funksjo-nelle derivater av karboksygruppen, så som usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen, etergruppen, så som metoksy-, etoksy-, tert.butoksy- eller benzyloksygruppen, eller laktoner og

som termolytisk avspaltbare grupper, eksempelvis estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert.butylesteren, og som hydrogenolytisk avspaltbare grupper, eksempelvis aralkylgrupper, f.eks benzylgruppen.

Hydrolysen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/ etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Inneholder eksempelvis en forbindelse med formel VI en nitril- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene overføres i karboksygruppen, fortrinnsvis med 100% fosforsyre ved temperaturer mellom 100 og 180°C, helst ved temperaturer mellom 120 og 160°C, eller også med et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.

Inneholder eksempelvis en forbindelse med formel VI en syreamidgruppe, som f.eks. dietylaminokarbonyl- eller piperidino-karbonylgruppen, kan disse gruppene overføres i karboksygruppen, fortrinnsvis hydrolytisk i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base, som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsnings-middel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Inneholder eksempelvis en forbindelse med formel VI den tertiære butyloksykarbonylgruppen, kan den tertiære butylgruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40 og 100°C.

Inneholder eksempelvis en forbindelse med formel VI benzyloksy- eller benzyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, metanol/vann, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan en halogenholdig forbindelse samtidig dehalogeneres og en fore-kommende dobbeltbinding hydreres. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R4og R5hver utgjør et hydrogenatom:

hydrogenering av en forbindelse med den generelle formel

hvor

A, X, Y, n, R3og R6til R8er som innledningsvis definert.

Hydrogeneringen foretas i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, dioksan, etylacetat eller iseddik, med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som Raney-nikkel, palladium, palladium/ kull, platina eller platina/kull under et hydrogentrykk på 1 til 5 bar, eller med nascerende hydrogen, f.eks. i nærvær av jern/ saltsyre, sink/iseddik, tinn(II)klorid/saltsyre eller jern(II)-sulfat/svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den katalytiske hydrogenering kan imidlertid også skje stereoselektivt i nærvær av en egnet katalysator.

e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor X har de betydninger som innledningsvis er nevnt for X med

unntak av betydningen rester som inneholder en cyanogruppe, og R7utgjor en tetrazolylgruppe:

omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

A, n, Y, R3til R6og R8er som innledningsvis definert, og

X<1>har de betydninger som innledningsvis er nevnt for X, med unntak av betydningen rester som inneholder en cyanogruppe,

med hydrogenazidsyre eller salter derav.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 80 og 150°C, fortrinnsvis ved 125°C. Hydrogenazidsyren frigjøres under omsetningen, enten fra et alkaliazid, f.eks. fra natriumazid, i nærvær av en svak syre, f.eks. ammoniumklorid, eller ved at tetrazolidsaltet, oppnådd i reaksjonsblandingen ved omsetning med et salt av hydrogenazidsyren, fortrinnsvis aluminiumazid eller tributyltinnazid, som dessuten hensiktsmessig fremstilles i reaksjonsblandingen ved omsetning av aluminiumklorid eller tributyltinnklorid med et alkaliazid, som natriumazid, deretter surgjøres med en fortynnet syre, så som 2N saltsyre eller 2N svovelsyre.

Oppnår man i henhold til oppfinnelsen:

en forbindelse med den generelle formel I, hvor X utgjør en gruppe med formel =N-CN, kan denne ved forsåpning overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor X utgjør en gruppe med formel =N-C0NH2; eller

en forbindelse med formel I, hvor R7utgjør en karboksygruppe, kan denne ved forestring eller amidering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R7utgjør en gruppe som in vivo kan

omdannes metabolsk til en karboksygruppe; en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe; eller en forbindelse med formel I, hvor R7utgjør en aminokarbonylgruppe, kan denne ved dehydratisering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R7utgjør en cyanogruppe.

Den påfølgende forsåpning av en gruppe med formel =N-CN foretas ved syre- eller basekatalysert hydrolyse, for eksempel under innvirkning av svovel- eller fosforsyre, maursyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, eddiksyre, bortrifluorid, titantetraklorid eller en kombinasjon av H202og natronlut eller kalilut ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved 20 til 50°C.

Den påfølgende forestring eller amidering utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. i et overskudd av den anvendte alkohol, som metanol, etanol eller isopropanol, eller det anvendte amin, som ammoniakk, metylamin, n-propylamin eller dimetylamin, i nærvær av et syreaktiverende middel som tionylklorid eller hydrogenkloridgass, karbonyldiimidazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, ved temperaturer mellom -20 og 180°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur.

Overføringen av en karboksylgruppe i en gruppe som in vivo kan omdannes metabolsk til en karboksygruppe, skjer hensiktsmessig ved forestring med en tilsvarende alkohol eller med et tilsvarende reaktivt acylderivat, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som vann, metylenklorid, kloroform, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, eller i et overskudd av acyleringsmidlet som oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende eller vann-tiltrekkende middel, som tionylklorid, med deres anhydrider, estere eller halogenider, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hvorunder de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom -25 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 80°C.

Den påfølgende dehydratisering foretas med et vann-tiltrekkende middel som fosforpentoksyd, svovelsyre eller p-toluensulfonsyreklorid, eventuelt i et oppløsningsmiddel som metylenklorid eller pyridin ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80"C.

De oppnådde forbindelser med formel I kan dessuten spaltes i deres enantiomerer. Således kan de oppnådde forbindelser med formel I som bare inneholder ett optisk aktivt sentrum, spaltes i deres optiske antipoder etter kjente fremgangsmåter (se Allinger N. L. og Eliel W. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6., Wiley Interscience, 1971), f.eks. ved omkrystailisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved omsetning med en aktiv substans, spesielt med baser, som danner salter med den racemiske forbindelse, hvoretter den oppnådde forbindelse, f.eks. på basis av forskjellig oppløselighet, separeres i de diastereomere salter, hvorfra de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt anvendelige optisk aktive baser er f.eks. D- og L-formene av a-fenyletylamin eller cinchonidin.

De oppnådde forbindelser med formel I med minst to asymme-triske karbonatomer kan dessuten på kjent måte spaltes i deres diastereomerer på grunn av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Et således oppnådd enantiomer-par kan deretter spaltes i deres optiske antipoder som beskrevet ovenfor. Inneholder eksempelvis en forbindelse med formel I to optisk aktive karbonatomer, oppnår man de tilsvarende (R R<*>, S S<1>)- og (R S', S R<1>)-former.

De således oppnådde forbindelser med formel I hvor R4og R5sammen utgjør en karbon-karbon-binding, lar seg dessuten overføre i deres cis- og trans-isomerer ved hjelp av vanlige metoder, eksempelvis ved kromatografi på en bærer som kiselgel, eller ved krystallisasjon.

Om ønskes kan de således oppnådde nye forbindelser med formel I, dersom de inneholder en karboksygruppe, deretter overføres i deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, eller dersom de inneholder en basisk gruppe, eventuelt i deres salter med uorganiske eller organiske syrer, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukosamin, arginin og lysin i betraktning. Aktuelle syrer er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.

Utgangsforbindelser med formel II til VII oppnås etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.

En utgangsforbindelse med formel II oppnår man fra en tilsvarende N-acylaminoforbindelse ved acylering etter Friedel-Craft, påfølgende deacylering og eventuelt påfølgende reduksjon, hydrolyse og/eller forestring, eller ved omsetning av en tilsvarende magnesium- eller litiumforbindelse med en tilsvarende substituert pyridinforbindelse som 3-cyanopyridin, pyridin-3-aldehyd eller et pyridin-3-karboksylsyre-derivat og eventuelt påfølgende oksydasjon.

En utgangsforbindelse med formel II hvor R4og R5sammen utgjør en karbon-karbonbinding, oppnår man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R3, R6, R8og A er som innledningsvis definert og U utgjør en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

R7og n er som innledningsvis definert og

W er en trifenylfosfoniumhalogenid-, dialkylfosfonsyre- eller magnesiumhalogenidrest, påfølgende avspaltning av den anvendte beskyttelsesrest og eventuelt påfølgende dehydratisering.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom -3 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 25"C, eventuelt i nærvær av en base.

Omsetningen med et trifenylfosfoniumhalogenid med formel X kan imidlertid med særlig fordel foretas i nærvær av en base som kalium-tert-butylat eller natriumhydrid.

Dersom hydroksygruppen i det karbinol som dannes primært i reaksjonsblandingen ved omsetningen med et magnesiumhalogenid med formel X, ikke skulle avspaltes under omsetningen, blir den avspaltet i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som etanol, isopropanol eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Den etterfølgende dehydratisering foretas med et vann-tiltrekkende middel som fosforpentoksyd, svovelsyre eller p-toluensulfonsyreklorid, eventuelt i et oppløsningsmiddel som metylenklorid eller pyridin ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 80°C.

Utgangsforbindelser med formel III oppnås ifølge J. Heteroc. Chem. 19., 1205 (1982) enten ved omsetning av difenoksydiklormetan med et tilsvarende substituert amin eller ved omsetning av karbondisulfid med en tilsvarende substituert C-H-acid metyl-resp. metylenkomponent, og påfølgende metylering (Chem. Ber. 95, 2861 (1962)).

Anvendte utgangsforbindelser med formel VI, VII og VIII oppnår man ved omsetning av en tilsvarende aminoforbindelse med et tilsvarende karbonsyrederivat.

Anvendte utgangsforbindelser med formel IX oppnår man ved Friedel-Crafts-acylering av et tilsvarende amin.

Anvendte utgangsforbindelser med formel X oppnår man ved omsetning av en tilsvarende halogenforbindelse med trifenylfosfin eller med en trialkylfosfonester.

Som allerede nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelsene med den generelle formel I hvor Y utgjør en R.,NR2-gruppe, og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske baser eller syrer, verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antitrombotiske virkninger og en hemmende virkning på blodplateaggregasjonen. Dessuten utgjør de også tromboksan-antagonister og tromboksansyntese-hemmere. Det er i denne sammenheng spesielt bemerkelsesverdig at forbindelsene med formel I samtidig oppviser disse virkninger. Videre oppviser forbindelsene også en virkning på PGE2-produksj onen i lungene og på PGD2-, PGE2- og PGF2a-produksjonen i humane trombocytter.

Eksempelvis ble de nye forbindelsene

A = 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

B = 5E-6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

C = 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

D = 5E-6-(3-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

E = 5E-6-(3-(2-cyano-3-(exo-norborn-2-yl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

F = 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

G = 5E-6-(3-(2-cyano-3-neopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

H = 5E-6-(3-(2-cyano-3-pentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)-heks-5-ensyre,

I = 5E-6-(3-(2-cyano-3-(3-metylbutyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

J = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)etylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

K = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

L = 5E-6- (3- (2 ,2-dicyano-l- (3-metylbutylamino) etylenamino) fenyl) -

6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

M = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

N = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-neopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

0 = 5E-6- (3- (2,2-dicyano-l-cyklopropylamino-etylenamino) fenyl) -6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

P = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-propylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

Q = 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-tert.butylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

R = 5E-6-(4-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

S = 6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heksansyre,

T = 5E-6-(3-(l-neopentylamino-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

U = E/Z-6-(4-(2-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

V = 5E-6-(3-(3-tert.butyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

W = 5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

X = 5E-6-(3-(2-karbamoyl-2-cyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre og

Y = 4E-1-(5-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-5-(3-pyridyl)-4-pentenyl)tetrazol

undersøkt med henblikk på deres biologiske egenskaper på følgende måte:

1. Antitrombotisk virkning

Metodikk

Trombocytt-aggregasjonen måles etter en metode av Born & Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For å hindre koagulasjon tilsettes blodet 3,14% natriumcitrat i volumforholdet 1:10.

Kollagen- indusert aggreqasion

Forløpet av reduksjonen av den optiske tetthet av blodplate-suspensjonen måles og registreres fotometrisk etter tilsetning av den aggregasjons-utløsende substans. Ut fra helningsvinkelen for tetthetskurven kan aggregasjonshastigheten avgjøres. Det punkt på kurven hvor den største lystransmisjon foreligger, tjener til beregning av "optical density".

Kollagenmengden velges minst mulig, men dog slik at det oppnås en irreversibelt forløpende reaksjonskurve. Det kommersielt tilgjengelige kollagen fra firma Hormonchemie, Miinchen, benyttes.

Før kollagentilsetningen inkuberes plasmaet i 10 minutter med testsubstansen ved 37°C.

Ved hjelp av de oppnådde måledata bestemmes grafisk en EC50-verdi som refererer seg til en 50% endring av "optical density" med hensyn til aggregasjonshemming.

2. Tromboksan- antaqonistisk virkning

Venøst humanblod tilsettes 13 mM Na3-citrat som anti-koagulerende middel og sentrifugeres i 10 minutter ved 17 0 x g. Det overstående blodplaterike plasma tilsettes til en Sepharose-2B-kolonne for å fjerne plasmaproteinene. Alikvoter av den oppnådde blodplatesuspensjon inkuberes ved romtemperatur med testsubstansen, liganden (<3>H-markert) og en markør (<14>C-markert) i 60 minutter og sentrifugeres deretter i 2 0 sekunder ved 10.000 x g. Den overstående væske suges av og den gjenværende pellet løses opp i NaOH.<3>H-aktiviteten i den overstående væske tilsvarer den frie ligand, mens<14>C gir konsentrasjonen av markøren.<3>H i den oppnådde pellet tilsvarer de bundne ligander.<14>C benyttes for korreksjon for ligand i det ekstracellulære rom. Fra bindingsverdiene for forskjellige konsentrasjoner av testsubstansen, fastlegges fortrengningskurven etter iterasjon, hvoretter IC50bestemmes.

3. Bestemmelse av den hemmende virkning på tromboksan-syntetase

Venøst humanblod tilsettes 13 mM Na3-citrat som antikoagulant og sentrifugeres i 10 minutter ved 170 x g. Det overstående plate-rike plasma avsettes på en Sepharose-2B-kolonne for å fjerne plasmaproteiner. Alikvoter av den oppnådde blodplatesuspensjon inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur med testsubstans eller med oppløsningsmidlet som kontroll, og etter tilsetning av<14>C-markert arakidonsyre, fortsettes inkuberingen i ytterligere 10 minutter. Etter avbrudd med 50/xl sitronsyre ekstraheres blandingen 3 x med 500/xl etylacetat, hvorpå de samlede ekstrakter inndampes ved nitrogeninnblåsing. Residuet tas opp i etylacetat, anbringes på TLC-folie og separeres med kloroform:metanol:iseddik: vann (90:8:1:0,8, volumdeler). De tørkede TLC-folier plaseres i 3 dager på røntgenfilm, hvorpå autoradiogrammene fremkalles. Ved hjelp av disse markeres de aktive soner på folien. Etter utklipping bestemmes aktiviteten i scintillasjonsteller, hvorpå hemmingen av TXB2-dannelsen beregnes. IC50bestemmes ved lineær interpolering.

Den etterfølgende tabell inneholder de oppnådde verdier:

4. Akutt toksisitet

Den akutte toksisitet av testforbindelsene ble som en første orientering bestemt etter peroral tilførsel av en enkeltdose på 250 mg/kg til grupper på 10 mus (observasjonstid: 14 dager). Ved denne dose forekom ikke dødsfall blant dyrene.

På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter seg til behandling og forebyggelse av trombo-emboliske sykdommer som koronarinfarkt, cerebralinfarkt, transiente ischemiske atakker og Amaurosis fugax, dessuten profylaktisk ved arteriosklerose og som metastaseprofylakse, samt til behandling av ischemi, astma og allergier.

De nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter er også nyttige ved behandling av sykdommer hvor en tromboksan-mediert konstriksjon eller PGE2-mediert utvidelse av kapillærene spiller en rolle, f.eks. ved pulmonal hypertensjon. Dessuten kan disse forbindelsene anvendes for å redusere graden av transplantatavstøtning, minske nyretoksisiteten av substanser som cyklosporin, og til behandling av nyresykdommer, spesielt terapeutisk eller profylaktisk ved nyreforandringer i sammenheng med hypertensjon, systemisk lupus eller ureterobstruksjoner og ved sjokktilstander i sammenheng med sepsis, traumer eller forbrenninger.

Den nødvendige dosering for å oppnå en ønsket virkning utgjør hensiktsmessig 2 til 4 daglige doser på 0,3 til 4 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,3 til 2 mg/kg legemsvekt. Til formålet kan de nye forbindelsene med formel I innarbeides, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med ett eller flere inerte vanlige hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser, som hårdfett, eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.

Oppfinnelsen angår også nye legemidler som inneholder en forbindelse med formel I og en PDE-hemmer eller et lysemiddel. Aktuelle PDE-hemmere er eksempelvis: 2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Dipyridamol),

2,6-bis(dietanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Mopidamol),

2-(4-metoksy-fenyl)-5(6)-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (Pimobendan),

2-(4-hydroksy-fenyl)-5(6)-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol,

1-(1-oksydo-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metyl-isokinolin,

6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og

6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]karbostyril, hvor den daglige perorale dose

for dipyridamol utgjør 2,5 til 7,5 mg/kg, fortrinnsvis 5 mg/kg,

for Mopidamol utgjør 15 til 25 mg/kg, fortrinnsvis 20 mg/kg,

for 2-(4-metoksyfenyl)-5(6)-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol utgjør 0,05 til 0,15 mg/kg, fortrinnsvis 0,08 til 0,10 mg/kg,

for 2-(4-hydroksyfenyl)-5(6)-(5-metyl-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol utgjør 0,05 til 0,15 mg/kg, fortrinnsvis 0,08 til 0,10 mg/kg,

for 1-(1-oksydo-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metyl-isokinolin utgjør 0,2 0 til 2,00 mg/kg, fortrinnsvis 0,4 0 til 1,00 mg/kg,

for 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril utgjør 0,10 til 1,00 mg/kg, fortrinnsvis 0,20 til 0,50 mg/kg og

for 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]karbostyril utgjør 0,10 til 1,00 mg/kg, fortrinnsvis 0,20 til 0,50 mg/kg,

og aktuelle lysemidler er plasminogen-aktivatorer som t-PA, rt-PA, streptokinase, eminase eller urokinase, hvor lysemidlet kan administreres parenteralt, men fortrinnsvis intravenøst, f.eks. t-PA eller rt-PA i en dose på mellom 15 og 100 mg per pasient, urokinase i en dose på mellom 250.000 og 3.000.000 enheter per pasient, eminase i en doser på ca. 3 0 mg per pasient og streptokinase i en dose på mellom 5 x 10<4>til 3 x IO<7>IU som hver kan gis innenfor et tidsrom på 5 minutter og 24 timer.

For farmasøytisk anvendelse kan det fremstilles en ny kombinasjon som inneholder 1 til 500 mg av en PDE-hemmer, men fortrinnsvis 2 til 75 mg, pluss 10 til 3 00 mg av en forbindelse med formel I, fortrinnsvis 10 til 200 mg, samt deres fysiologisk akseptable addisjonssalter, sammen med ett eller flere inerte vanlige bæremidler og/eller fortynningsmidler, f.eks. maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett, eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller. For å oppnå en ønsket virkning gis preparatene til voksne 2 til 4 ganger daglig, fortrinnsvis 3 til 4 ganger daglig.

Til farmasøytisk anvendelse kan det dessuten fremstilles en ny kombinasjon som inneholder et lysemiddel i de ovennevnte doseringer pluss 10 til 300 mg, fortrinnsvis 10 til 2 00 mg, av av en forbindelse med formel I, samt deres fysiologisk akseptable addisjonssalter i vanlige parenterale, fortrinnsvis vanlige intravenøse, administrasjonsformer som ampuller eller infusjoner, hvorunder administrasjonen kan skje innenfor et tidsrom på 5 minutter og 24 timer.

Om ønskes kan selvsagt de enkelte virkestoffer i de nevnte kombinasjoner gis hver for seg.

De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:

Fremstilling av utgangsforbindelsene:

Eksempel I

6-( 4- aminofenvl)- 6-( 3- pyridvl) heks- 5- ensvremetylester

a) 4- acetylaminofenyl- 3- pyridyl- keton

980 g aluminiumtriklorid tilsettes langsomt 155 ml dimetylformamid. Til denne blanding tilsettes ved 90-110°C 342 g nikotinsyreklorid-hydroklorid og deretter 206 g N-acetylanilin. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter 600 ml etylenklorid og helles over på is og nøytraliseres ved tilsetning av 15N natronlut under avkjøling. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol.

Utbytte: 44% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 189-191°C

<C>14<H>12<N>2°3 (<2>40'26)

b) 6-( 4- acetvlaminofenvl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

Til en suspensjon av 307 g 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid og 23 3 g kalium-tert.butylat i 2,8 liter tetrahydrofuran tilsettes ved -40°C, 140 g 4-acetylaminofenyl-3-pyridyl-keton under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen dekomponeres ved tilsetning av isvann og inndampes. Residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase surgjøres til pH 5-6 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 86% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 155-156°C

c) 6- ( 4- aminofenyl) - 6- ( 3- pyridyl) heks- 5- ensyremetvlester

65 g 6-(4-acetylaitiinofenyl)-6-(3-pyridyl) heks-5-ensyre kokes

under tilbakeløpskjøling i 2 timer i en blanding av 300 ml metanol og 150 ml mettet metanolisk saltsyre. Reaksjonsblandingen tilsettes 500 ml vann, nøytraliseres ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes.

Utbytte: 71% av det teoretiske,

Olje, Rf-verdi: 0,72 (kiselgel; diklormetan/aceton = 9:1)<C>18<H>20<N>2°2<<2>96'37>

Analogt med Eksempel I oppnås følgende forbindelse: 6-(4-metylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester Olje, Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>19<H>22<N>2°2 (310^0)

Eksempel II

6-( 3- aminofenvl)- 6- f3- pyridyl) heks- 5- ensvremetylester

a) 3- acetylaminofenyl- 3- pyridvlketon

114 g 3-nitrofenyl-3-pyridylketon i 1000 ml eddiksyre og

35 g Raney-nikkel hydreres under 5 bar i 2 timer ved 50°C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet tilsettes 80 ml eddik-syranhydrid. Etter 3 0 minutter ved romtemperatur foretas inndampning, hvoretter residuet tas opp i eddiksyreetylester.

Den organiske fase vaskes med vandig kaliumkarbonatoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 69% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 116-117°C

<C>14<H>12<N>2°2 (<2>40,26)

b) 6- ( 3- acetylaminofenyl) - 6- ( 3- pyridyl) heks- 5- ensvre

Til en blanding'av 217 g 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid og 154 g kalium-tert.butylat i 1,8 liter tetrahydrofuran tilsettes ved -25°C, 94 g 3-acetylaminofenyl-3-pyridyl-keton. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen 200 ml vann og inndampes deretter betydelig. Residuet tas opp i 500 ml vann og vaskes med eddiksyreetylester. Deretter nøytraliseres den vandige fase med sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/aceton. Utbytte: 85% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 86-89°C

<C>19<H>20<N>2°3<<3>24'38)

c) 6-( 3- aminofenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

65 g 6-(3-acetylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre kokes

under tilbakeløpskjøling i 4 timer i en blanding av 4 00 ml metanol og 200 ml metanolisk saltsyre. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet tas opp i vann. Den vandige fase vaskes med eddiksyreetylester og innstilles på pH 8-9 ved tilsetning av 4N natronlut. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske

fase vaskes, tørkes og inndampes.

Utbytte: 71% av det teoretiske,

olje, Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)<C>18<H>20<N>2°2 (<2>96'37>

Analogt med Eksempel II oppnås følgende forbindelser: 5-(3-aminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensyremetylester harpiks, Rf-verdi: 0,58 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>17<H>18<N>2°2<<2>82'34)

7-(3-aminofenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensyremetylester harpiks, Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>19<H>22<N>2°2 (<3>10,40)

8-(3-aminofenyl)-8-(3-pyridyl)okt-7-ensyremetylester olje, Rf-verdi: 0,66 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>20<H>24<N>2°2 (<3>24'44)

Eksempel III

6-( 3- metylaminofenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

a) N- acetyl- 3- metylaminofenyl- 3- pvridylketon

84 g 3-acetylaminofenyl-3-pyridylketon i 600 ml dimetylformamid tilsettes porsjonsvis under avkjøling 17 g natriumhydrid og deretter 22 ml metyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved romtemperatur og dekomponeres ved tilsetning av 100 ml vann. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet tas opp i eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes. Residuet renses med diklormetan/etanol (30:1) over en kiselgelkolonne. Olje, Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; diklormetan/etanol = 30:1)<C>15<H>14<N>2°2 (<2>54,29)

b) 6-(3-metylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetyl ester

Fremstillet av N-acetyl-3-metylaminofenyl-3-pyridylketon og

4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid analogt med Eksempel Ilb og påfølgende forestring analogt med Eksempel Ile.

Olje, Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>19<H>22<N>2°2 (<3>10'4°)

Eksempel IV

6-( 3- amino- 4- metylfenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

a) 4- metyl- 3- nitrofenyl- 3- pyridylketon

En blanding av 22 ml kons. svovelsyre og 16 ml røkende

salpetersyre, avkjølt til 5-10°C, tilsettes porsjonsvis 16,4 g 4-metylfenyl-3-pyridylketon. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 2 timer ved romtemperatur, hvorpå den helles over på is og gjøres alkalisk ved tilsetning av kons. ammoniakk. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes og inndampes, hvoretter residuet renses med eddiksyreetylester/ cykloheksan (1:1) over en kiselgelkolonne. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/ diisopropyleter.

Utbytte: 60 % av det teoretiske.

<C>13<H>10<N>2°3<<2>42'24)

b) 3- acetvlamino- 4- metvlfenyl- 3- pyridylketon

12 g 4-metyl-3-nitrofenyl-3-pyridylketon oppløses i en

blanding av 120 ml eddiksyreetylester og 15 ml metanol, og hydrogeneres etter tilsetning av 2 g Raney-nikkel, i 3 timer ved 50°C under et hydrogentrykk på 3,5 bar. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes, hvoretter residuet tas opp i 30 ml iseddik. Oppløsningen tilsettes 10 ml eddiksyreanhydrid og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet tas opp i eddiksyreetylester og vaskes med 2N natrium-karbonatoppløsning. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes, hvorpå residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/ diisopropyleter.

Utbytte: 77% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 92-94°C

Cnc<H>n/No0o (254,29)

Analogt med Eksempel IVb oppnås følgende forbindelse: 3-acetylamino-5-trifluormetylfenyl-3-pyridylketon Smeltepunkt: 128°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>15<H>11<F>3<N>2°2 (<3>08'26>

c) 6-( 3- acetylamino- 4- metylfenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel Ib.

Utbytte: 70 % av det teoretiske,

Smeltepunkt: 177-179°C (isopropanol/diisopropyleter)<C>20<H>22<N>2°3<<3>38'41)

Analogt med Eksempel IVc oppnås følgende forbindelse: 6-(3-acetylamino-5-trifluormetylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 164°C (diklormetan)<C>20<H>19<F>3<N>2°3 (<3>92,38)

d) 6-(3-amino-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Fremstilles analogt med Eksempel Ic.

Utbytte: 92 % av det teoretiske,

Olje, Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; diklormetan/aceton = 9:1)<C>19<H>22<N>2°2 (<3>10'40)

Analogt med Eksempel IVd oppnås følgende forbindelse: 6-(3-amino-5-trifluormetylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Olje, Rf-verdi: 0,46 (kiselgel; diklormetan/etanol = 10:1)<C>19<H>19F3N2°2(364,37)

Eksempel V

3- nitro- 5- tri fluormetvlfeny1- 3- pvridvlketon

Til 101 g 5-trifluormetylfenyl-3-pyridylketon tilsettes for-siktig og suksessivt 400 ml kons svovelsyre, 200 ml oleum og 140 ml røkende salpetersyre, hvorunder den innvendige temperatur ikke må overskride 35 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur og helles deretter over på 3 kg is. Reaksjons-oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av 50% natronlut, hvorved nitratsaltet utfelles. Det suges av og oppløses deretter i 6N natronlut. Vannfasen ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes, hvorved den oppnådde olje krystalliserer ved henstand.

Utbytte: 68 % av det teoretiske,

Smeltepunkt: 182-18°C

C13H7F3N203(296,20)

Eksempel VI

4E- 1-( 5-( 3- aminofenyl)- 5-( 3- pyridyl) pent- 4- envl) tetrazol

a) 4E-5-(3-acetylaminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enkarbonitril

Til en suspensjon av 25,5 g 4-cyanobutyl-trifenylfosfoniumbromid og 14 g kalium-tert.butylat i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -40°C, 12 g 3-acetylaminofenyl-3-pyridylketon. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og dekomponeres ved tilsetning av 50 ml isvann. Blandingen inndampes, residuet tas opp i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase inndampes og residuet renses med diklormetan/etanol (40:1) over en kiselgelkolonne. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 71% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 144-146°C

C19H19N3° (305'38)

b) 4E-1-(5-(3-acetylaminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enyl)-tetrazol

5,8 g 4E-5-(3-acetylaminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enkarbonitril og 9,96 g tributyltinnazid i 300 ml toluen kokes under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Den organiske fase ekstraheres med 100 ml IN natronlut. Den vandige fase vaskes med eddiksyreetylester og innstilles ved tilsetning av sitronsyre på en pH-verdi på 4-5. Det utfelte bunnfall suges av, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 83% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 174-175°C

<C>19H20<N>6° (<3>48,41)

c) 4E- 1-( 5-( 3- aminofenyl)- 5-( 3- pyridvl) pent- 4- enyl)- tetrazol 5,7 g 4E-1-(5-(3-acetylaminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enyl)-tetrazol oppvarmes til 60"C i 60 ml 4N saltsyre i 5 timer. Reaksjonsoppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av natrium-bikarbonat og innstilles deretter på en pH-verdi på 4-5 ved tilsetning av sitronsyre. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan/metanol (4:1). Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes.

Utbytte: 91% av det teoretiske,

olje, Rf-verdi: 0,49 (kiselgel RP8; 5% natriumkloridoppløsning-/metanol = 4:6)

<C>17<H>18<N>6 (<3>06,37)

Eksempel 1

5E-6-(4-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heksr. 5- ensyre

a) 5E-6-(4-(cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyre- metvlester

11,4 g difenoksymetylen-cyanamid (J. Heteroc.Chem. 19., 1205

(1982)) og 15 g 5E-6-(4-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre metylester oppløses i 250 ml isopropanol og omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Det oppståtte bunnfall suges av og vaskes med dietyleter.

Utbytte: 87% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 163-165°C

<C>26H24N4°3(440,50)

b) 5E-6-(4-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino) fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensvre

2,2 g 5E-6-(4-(cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre-metylester og 0,8 g cykloheksylamin i 40 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den fremdeles varme reaksjonsblanding filtreres, filtratet tilsettes ved 40-50°C 6 ml 2N natronlut og omrøres i 2 timer ved 40-50°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes og residuet tas opp i vann. Den vandige fase vaskes med eddiksyreetylester og innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/- isopropanol.

Utbytte: 40% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 145-147°C

<C>25H29N5°2(431,54)

Analogt med Eksempel1oppnås følgende forbindelser: (1) 5E-6-(4-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 118°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>22<H>23<N>5°2 (<3>89,46)

(2) E/Z-6-(4-(2-cyano-3-cyklopropyl-l-metyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fra 6-(4-metylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester; Rensing av sluttproduktet ved kolonnekromatografi på kiselgel med diklormetan/etanol = 20:1.

Skum, Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>23<H>25<N>5°2 (<4>03,49)

Eksempel 2

5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)guanidino)- fenyl)-6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

a) 5E-6-(3-(cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pvridyl) heks- 5- ensyremetylester

8,4 g difenoksymetylen-cyanamid og 10,5 g 5E-6-(3-aminofenyl) -6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester oppløses i 100 ml isopropanol og omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og residuet renses på en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 40:1.

Utbytte: 86% av det teoretiske,

harpiks, R -verdi: 0,61 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1).

<C>26H24N4°3<f>(440,50)

Analogt med Eksempel 2a oppnås følgende forbindelser:

(1) 5E-6-(3-(cyanimido-fenoksy-metylenamino)-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Smeltepunkt: 147-149°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27<H>26<N>4°3 (<4>54,53)

(2) 5E-6- (3- (cyanimido-fenoksy-itietylenamino) -5-trif luormetyl-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Smeltepunkt: 148-149°C (dietyleter)

b) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-guanidino) fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensvre

2,2 g 5E-6-(3-(cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 2 ml 2-hydroksy-l,1-di-metyletylamin i 22 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den fremdeles varme reaksjonsblanding filtreres og tilsettes 15 ml 2N natronlut ved 50°C. Reaksjonsoppløsningen omrøres ved 50"C i en time, inndampes, og residuet tas opp i vann. Den vandige fase vaskes med eddiksyreetylester og innstilles deretter på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester, det organiske ekstrakt tørkes og inndampes. Residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 19:1. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 13% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 155°C (dekomp.)

<C>23<H>27<N>5°3 (<4>21<5°)

Analogt med Eksempel 2 oppnås følgende forbindelser: (1) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-fenyletyl)guanidino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt:164°C (dekomp., vann/isopropanol)

<C>27<H>27<N>5°2 (<4>53,50)

(2) 5E-6-(3-(cyanimido-(4-fenylpiperazin-l-yl)-metylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 125°C (dekomp., vann/isopropanol)

<C>29<H>30<N>6°2 (494'6D

(3) 5E-6-(3-(cyanimido-(4-fenylpiperidin-l-yl)-metylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 119°C (dekomp., vann/isopropanol)

<C>30<H>31<N>5°2 (<4>93,60)

(4) 5E-6-(3-(cyanimido-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)-metylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 194"C (dekomp., vann/isopropanol)<C>28<H>27<N>5°2 (<4>65,60) (5) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(indan-2-yl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 132°C (dekomp., eddiksyreetylester)<C>28<H>27<N>5°2 (<4>65,60)

(6) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 125°C (dekomp.)

<C>22H23N5°2(389/50)

(7) 5E-6-(3-(cyanimido-piperidin-l-yl-metylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 197°C (dekomp., vann/isopropanol)

<C>24H27<N>5°2 X °'5H2° (417'51)

(8) 5E-6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6- (3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 150-151°C (dekomp., etanol/diisopropyleter)<C>23<H>27<N>5°2 (<4>05'50> (9) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 156°C (dekomp., eddiksyreetylester/dietyleter)<C>25<H>29<N>5°2 (<4>31'54> (10) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 136°C (dekomp., eddiksyreetylester/dietyleter)<C>24<H>27<N>5°2 (<4>17'51)

(11) 5E-6-(3-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 186°C (dekomp., eddiksyreetylester/dietyleter)<C>22H25N5°2(391,47)

(12) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(ekso-norborn-2-yl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 172-173°C (dekomp., isopropanol/diisopropyleter)<C>26<H>29<N>5°2<<4>43<55> (13) 5E-6-(3-(cyanimido-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)metylen-amino) fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 138°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26<H>31<N>5°2 (44^56) (14) 5E-6-(3-(2-cyano-3-trimetylsilylmetyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 92°C (dekomp., eddiksyreetylester/dietyleter)<C>23<H>29<N>5°2<Si>(43^60) (15) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(3-pyridylmetyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 125-126°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>25<H>24<N>6°2 (<4>40,51)

(16) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 170°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27H35N5°2(461,61)

(17) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 152-153°C (eddiksyreetylester/diisoprbpyleter)<C>28<H>29N5°3<483'57)

(18) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-hydroksy-l-fenyletyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Skum, Rf-verdi: 0,3 3 (diklormetan/etanol = 19:1)

(19) 5E-6-(3-(2-cyano-3-metyl-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 168°C (eddiksyreetylester/isopropanol)

<C>23<H>27N5°2(405'5°)

(20) 5E-6-(3-(2-cyano-3-benzyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 138-140°C (eddiksyreetylester/tert.butylmetyleter)<C>26<H>25N5°2<439'52)

(21) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 129°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>23<H>27N5°2(405<50>

(22) 5E-6-(3-(2-cyano-3-neopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 115-116°C (eddiksyreetylester/tert.butylmetyleter)<C>24<H>29<N>5°2<<4>19'53> (23) 5E-6-(3-(2-cyano-3-pentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 140-142°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>24H29N5°2(419,53)

(24) 5E-6-(3-(2-cyano-3,3-dimetyl-guanidino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel 2b ved omsetning med dimetylamin i lukket rør (bomberør).

Smeltepunkt: 194°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>21<H>23<N>5°2 (<3>77'45)

(25) 5E-6-(3-(2-cyano-3-metyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel 2b ved omsetning med metylamin i bomberør.

Smeltepunkt: 120°C (eddiksyreetylester/isopropanol)

<C>20<H>21<N>5°2 (3«,42)

(26) 5E-6-(3-(2-cyanoguanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

2,2 g 6-(3-(2-cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 4,8 g ammoniumkarbonat omrøres i 40 ml metanol i 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen

inndampes og residuet forsåpes i isopropanol ved tilsetning av natronlut analogt med Eksempel 2b.

Smeltepunkt: 174"C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>19<H>19<N>5°2<<3>49'39)

(27) 5E-6-(3-(cyanimido-morfolin-l-yl-metylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 189°C (vann/isopropanol)

<C>23H25N5°3(419,49)

(28) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-dimetylaminoetyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Skum, Rf-verdi: 0,28 (diklormetan/metanol = 9:1)

<C>23<H>28<N>6°2 (<4>20,51)

(29) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cykloheksylmetyl-guanidino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 111"C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>26<H>31<N>5°2 X 0,5 eddiksyreetYlester (445,57)

(30) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(3-metylbutyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 108°C (dekomp., eddiksyreetylester/tert.butylmetyl-eter)

<C>24<H>29<N>5°2 (<4>19'53)

(31) 5E-6-(3-(2-cyano-3-metoksy-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 118°C (dekomp., eddiksyreetylester/isopropanol)<C>20<H>21<N>5°3<<3>79'42) (32) 5E-6-(3-(2-cyano-3-metoksy-3-metyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 116°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>21H23N5°3(393,45) (33) E/Z-5-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensyre Smeltepunkt: 189°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>22<H>25<N>5°2<<3>91'47) (34) E/Z-5-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensyre Smeltepunkt: 146-148°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>22<H>25<N>5°2 (<3>91'47)

(35) 6E-7-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)fenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensyre

Skum, Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>23<H>25<N>5°2 (<4>°3,49)

(36) 6E-7-(3-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)fenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensyre Skum, Rf-verdi: 0,26 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>26<H>31<N>5°2 (<4>45,56) (37) 6E-7-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensyre Smeltepunkt: 96°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>24H29N5°2(419,53) (38) 7E-8-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-8-(3-pyridyl)okt-7-ensyre Skum, Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)<C>25<H31N5>°2(433,55)

(39) 7E-8-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-8-(3-pyridyl)okt-7-ensyre

Smeltepunkt: 136-138°C (eddiksyreetylester)

<C>25<H>31<N>5°2 (<4>33,55)

(40) E/Z-6-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-l-metyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 158-160°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>23<H>25<N>5°2 (<4>03,49)

(41) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 156-158°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>25<H>29<N>5°2 (<4>31'54) (42) 5E-6-(3-(2-cyano-3-neopentyl-guanidino)-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 148-149°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>25H31N5°2(433,55) (43) 5E-6-(3-(2-cyano-3-propyl-guanidino)-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 169-171°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>23<H>27<N>5°2 (<4>05,50) (44) 5E-6-(3-(3-tert.butyl-2-cyano-guanidino)-4-metylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 127-129"C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>24<H>29<N>5°2 (<4>19*53)

(45) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)-5-trifluor-metylf enyl) -6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 152°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>25<H>26<F>3N5°2 (<4>85,51)

(46) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)-5-trifluor-metylf enyl) -6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 164°C (eddiksyreetylester)

<C>24<H>26<F>3N5°2<<4>73'50)

(47) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(ekso-norborn-2-yl)guanidino)-5-tri-fluormetylfenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 144-145°C (eddiksyreetylester)<C>27<H>28<F>3<N>5°2<<5>11'55) (48) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cykloheptyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 178°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26<H>31<N>5°2 (<4>45'57) (49) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklooktyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 154°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27<H>33<N>5°2 (<4>59'59)

(50) 5E-6-(3-(3-adamant-l-yl)-2-cyano-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 148°C (dekomp., isopropanol/vann)

<C>29H33N5°2(483,61)

Eksempel 3

6-(3-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)-heksansvre

a) 6-( 3- acetvlaminofenyl)- 6-( 3- pyridyl) heksansyre

9,75 g 6-(3-acetylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

oppløses i 33 ml IN natronlut og hydrogeneres ved romtemperatur i 1 time under et hydrogentrykk på 5 bar etter tilsetning av 1 g 10% palladium-kull. Deretter frafiltreres katalysatoren, hvoretter filtratet innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og inndampes. Residuet kokes opp tre ganger med metanol/etanol (9:1). De samlede organiske ekstrakter inndampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/metanol 19:1. Utbytte: 73% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,72 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)<C>19<H>22<N>2°3 (<3>26,40)

b) 6-( 3- aminofenyl)- 6-( 3- pvridyl) heksansyremetylester

6,9 g 6-(3-acetylaminofenyl)-6-(3-pyridyl)heksansyre omrøres

i 4 0 ml 9N metanolisk saltsyre i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes, residuet tas opp i vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumkarbonat. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes.

Utbytte: 81% av det teoretiske,

olje, Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)<C>18<H>22<N>2°2 (<2>98'38)

c) 6-(3-cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)-heksansyremetylester 5,1 g 6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heksansyremetylester og 4,1 g difenoksymetylencyanamid omrøres i 130 ml isopropanol i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/- etanol =19:1.

Utbytte: 91% av det teoretiske,

harpiks, Rf-verdi: 0,54 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)<C>26<H>26<N>4°3<<4>42'52)

d) 6-(3-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)-heksansyre

3,1 g 6-(3-cyanimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heksansyremetylester og 5 ml isopropylamin kokes under tilbakeløpskjøling i 50 ml isopropanol i 3 timer. Ved 50°C tilsettes deretter 10 ml 2N natronlut, hvoretter reaksjons-oppløsningen omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Oppløsningen inndampes deretter, residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre, det utfelte bunnfall suges av og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/isopropanol.

Utbytte: 64% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 168-169°C

Analogt med Eksempel 3 oppnås følgende forbindelse: 6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)-heksansyre

Smeltepunkt: 142°C (eddiksyreetylester/isopropanol)

Eksempel 4 5E-6-(3-(l-neopentylamino-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyre a) 5E-6-(3-(l-metyltio-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyremetylester 3 g 5E-6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 1,65 g 1,1-bis-(metyltio)-2-nitroeten i 50 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 30:1. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra tert.butylmetyleter. Utbytte: 63% av det teoretiske,

Sme11epunkt: 8 4"C

<C>21H23N3°4S (413,50)

b) 5E-6-(3-(l-neopentylamino-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-( 3-pyridvl) heks- 5- ensvre

2,1 g 5E-6-(3-(l-metyltio-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 2,4 ml neopentylamin i 20 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 10 ml 2N natronlut ved 60°C og omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Deretter inndampes reaksjonsoppløsningen, residuet tas opp i vann og den vandige fase vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på

pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstraktet inndampes og residuet omkrystalliseres fra vann/isopropanol.

Utbytte: 70% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 190-191°C

<C>24<H>30<N>4°4<<4>38'53)

Analogt med Eksempel 4 oppnås følgende forbindelse: 5E-6-(3-(l-cykloheksylamino-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 155-157°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>25H30N4°4(450,54)

Eksempel 5

5E-6-(3-(2,2-dicyano-(2-metylpropylamino)etylenamino)fenyl)-6-( 3-pyridvl) heks- 5- ensvre

a) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-metyltio-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

13,4 g 5E-6-(3-(aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 7,7 g 2,2-dicyano-l,1-bis(metyltio)eten i 130 ml iospropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 45% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 125-127°C

<C>23<H>22N4°2<S>(418,51)

b) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)etylenamino)-fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre 4 g 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-metyltio-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 10 ml 2-metylpropylamin i 80 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 10 ml 2N natronlut ved 40°C og omrøres ved denne temperatur i en time. Deretter inndampes blandingen, residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 29:1.

Utbytte: 68% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,48 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)<C>25<H>27<N>5°2<<4>29'52>

Analogt med Eksempel 5 oppnås følgende forbindelser:

(1) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6- (3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 164-165°C (eddiksyreetylester/dietyleter)<C>24<H>25<N>5°2 (<4>15'49> (2) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(3-metylbutylamino)-etylenamino)- fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 139°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26H29N5°2<443,55) (3) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6- (3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 150°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26<H>27<N>5°2 (<4>41'53)

(4) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-neopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 116°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26<H>29<N>5°2 (<4>43,55)

(5) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 173 "C (eddiksyreetylester/tert.butylmetyleter)<C>24<H>23<N>5°2<<4>13'48)

(6) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-benzylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 154°C (isopropanol/vann)

<C>28<H>25<N>5°2<<4>63<54)

(7) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-propylamino-etylenamino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 116°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>24<H>25<N>5°2 (<4>15'49)

(8) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-metylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel 5b ved omsetning med metylamin i bomberør.

Smeltepunkt: 178°C (eddiksyreetylester)

(9) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-dimetylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel 5b ved omsetning med dimetylamin i bomberør.

Smeltepunkt: 147"C (eddiksyreetylester)

<C>23<H>23<N>5°2 (<4>01'47)

(10) 5E-6- (3- (2 ,2-dicyano-l- (ekso-norborn-2-ylaitiino) etylenamino) fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 154-156°C (tert.butylmetyleter)

<C>28<H>29<N>5°2<<4>67'57)

(11) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklooktylamino-etylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 167-169°C (eddiksyreetylester)

<C>29<H>33<N>5°2 (<4>83'61)

(12) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cykloheptylamino-etylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 140-142°C (eddiksyreetylester)

<C>28H31N5°2(4*9,59)

(13) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)-5-trifluormetyl-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 118°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27<H>28<F>3<N>5°2 (<5>09,54)

Eksempel 6

5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-tert.butylamino-etylenamino)fenyl)-6- f 3-pyridyl) heks- 5- ensyre

2,1 g 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-metyltio-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester oppløses i 100 ml diklormetan.

Dertil tilsettes 1,9 g 3-klorperbenzosyre og blandingen omrøres ved romtemperatur i en time. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen 10 ml tert.butylamin og omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og inndampes, hvoretter residuet tas opp i 20 ml etanol og 20 ml IN natronlut og oppvarmes til 50°C i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen inndampes, residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase inndampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/ etanol = 20:1. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 43% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 188-189°C

<C>25<H>27N5°2(429,52)

Analogt med Eksempel 6 oppnås følgende forbindelser:

(1) 5E-6-(3-(l-adamant-l-ylamino-2,2-dicyano-etylenamino)-fenyl- 6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 142"C (dekomp., isopropanol/diisopropyleter)<C>31<H>33<N>5°2 (<5>07,64)

(2) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-dietylamino-etylenamino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 167-168°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>25<H>27<N>5°2 (<4>29,52)

Eksempel 7

E/Z-6-(4-(2-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyre

a) E/Z-6-(4-(2-cyanimido-fenoksymetylenamino)etyl)fenyl)-6-f 3-pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

26,5 g E/Z-6-(4-(2-acetylamino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre i 200 ml 6N saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Reaksjonsoppløsningen inndampes, residuet tas opp i

2 00 ml 3N metanolisk saltsyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes, residuet oppløses i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase gjøres alkalisk ved tilsetning av kons. ammoniakk ved 0°C og ekstraheres med diklormetan. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet omrøres sammen med 14,9 g

difenoksymetylencyanamid i 300 ml isopropanol i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 30:1.

Utbytte: 80% av det teoretiske,

olje, Rf-verdi: 0,72 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>28<H>28<N>4°3 (<4>68,56)

b) E/Z-6-(4-(2-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)etyl)fenyl)- 6- f3-pyridvl) heks- 5- ensyre

2,35 g E/Z-6-(4-(2-cyanimido-fenoksymetylenamino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 3 ml tert.butylamin i 40 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen 10 ml 2N natronlut ved 50°C og omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt vaskes med vann og inndampes, hvoretter residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 20:1.

Utbytte: 55% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,64 (diklormetan/etanol = 9:1)

<C>25<H>31<N>5°2 (<4>33<55)

Analogt med Eksempel 7 oppnås følgende forbindelse: E/Z-6-(4-(2-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

harpiks, Rf-verdi: 0,48 (diklormetan/etanol = 9:1)

<C>25<H>31<N>5°2 (<4>33,55)

Eksempel 8

5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino)- fenyl)- 6-( 3- pyridvl) heks- 5- ensvremetylamid

1,1 g 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino) fenyl) -6- (3-pyridyl) heks-5-ensyre oppløses i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Det tilsettes deretter 0,5 g karbonyldiimidazol og omrøres inntil gassutviklingen har gitt seg, hvoretter det tilsettes 0,09 g metylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur, tilsettes 2 ml vann og inndampes. Residuet tas opp i eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt vaskes ned vann, tørkes og inndampes, hvoretter residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 14:1.

Utbytte: 60% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,61 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)<C>26H30<N>6° (<4>42,56)

Analogt med Eksempel 8 oppnås følgende forbindelser:

(1) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino)- fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyredimetylamid Skum, Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)C27H32N60(456,59)

(2) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Smeltepunkt: 127-129°C (tert.butylmetyleter)

<C>26<H>29<N>5°2<<4>43'55)

(3) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester

Smeltepunkt: 159°C (diisopropyleter)

<C>25H27N5°2(429,52)

(4) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre-(2-metylpropyl)ester Olje, Rf-verdi: 0,53 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>28<H>33<N>5°2 (<4>71<61)

(5) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyreisopropylester

Smeltepunkt: 119°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27<H>3<1N5>°2(457<58>

(6) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester Olje, Rf-verdi: 0,35 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>24<H>29<N>5°2<<4>19'53) (7) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre-(2-metylpropyl)ester Olje, Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>27<H>35<N>5<0>2 (<4>61,61) (8) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyreisopropylester Olje, Rf-verdi: 0,37 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>26<H>33<N>5°2 (<4>47'58) (9) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyreamid Smeltepunkt: 123°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>24<H>26<N>6° (<4>14'5°)

(10) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyrecykloheksylester

Olje, Rf-verdi: 0,42 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>29H37N5°2(487,65)

Eksempel 9

5E-6-(3-(3-neopentyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyre

a) Difenoksymetylen- fenylsulfonamid

13,5 g diklor-difenoksymetan og 17,3 g fenylsulfonamid i

160 ml eddiksyreetylester kokes under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i vann og innstilles på pH 8 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes, residuet varmes opp i diklormetan og filtreres. Filtratet inndampes og residuet renses med diklormetan over en kiselgelkolonne. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 26% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 121-122°C

ClgH15N04S (353,40)

Analogt med Eksempel 9a oppnås følgende forbindelse:

Difenoksymetylen-metylsulfonamid

Smeltepunkt: 124°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter) C14H13N04S (291,33)

b) 5E-6-(3-(fenylsulfonimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensvremetvlester 3,5 g difenoksymetylen-fenylsulfonamid og 3 g 5E-6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester i 60 ml isopropanol omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet renses med diklormetan over en kiselgelkolonne. Produktfraksjonen inndampes og residuet omkrystalliseres fra dietyleter/petroleter. Utbytte: 86% av det teoretiske, Smeltepunkt: 9 0-92°C<C>31<H>29<N>3°5S (555'65)

Analogt med Eksempel 9b oppnås følgende forbindelse: 5E-6-(3-(metylsulfonimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester Smeltepunkt: 101-102°C (eddiksyreetylester/petroleter)<C>26<H>27<N>3°5S <493'58)

c) 5E-6-(3-(3-neopentyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensvre

2,4 g 5E-6-(3-fenylsulfonimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 2,4 ml neopentylamin i 40 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i en time. Reaksjonsblandingen får avkjøles til 50°C, tilsettes 10 ml 2N natronlut og omrøres i 3 0 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes, og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/isopropanol.

Utbytte: 91% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 159-160°C

<C>29<H>34<N>4°4<S>(534'68)

Analogt med Eksempel 9c oppnås følgende forbindelser: (1) 5E-6-(3-(3-tert.butyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Skum, Rf-verdi: 0,20 (diklormetan/etanol = 30:1)

<C>28<H>32N4°4<S>(520,65)

(2) 5E-6-(3-(3-(2-metylpropyl)-2-fenylsulfonyl-guanidino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 124-125°C (eddiksyreetylester)

<C>28<H>32N4°4<S>(520,65)

(3) 5E-6-(3-(3-neopentyl-2-metylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 143-144°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>24<H>32N4°4<S>(472^D

(4) 5E-6-(3-(3-(2-metylpropyl)-2-metylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 158°C (eddiksyreetylester/isopropanol)

<C>23H30N4°4S (458,58)

(5) 5E-6-(3-(3-cyklopentyl-2-metylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 169-170°C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>24<H>30N4°4<S>(470'59)

(6) 5E-6-(3-(3-tert.butyl-2-metylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 150-151°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>23<H>30N4°4<S>(458'58> (7) 5E-6-(3-(3-cyklopentyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 116-117°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>29H32N4°4S (532,66)

Eksempel 10

5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-( 3-pyridyl) heks- 5- ensyre

a) 5E-6-(3-(sulfamoylimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyremetylester

2,4 g N-sulfamoyl-difenyl-imidokarbonat og 3 g 5E-6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester i 60 ml isopropanol omrøres ved romtemperatur i 36 timer.

Oppløsningsmidlet fordampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 40:1.

Utbytte: 89% av det teoretiske,

olje, Rf-verdi: 0,59 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>25<H>26<N>4°5<S>(494'57)

b) 5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)-fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensvre

2,2 g 5E-6-(3-(sulfamoylimido-fenoksymetylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 5 ml 2-metylpropylamin i 50 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen får avkjøles til 50°C og tilsettes 10 ml 2N

natronlut og omrøres i 60 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 med sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes, og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 30:1. Produktfraksjoner inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/diisopropyleter.

Utbytte: 38% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 98°C (dekomp.)

<C>22<H>29N5°4S <459'57)

Analogt med Eksempel 10b oppnås følgende forbindelser:

(1) 5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-neopentyl-guanidino)fenyl-6-(3- pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 136-140°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>23<H>31N5°4S (473'6°) (2) 5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl-6-(3- pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 95°C (dekomp., eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>23H29N5°4S (471'58) Eksempel 11 5E-6-(3-(2-karbamoyl-2-cyano-l-(2-metylpropylamino)etylenamino) fenyl)- 6-( 3- pvridyl) heks- 5- ensvre 1,5 g 5E-6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 0,95 g l-karbamoyl-l-cyano-2,2-bis(metyltio)eten i 25 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 2 0 timer. Rekasjonsblandingen inndampes, det oljeaktige residuet tas opp i 40 ml isopropanol og tilsettes 5 ml 2-metylbutylamin. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer og tilsettes deretter 10 ml 2N natronlut ved 50°C. Reaksjons-oppløsningen omrøres i 30 minutter ved 50"C og inndampes deretter. Residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på pH 4-5 ved tilsetning av sitronsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes, hvoretter residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 30:1.

Utbytte: 40% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>25<H>29<N>5°3 (<4>47'54>

Analogt med Eksempel 11 oppnås følgende forbindelser: (1) 5E-6-(3-(2-karbamoyl)-2-cyano-l-cyklopentylamino-etylen amino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Skum, Rf-verdi: 0,35 (kiselgel; diklormetan/etanol = 20:1)<C>26H29N5°3(459,55) (2) 5E-6-(3-(2-karbamoyl-2-cyano-l-propylamino-etylenamino)- fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre Smeltepunkt: 161-163"C (eddiksyreetylester/isopropanol)<C>24<H>27<N>5°3 (<4>33<51>

(3) 5E-6-(3-(2-karbamoyl-2-cyano-l-dimetylamino-etylenamino)-fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Skum, Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; diklormetan/etanol = 10:1)<C>23<H>25<N>5°3 (4^,50)

(4) 5E-6-(3-(2-cyano-2-metoksykarbonyl-l-(2-metylpropyl-amino) etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Fremstilles analogt med Eksempel 11 ved omsetning med 1-cyano-l-metoksykarbonyl-2,2-bis(metyltio)eten.

Smeltepunkt: 134-135°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>26<H>30<N>4°4<<4>62'55>

(5) 5E-6-(3-(2-cyano-l-cyklopentylamino-2-metoksykarbonyl-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 150-151°C (eddiksyreetylester/diisopropyleter)<C>27H30N4°4(474,56)

Eksempel 12

4E-1-(5-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)-fenyl-5-( 3- pyridyl) pent- 4- envl) tetrazol

2,25 g 4E-1-(5-(3-aminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enyl)-tetrazol og 2,4 g difenoksymetylen-cyanamid i 50 ml isopropanol omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tilsettes 5 ml 2-metylpropylamin og kokes under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med

diklormetan/metanol/eddiksyre = 96:4:3.

Utbytte: 66% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; diklormetan/metanol/eddik-

syre = 90:10:3)

<C>23<H>27N9x 0,5 CH3COOH (459,56)

Analogt med Eksempel 12 oppnås følgende forbindelse:

(1) 4E-1-(5-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-5-(3- pyridyl)pent-4-enyl)tetrazol Skum, Rf-verdi: 0,07 (kiselgel; diklormetan/etanol = 10:1)<C>24<H>27<N>9 (<4>41,54)

Eksempel 13

4E-1-(5-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)- fenyl)-5-( 3- pyridyl) pent- 4- envl) tetrazol

2,25 g 4E-1-(5-(3-aminofenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-enyl)-tetrazol og 2,15 g 2,2-dicyano-l,1-bis(metyltio)eten i 50 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 3 ml cyklopentylamin og tilbake-løpsbehandles i ytterligere 2 6 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/ metanol/eddiksyre = 96:4:3.

Utbytte: 58% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,35 (kiselgel RP8; 5% natriumklorid-oppløsning/metanol = 4:6)

C26H27<N>g X 0,5CH3COOH (495,59)

Eksempel 14 5E-6-(3-(2-behzoyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensvre a) 5E-6-(3-(benzoylimino-fenoksy-metylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyremetylester 5 g N-benzoyl-difenylimidokarbonat og 4,14 g 5E-6-(3-aminofenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester i 200 ml isopropanol omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Bunnfallet som derved oppstår, suges av, vaskes med isopropanol og tørkes.

Utbytte: 79% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 112"C

<C>32<H>29<N>3°4 (<5>19,60)

b) 5E-6-(3-(2-benzoyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-( 3-pyridyl) heks- 5- ensyre

2,6 g 5E-6-(3-(benzoylimino-fenoksy-metylenamino)fenyl-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyremetylester og 5 ml 2-metylpropylamin i 50 ml isopropanol kokes under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen får avkjøles til 50°C, tilsettes 15 ml IN natronlut og omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Oppløsningsmidlet fordampes, residuet tas opp i vann og vaskes med eddiksyreetylester. Den vandige fase innstilles på en pH-verdi på 4-5 ved tilsetning av sitronsyre, hvoretter bunnfallet som oppstår, suges av og vaskes med vann. Filterkaken omkrystalliseres fra eddiksyreetylester.

Utbytte: 74% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 159-160°C

<C>29<H>32<N>4°3 (<4>84'60)

Analogt med Eksempel 14 oppnås følgende forbindelse: (1) 5E-6-(3-(2-benzoyl-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre

Smeltepunkt: 171°C (isopropanol/eddiksyreetylester)<C>30<H>32<N>4°3 (<4>96,61)

Eksempel 15

5E-6-(3-(2-karbamoyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl) heks- 5- ensyre

1,34 g 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre oppløses i 50 ml 4N saltsyre og omrøres ved romtemperatur i 48 timer.Oppløsningen innstilles på pH 5-6 ved tilsetning av natriumacetat og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt inndampes, og residuet renses over en kiselgelkolonne med diklormetan/etanol = 19:1.

Utbytte: 54% av det teoretiske,

skum, Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)<C>23<H>29<N>5°3<<4>23'52)

Eksempel 16

Tabletter med 100 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino) fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstillingsmetode:

Virkestoff, melkesukker og stivelse blandes og fuktes jevnt med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter sikting av den fuktige masse (2,0 mm maskevidde) og tørking i en brett-tørker ved 50°C, siktes den på nytt (1,5 mm maskevidde) og blandes med glattemidlet. Den ferdige blanding presses til tabletter.

Tablettvekt: 220 mg

Diameter: 9 mm, biplan med dobbeltsidig fasett og deleskår på den ene side.

Eksempel 17

Hårdgelatin-kapsler med 150 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklo-pentylamino- etylenamino) fenyl)- 6- f 3- pyridyl) heks- 5- ensyre 1 kapsel inneholder:

Fremstilling:

Virkestoffet blandes med hjelpestoffene, sendes gjennom en sikt med 0,75 mm maskevidde og homogeniseres i et egnet apparat.

Den endelige blanding fylles over på hårdgelatin-kapsler av størrelse 1.

Kapselfylling: ca. 420 mg

Kapselhylster: Hårdgelatin-kapsel størrelse 1.

Eksempel 18

Suppositorier med 150 mg 5E-6-f3-(2.2-dicyano-l-cyklopentvl amino-etvlenamino) fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

1 stikkpille inneholder:

Fremstilling:

Etter smelting av suppositoriemassen fordeles virkestoffet i denne, og smeiten støpes i på forhånd avkjølte former.

Eksempel 19

Suspensjon med 50 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etvlenamino) fenyl)- 6-( 3- pvridyl) heks- 5- ensvre

100 ml suspensjon inneholder:

Fremstilling:

Destillert vann oppvarmes til 70°C. I dette oppløses under omrøring p-hydroksybenzosyremetylester og -propylester samt glycerol og karboksymetylcellulose-natriumsalt. Det avkjøles til romtemperatur, hvoretter virkestoffet tilsettes under omrøring og dispergeres homogent. Etter tilsetning av sorbitoloppløsningen og aromastoffet befris suspensjonen for luft ved evakuering under omrøring.

5 ml suspensjon inneholder 50 mg virkestoff.

Eksempel 2 0

Tabletter med150 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etvlenamino) fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensyre

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstilling:

Virkestoffet, blandet med melkesukker, maisstivelse og kiselsyre, fuktes med en 20% vandig polyvinylpyrrolidon-oppløsning og slås gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde.

Granulatet rives etter tørking ved 45°C, gjennom den samme sikt og blandes med den angitte mengde magnesiumstearat. Av blandingen presses tabletter.

Tablettvekt: 3 00 mg

Stempel: 10 mm, flatt

Eksempel 21

Filmtabletter med 75 mg 5E-6-(3-( 2f2-dicyano-l-cyklopentyl amino-etylenamino) fenyl)- 6-( 3- pyridyl) heks- 5- ensvre

1 tablettkjerne inneholder:

Fremstilling:

Virkestoffet blandes med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halvparten av den angitte mengde magnesiumstearat. I en tablett-maskin fremstilles presslegemer med en diameter på ca. 13 mm, og disse drives ved hjelp av egnet apparatur gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde og blandes med resten av magnesiumstearatet. Dette granulatet presses på en tablettmaskin til tabletter med den ønskede form.

Kjernevekt: 230 mg

Stempel: 9 mm, buet

De derved fremstilte tablettkjerner overtrekkes med en film som i det vesentlige består av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige filmtablettene poleres med bivoks.

Filmtablettvekt: 245 mg

Selvsagt kan alle øvrige forbindelser med den generelle formel I benyttes som virkestoff i de foran beskrevne galeniske tilberedninger.

Eksempel 22

Filmtabletter inneholdende 75 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklo-pentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre ( Substans B) + 75 mg PDE- hemmer

En pulverblanding av

fuktes med vann i et blandeapparat og granuleres gjennom en sikt med maskevidde 1,5 mm. Etter tørking og gjentatt sikting innblandes 1 % magnesiumstearat, hvorpå det fremstilles 10 mm bikonvekse tabletter på 3 00 mg. Disse tablettene påsprøytes hydroksypropylmetylcelluloselakk inntil de antar en vekt på

312 mg.

Eksempel 23

Hårdgelatin-kapsler inneholdende 200 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5- ensyre ( Substans B) + 50 mg PDE- hemmer

10 kg dipyridamol, 20 kg fumarsyre, 11,5 kg polyvinylpyrrolidon, 40 kg Substans B, 1,5 kg silisiumdioksyd og 0,8 kg magnesiumstearat blandes i 15 minutter i en kubusblander. Denne

blanding overføres til en valsekompaktor som er tilkoblet etter et tørrgranuleringsapparat med sikteanordning. Fraksjonen 0,25-1,0 mm benyttes. Kapselfyllingsmaskinen innstilles slik at hver kapsel av størrelse 0 inneholder en granulatmengde som tilsvarer 50 mg PDE-hemmer og 200 mg Substans B.

Eksempel 24

Hårdgelatin-kapsler inneholdende 100 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5- ensyre ( Substans B) + 250 mg PDE- hemmer

a) Granulat

125 kg Mopidamol, 50 kg fumarsyre, 13,5 kg melkesukker

blandes og fuktes med en oppløsning av vann/polyetylenglykol 6000. Etter granulering gjennom en sikt med maskevidde 1,0 mnm og tørking ved 45°C tilblandes 1,4 kg stearinsyre.

b) Drasnéer

100 kg Substans B, 7,5 kg hydroksypropylmetylcellulose,

2,5 kg silisiumdioksyd og 15 kg karboksymetylcellulose fuktes med etanol og granuleres gjennom en sikt med maskevidde 1,5 mm. Etter tørking innblandes 1 kg magnesiumstearat, hvorpå granulatet presses til 126 mg bikonvekse tabletter med en diameter på 5,5 mm.

Disse kjernene overtrekkes i flere trinn med en drasjerings-suspensjon bestående av 5,6 kg sakkarose, 0,5 kg gummi arabicum og 3,8 kg talkum, til tablettene har antatt en vekt på 135 mg.

c) Påfylling

På en spesial-kapselmaskin påfylles en hårdgelatinkapsel av

størrelse 0, long, en granulatmengde som tilsvarer 250 mg PDE-hemmer, og utenpå dette legges en drasjering som inneholder 100 mg Substans B.

Eksempel 25

Suspensjon inneholdende 10 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklo-pentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre ( Substans B) + 100 mg dipyridamol per 5 g

Suspensjonen har følgende sammensetning:

Under høy skjærkraft innrøres (3)-(6) i varmt vann. Etter avkjøling innarbeides (1), (2) og (7) i den viskøse suspensjonen.

Eksempel 2 6

Depot-form inneholdende 50 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklo-pentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre iSubstans B) + 200 mer dipyridamol

ål Pellet I

En blanding av:

knas med etanol på en spesial-ekstruder og ekstruderes i form av spaghetti (diameter 1 mm) som avrundes til pellets i en "Sphåronizer". Deretter tørkes de grundig.

fel Pellet II

3 00 kg utblandede vinsyre-starterpellets pådusjes en suspensjon bestående av isopropanol, dipyridamol og polyvinylpyrrolidon i en spesialkjele inntil de resulterende virke-stoffpellets inneholder ca. 45% dipyridamol.

Disse pellets pådusjes en lakk som består av metakrylsyre/ metylmetakrylat-kopolymer (handelsnavn Eudragit S) og hydroksypropylmetylcelluloseftalat (handelsnavn HP 55) i vektforholdet 85:15 til 50:50. Den organiske lakkoppløsningen inneholder dessuten mykner og talkum. Det pådusjes to pellet-komponenter med 5 og 7% drasjeringsmiddel og forskjellige forhold av lakk-komponenten innen nevnte grenser. De to komponentene blandes slik at de (under betingelser som tilsvarer USPXXI, Basket-metode, 100 omdreininger/min., 1. time kunstig mavesaft, pH 1,2, 2. til 6. time kunstig tarmsaft (fosfatbuffer), pH 5,5) fører til følgende in vitro frigjøring:

virkestoff-frigjøring per time:

etter den 6. time mer enn 90 % dipyridamol-frigjøring.

c) Påfylling

I overensstemmelse med virkestoffinnholdet i pellet-komponentene I og II og den ønskede dosering, blandes de respektive pellets med hverandre og fylles, på en kapselmaskin, over i kapsler med størrelse 0, long.

Eksempel 27

Ampuller inneholdende 5 mg 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklo-pentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre ( Substans B) + 10 mg Diyridamol per 5 ml

Sammensetning:

Virkestoffene oppløses under oppvarming i oppløsningen av (3)-(7). Etter pH-kontroll og sterilfiltrering fylles blandingen på egnede ampuller og steriliseres.

Claims

1. Pyridylderivater, karakterisert vedden generelle formel

hvor n er tallet 2, 3, 4 eller 5, A er en karbon-nitrogen-binding eller en rettkjedet alkylen-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper, X er en nitrometylengruppe, en cyanometylengruppe som eventuelt er substituert med en R^gruppe, eller en gruppe med formel =N-R10, hvorunder R^, har de for R7nedenfor angitte betydninger med unntak av tetrazolylgruppe-betydningen, og R10utgjør en cyano-, alkan-sulfonyl-, fenylsulfonyl-, fenylalkansulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, fenylkarbonyl-, amino-karbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, Y er en alkoksy-, fenoksy-, alkyltio- eller fenyltiogruppe eller en gruppe med formel -R,,NR2, hvorunder R1utgjør et hydrogenatom; en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-gruppe; en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe og som dessuten i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksygruppe; en cykloalkylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer; en cykloalkylgruppe med 5 til 8 karbonatomer, hvori en etylen-bro kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en bicykloalkylgruppe med 6 til 8 karbon-atomer som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 alkyl-grupper; en adamantyl-, alkoksy- eller trimetylsilylalkylgruppe, R2er et hydrogenatom eller en rettkjedet alkylgruppe eller R, og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en cyklisk alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med én eller to alkylgrupper eller med en fenylgruppe, og hvori en etylen-bro i 3,4-stilling dessuten kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en morfolinogruppe eller en piperazinogruppe som i 4-stilling eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, R3er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med ett til tre karbonatomer, R4og R5er hver et hydrogenatom eller utgjør sammen en karbon-karbonbinding, R6er en pyridylgruppe som eventuelt i 3- eller 4-stilling er substituert med en alkylgruppe, R7er en cyano-, tetrazolyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe, eller en gruppe med formelen

hvor R' er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl, metoksymetyl-eller cinnamylgruppe; eller når Y utgjør en R^Rj-gruppe, også en karboksygruppe, R8er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-, alkoksy- eller trifluormetylgruppe, hvorunder alle foran nevnte alkyl- og alkoksydeler, om intet annet er angitt, kan inneholde ett til tre karbonatomer, og alle foran nevnte fenylkjerner, om intet annet er angitt, kan være mono- eller disubstituert med et fluor-, klor- eller brom-atom, med en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkyl-aminokarbonyl-, trifluormetyl-, alkanoyl-, aminosulfonyl-, alkyl-aminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe, og substituentene kan være like eller forskjellige, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og R5sammen utgjør en karbon-karbonbinding, og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

2. Pyridylderivater med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat n, A, X, Y, R3til R6og R8er som definert i krav 1 og R7er en karboksy- eller tetrazolylgruppe eller en gruppe med formel

hvor R' er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl, metoksymetyl-eller cinnamylgruppe, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og R5sammen utgjør en karbon-karbonbinding, og deres salter.

3. Pyridylderivater med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat n er tallet 2, 3, 4 eller 5, A er en binding eller en etylengruppe, X er en nitrometylengruppe, en cyanometylengruppe som eventuelt er substituert med en Rp-gruppe, eller en gruppe med formel =N-R10, hvorunder R^, har de for R7nedenfor angitte betydninger med unntak av tetrazolylgruppe-betydningen, og R10utgjør en cyanogruppe, en fenylsulfonyl- eller alkansulfonylgruppe, Y er en fenoksy- eller metyltiogruppe eller en R^Rjgruppe, hvorunder R1utgjør et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy- eller dimetylamino-gruppe; en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe og som dessuten i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksygruppe; en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer; en metoksy-, trimetylsilylmetyl-, indan-2-yl- eller en bicykloheptylgruppe som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 alkylgrupper, og R2er et hydrogenatom eller en metylgruppe eller R1og R2sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en piperidinogruppe som kan være substituert med én eller to metyl-grupper eller med en fenylgruppe, og hvori en etylen-bro i 3,4-stilling dessuten kan være erstattet med en o-fenylengruppe; en morfolinogruppe eller en piperazinogruppe som i 4-stilling er substituert med en fenylgruppe, R3er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R4og Rj utgjør hver et hydrogenatom eller sammen en ytterligere karbon-karbonbinding, R6er en 3-pyridyl- eller 4-pyridylgruppe og R7er en cyano-, karboksy-, tetrazolyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgruppe som hver har 1 til 3 karbonatomer i alkoksy- og alkyl-delene, R8er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-, alkoksy- eller trifluormetylgruppe, idet samtlige foran nevnte alkyl- og alkoksydeler, om intet annet er angitt, kan inneholde ett til tre karbonatomer, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer, dersom R4og R5sammen utgjør en karbon-karbonbinding, og deres salter.

4. Pyridylderivater med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat n er tallet 3, A er en binding eller en etylengruppe, X er en gruppe med formel =N-R10, hvor R10utgjør en cyano-eller fenylsulfonylgruppe, eller en dicyanometylengruppe, Y er en -R.,NR2-gruppe, hvorunder R1utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer eller en exo-norbornyl-(2)-gruppe og R2er et hydrogenatom, R3er et hydrogenatom, R4og R5utgjør hver et hydrogenatom eller sammen en karbon-karbonbinding , R6er en 3-pyridylgruppe og R7er en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer, R8er et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl- eller trifluormetylgruppe, deres enantiomerer, deres cis- og trans-isomerer og deres salter.

5. Nye forbindelser med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat de er valgt fra (a) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (b) 5E-6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (c) 5E-6-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (d) 5E-6-(3-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (e) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(exo-norborn-2-yl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (f) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (g) 5E-6-(3-(2-cyano-3-neopentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (h) 5E-6-(3-(2-cyano-3-pentyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5- ensyre, (i) 5E-6-(3-(2-cyano-3-(3-metylbutyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (j) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(2-metylpropylamino)etylenamino)-fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (k) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-isopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre,

(1) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(3-metylbutylamino)etylenamino)fenyl)- 6- (3-pyridyl)heks-5-ensyre, (m) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (n) 5E-6- (3- (2 , 2-dicyano-l-neopentylamino-etylenamino) fenyl) -6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (o) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-cyklopropylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (p) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-propylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (q) 5E-6-(3-(2,2-dicyano-1-tert.butylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (r) 5E-6-(4-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (s) 6-(3-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridy1)heksansyre, (t) 5E-6-(3-(l-neopentylamino-2-nitro-etylenamino)fenyl)-6- (3-pyridyl)heks-5-ensyre, (u) E/Z-6-(4-(2-(2-cyano-3-tert.butyl-guanidino)etyl)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (v) 5E-6-(3-(3-tert.butyl-2-fenylsulfonyl-guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (w) 5E-6-(3-(2-amidosulfonyl-3-(2-metylpropyl)guanidino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, (x) 5E-6-(3-(2-karbamoyl-2-cyano-l-(2-metylpropylamino)-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre og (y) 4E-1-(5-(3-(2-cyano-3-cyklopentyl-guanidino)fenyl)-5-(3- pyridyl)-4-pentenyl)tetrazol deres cis- og trans-isomerer og deres salter.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat den er 5E-6-(3-(2,2-dicyano-1-cyklopentylamino-etylenamino)fenyl)-6-(3-pyridyl)heks-5-ensyre, dens cis- og trans-isomerer og dens salter.

7. Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 til 6, eventuelt sammen med ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.

8. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 til 6, for fremstilling av middel egnet for behandling og forebyggelse av trombo-emboliske sykdommer, for arteriosklerose- og metastase-profylakse og for behandling av ischemi, astma og allergier.

9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 til 6, for fremstilling av middel egnet for behandling og forebyggelse av sykdommer hvor en tromboksan-mediert konstriksjon eller PGE2-mediert dilatering av kapillarene spiller en rolle, for reduksjon av transplantat-avstøtning, nedsettelse av nyretoksisiteten av substanser som cyklosporin, behandling av nyresykdommer og behandling av sjokktilstander.

10. Legemiddel ifølge krav 7, karakterisert vedat det som virkestoff dessuten inneholder en PDE-hemmer eller et lysemiddel.