FI100882B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydy ttymättömiä -fenyyli- -(3-pyridyyli)-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetrasolyylianalogeja - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydy ttymättömiä -fenyyli- -(3-pyridyyli)-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetrasolyylianalogeja Download PDFInfo
- Publication number
- FI100882B FI100882B FI925665A FI925665A FI100882B FI 100882 B FI100882 B FI 100882B FI 925665 A FI925665 A FI 925665A FI 925665 A FI925665 A FI 925665A FI 100882 B FI100882 B FI 100882B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- phenyl
- hex
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- -1 nitromethylene group Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 claims description 10
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 7
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 abstract description 7
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 abstract description 3
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 abstract description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-DODZYUBVSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 371
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 108
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 7
- SWLNUQSMWKYMJE-UFFVCSGVSA-N (e)-6-[3-[[n-cyano-n'-(2-methylpropyl)carbamimidoyl]amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)C\N=C(\NC#N)NC1=CC=CC(C(=C/CCCC(O)=O)\C=2C=NC=CC=2)=C1 SWLNUQSMWKYMJE-UFFVCSGVSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[2-(3-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(NC(C)=O)C=CC=2)=C1 GGQLSDSHNXUAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- DRPCSVGQYWAZTB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CCC=CC=1C=NC=CC=1 DRPCSVGQYWAZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 FCMPXMPGPDNMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYOVLJLAZVUHX-UYOCIXKTSA-N (Z)-6-[4-[2-[[(tert-butylamino)-(cyanoamino)methylidene]amino]ethyl]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(CCN=C(NC#N)NC(C)(C)C)=CC=C1C(=C\CCCC(O)=O)\C1=CC=CN=C1 NYYOVLJLAZVUHX-UYOCIXKTSA-N 0.000 description 2
- UQTWEWWEIMWOGT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-acetyl-2-[3-(methylamino)phenyl]-2h-pyridine-3-carbonyl]-2-[3-(methylamino)phenyl]-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound CNC1=CC=CC(C2C(=CC=CN2C(C)=O)C(=O)C=2C(N(C=CC=2)C(C)=O)C=2C=C(NC)C=CC=2)=C1 UQTWEWWEIMWOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical group CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C=CCCC(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 DJFICBTUBGTUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid Chemical compound N=1C(NCCC(=O)O)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid ethyl ester Chemical compound N=1C(NCCC(=O)OCC)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004897 3-methylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)C 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WALNEXXMLYRUSW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-piperazin-1-ylisoquinolin-1-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C1=C2C(C)=CC=CC2=C(N2CCS(=O)CC2)N=C1N1CCNCC1 WALNEXXMLYRUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=CCCCC(O)=O)C1=CC=CN=C1 ZOGKMYQBZYBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(O)=CC=C2C=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXIHBWPZUGZGBX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[(N'-tert-butyl-N-cyanocarbamimidoyl)amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)N=C(NC#N)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 NXIHBWPZUGZGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[(n-cyano-n'-propan-2-ylcarbamimidoyl)amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=NC#N)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 HAHNXLLSUUMXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 DLQSZGMBRAFKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=C(N)C=C1 GHOZEBLZSATUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSIXKNMCPNWPK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(methylamino)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound CNC1=CC=CC(C(=CCCCC(=O)OC)C=2C=NC=CC=2)=C1 XFSIXKNMCPNWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HTEXFAJUBRSJDG-KEBDBYFISA-N (e)-6-[3-[[n-carbamoyl-n'-(2-methylpropyl)carbamimidoyl]amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)C\N=C(\NC(N)=O)NC1=CC=CC(C(=C/CCCC(O)=O)\C=2C=NC=CC=2)=C1 HTEXFAJUBRSJDG-KEBDBYFISA-N 0.000 description 1
- CHZOYGHQVSGGNC-IOXNKQMXSA-N (z)-6-[4-(2-acetamidoethyl)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)C)=CC=C1C(=C\CCCC(O)=O)\C1=CC=CN=C1 CHZOYGHQVSGGNC-IOXNKQMXSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFVRLVJEKZQMM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(naphthalen-1-ylmethyl)-8-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 VQFVRLVJEKZQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMFMQNKEDPYAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[N-cyano-N'-(2-phenylethyl)carbamimidoyl]amino]phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C(#N)N=C(NC=1C=C(C=CC=1)C(C(=O)O)CCC=CC=1C=NC=CC=1)NCCC1=CC=CC=C1 NGMFMQNKEDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRISBXJSAYCHP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enamide Chemical group CSC(SC)=C(C#N)C(N)=O ASRISBXJSAYCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNNIANENRCYSW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=CCCCC(C(=O)O)C1=CC=CN=C1 MXNNIANENRCYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJJDLHGZUOMQP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-5-methoxy-3-indolyl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C3=CN(CCCN(C)C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CNC2=C1 LLJJDLHGZUOMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical class N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- UIYPOZJUNJMUAT-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamido-4-methylphenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C)=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 UIYPOZJUNJMUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPWKCULJUDRAR-UHFFFAOYSA-N 6-(3-acetamidophenyl)-6-pyridin-3-ylhexanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 DUPWKCULJUDRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNHLCLACUWNRW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-acetamido-5-(trifluoromethyl)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(NC(=O)C)=CC(C(=CCCCC(O)=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 KUNHLCLACUWNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTCKWAALYFWCA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(methylamino)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C=C1)C(=CCCCC(=O)O)C=1C=NC=CC=1 PUTCKWAALYFWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-ylhex-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=CC1=CC=CN=C1 PKPVYSCWRSBCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065928 Uterine obstruction Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N bis[2-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 JJSNTQBMIXYGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRCLTREGMKKCK-UHFFFAOYSA-N bis[2-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 ZVRCLTREGMKKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRCKXLYDILLMJ-UHFFFAOYSA-N bis[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DRRCKXLYDILLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBBJCNRVDCJCJ-UHFFFAOYSA-N bis[2-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)=C1 RNBBJCNRVDCJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PJFJXCJMKXBXLH-NKVSQWTQSA-N c1c(N(C)C(=NC#N)NC2CC2)cccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cnccc1 Chemical compound c1c(N(C)C(=NC#N)NC2CC2)cccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cnccc1 PJFJXCJMKXBXLH-NKVSQWTQSA-N 0.000 description 1
- PVQYCYOIOKLQMP-GRSHGNNSSA-N c1c(NC(NC(C)(C)C)=NC#N)cccc1C(=C\CCC(O)=O)\c1cccnc1 Chemical compound c1c(NC(NC(C)(C)C)=NC#N)cccc1C(=C\CCC(O)=O)\c1cccnc1 PVQYCYOIOKLQMP-GRSHGNNSSA-N 0.000 description 1
- MRKGNCCHWKTMJN-FINSYCMTSA-N c1cc(CCNC(NCC(C)C)=NC#N)ccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cccnc1 Chemical compound c1cc(CCNC(NCC(C)C)=NC#N)ccc1C(=C\CCCC(O)=O)\c1cccnc1 MRKGNCCHWKTMJN-FINSYCMTSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical group COC(=O)C(C#N)=C(SC)SC SJDBEROAEMAOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNMROUTODTZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical group COC(=O)C=C(SC)SC GKNMROUTODTZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZCZTFXPSMZML-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-aminophenyl)-5-pyridin-3-ylpent-4-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 PXZCZTFXPSMZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXPVMHRXSCNFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-amino-4-methylphenyl)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C=1C=C(C)C(N)=CC=1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 YKXPVMHRXSCNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-aminophenyl)-6-pyridin-3-ylhexanoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 QTQNFASFPWZTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTIITYVWDSXMG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-(methylamino)phenyl]-6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C(=CCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 BZTIITYVWDSXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEIGECEAPNLOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-pyridin-3-ylhex-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCCC=CC1=CC=CN=C1 DKEIGECEAPNLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCWBAOCHOSFIR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-aminophenyl)-7-pyridin-3-ylhept-6-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 QMCWBAOCHOSFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXIJQHXLSTVQT-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(3-aminophenyl)-8-pyridin-3-yloct-7-enoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(=CCCCCCC(=O)OC)C1=CC=CN=C1 VMXIJQHXLSTVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- MOXHLBWTVKKOTE-UHFFFAOYSA-N n'-(2,4-difluorophenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]oxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC(=O)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F MOXHLBWTVKKOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNSEGZMAZFVIS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[2-[3-acetamido-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(NC(=O)C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(C=C(NC(C)=O)C=2)C(F)(F)F)=C1 BXNSEGZMAZFVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(4-acetamidophenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JIZCJZSHXYYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHCUELPVRNZOT-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(3-acetamido-4-methylphenyl)pyridine-3-carbonyl]pyridin-2-yl]-2-methylphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=C(NC(C)=O)C(C)=CC=2)=C1 TZHCUELPVRNZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1C0882
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydyttymättömiä co-fenyyli-ω- (3-pyridyyli)-karboksyylihap-pojohdannaisia ja niiden tetratsolyylianalogeja - Förfrande för framställning av farmakologiskt värdefulla mätade eller 5 omättade ω-fenyl-ω-(3-pyridyl)-karboxylsyraderivat och deras tetrazolylanaloger
Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti arvok-10 kaita tyydytettyjä tai tyydyttymättömiä ω-fenyyli-o)- (3-pyridyyli) -karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetratsolyylianalogeja, joilla on yleinen kaava
X
Il /IL· 15 I - C - H - ** f5 ^\/C " CH ~ (CH2)n - R? ' (I) 20 | jossa 25 n on luku 2, 3, 4 tai 5, A on hiili-typpi-sidos tai mahdollisesti alkyyliryhmällä subs-tituoitu metyleeni- tai etyleeniketju, 30 X on nitrometyleeniryhmä, « ryhmä, jonka kaava on =C(R9.)CH, jossa R9. on syaano-, amino-karbonyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, tai 35 ryhmä, jonka kaava on =N-R10, jossa R10 on syaano-, karbamoyy-li-, bentsoyyli-, alkyylisulfonyyli-, fenyylisulfonyyli- tai sulfamoyyliryhmä, 2 100882 Y on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -R1NR2, jolloin Rx on vetyatomi,, haarautunut tai suora alkyyliryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, joka voi olla 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksi- tai dialkyyliaminoryh-5 mällä substituoitu, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka päädyssään on fenyyli- tai pyridyyliryhmällä substituoitu ja voi lisäksi olla 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksiryhmällä substituoitu, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, indanyyli-, norbornyy1i-, adamantyy1i-, alkoksi- tai trimetyy-10 lisilyylialkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä tai
Ri ja r2 yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa on 15 1-piperidinyyliryhmä, joka voi olla yhdellä tai kahdella metyy- liryhmällä tai yhdellä fenyyliryhmä substituoitu, morfolinoryh-mä tai mahdollisesti 4-asemassa fenyyliryhmällä substituoitu 1-piperatsinyyliryhmä tai l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli-ryhmä, 20 R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 ja R5 on vetyatomi tai yhdessä hiili-hiili-sidos, 25 R7 on syaano-, karboksi- tai tetratsolyyliryhmä, alkoksikarbo-nyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkoksiosassa, amino-karbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokar-bonyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia sykloalkyyliosassa, : 30 R8 on vetyatomi, alkyyli- tai trifluorimetyyliryhmä, jolloin edellä mainitut alkyyli- ja alkoksiosat, ellei muuta ole mainittu, voivat sisältää yksi - kolme hiiliatomia, 35 100882 3 niiden enantiomeereja, niiden cis- ja trans-isomeereja, mikäli r4 Da r5 yhdessä tarkoittaa hiili-hiili-sidosta, ja niiden suoloja.
5 Julkaisusta EP-0405391 tunnetaan jo antitromboottisesti vaikuttavia aryylisulfonyyli-substituoituja pyridyylialkeenihap-pojohdannaisia, jotka rakenteellisesti kuitenkin huomattavasti eroavat esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä. Tunnetuista yhdisteistä poiketen sisältää tämän hakemuksen mukai-10 set yhdisteet aina suoraan karbonihapon samaan hiiliatomiin liitetyn 3-pyridyyli- ja fenyyliryhmän, jolloin fenyyliryhmä on substituoituu oleellisesti quanidiinoryhmää tai vastaavaa rakennetta muistuttavalla ryhmällä.
15 Lisäksi kuvataan julkaisussa EP-0397044 antitromboottisia py-ridyylialkeenihappojohdannaisia, jotka rakenteeltaan oleellisesti poikkeavat esillä olevan keksinnön mukaisista. Tunnetuissa yhdisteissä on karbosyklisen tai heterosyklisen aryyli-ryhmän kautta karbonihappoyksikön hiilirunko sidottu aryyli-20 sulfonyyliaminoalkyyliryhmä, jolla ei ole mitään tekemistä jo edellä mainitun tyydyttymättömän, fenyyliryhmään sidotun keksinnön mukaisen substituentin kanssa.
Julkaisussa EP-0111997 kuvatuilla antitromboottisilla pyridyy-25 lialkeenihappojohdannnaisilla rakenne ei muistuta esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden rakennetta. Lähinnä uusia yhdisteitä tulevat tunnetut yhdisteet sisältävät aina suoraan karbonihapon samaan hiiliatomiin sidottuja pyridyyli- ja fe-nyyliryhmiä, jolloin fenyyliryhmä voi olla substituoitu 30 alkyyli-, alkoksi-, trifluorimetyyli-, alkenyyli- tai mety-leenidioksiryhmällä tai halogeeniatomilla. Tämä substituointi ei ole verrattavissa keksinnön mukaisten yhdisteiden substitu-ointiin. Lisäksi tunnetuissa yhdisteissä on karboksyyliyksikön vieressä lisäsubstituentti, joka ei esiinny keksinnön mukai-35 sissa uusissa yhdisteissä.
100882 4
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 79099 kuvataan antitromboot-tisia pyridyylialkeenihappojohdannaisia, jotka rakenteeltaan selvästi eroavat hakemuksessa kuvatuista uusista yhdisteistä. Tunnetut yhdisteet sisältävät mm. fenyyli-(pyridyyli)-metyli-5 deeni-yksikön, jolloin fenyyliryhmä on substituoitu samantapaisesti kuin julkaisun EP-0111997 mukaiset yhdisteet. Lisäksi voi karbonihappoyksikön hiilivetyketju tunnetuissa yhdisteissä olla katkaistu rikkiatomilla tai oksifenyleeni-yksiköllä, jolle ei löydy vastaavuutta hakemuksemme mukaisissa uusissa yhdisteissä.
10
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 915484 kuvataan myös antit-romboottisia pyridyylialkeenihappojohdannaisia, jotka sisältävät substituoidun fenyyli-(pyridyyli)-metylideeni-yksikön. Lähinnä keksinnön mukaan saatuja uusia yhdisteitä olevissa tunne-15 tuissa yhdisteissä on karbamidiryhmästä johdettavissa oleva substuituointi fenyylirenkaassa, kun taas keksinnön mukaan saaduissa uusissa yhdisteissä fenyylirenkaassa on quanidiino-ryhmästä johdettu ryhmä substituenttina. Quanidiinoryhmän imino-typpiatomi on lisäksi joko modifoitu lisäsubstituentilla 20 tai korvattu substituoidulla metylideeniyksiköllä, kun taas tunnettujen yhdisteiden karbamidiryhmä käsittää yksinkertaisesti modifioitumattoman karbonyyliryhmän.
Keksinnön mukaan saatuja uusia yhdisteitä ei mitenkään ole 25 johdettavissa tekniikan tason mukaisista tunnetuista yhdisteistä, jonka lisäksi uusilla yhdisteillä on arvokkaita antitrom-boottisia ominaisuuksia mutta pienempi myrkyllisyys.
Edellä olevan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa Y on : 30 alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio-, tai fenyylitioryhmä, ovat välituotteita yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, jossa Y on R1lNR2-ryhmä, ja yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R7 on syaaniryhmä, ovat välituotteita yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, jossa R7 on tet-35 ratsolyyliryhmä.
5 1C0882
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jossa Y on R1NR2-ryh-mä, on erityisesti veren hyytymistä estäviä vaikutuksia, lisäksi uudet yhdisteet ovat samanaikaisesti tromboksaaniantagonis-teja (TRA) ja tromboksaanisynteesin estäjiä (TSH) ja estävät 5 täten myös tromboksaanin välittämiä vaikutuksia. Lisäksi näillä on myös vaikutusta PGE2-tuotantoon keuhkoissa, ja PGD2-, PGE2-ja PGF2ct-tuotantoon ihmisen verihiutaleissa.
Siten keksintö koskee edellä olevan yleisen kaavan I mukaisia 10 välituotteita, niiden enantiomeerejä, niiden cis- ja trans- isomeerejä, mikäli R4 ja R5 ovat yhdessä hiili-hiili-sidos, ja niiden suoloja, samoin kuin edellä olevan kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 15 tai emästen kanssa, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, näitä yhdisteitä sisältäviä lääkkeitä, ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
Uudet yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla mene-20 telmillä: a) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Y on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio-, tai fenyylitioryh-mä: 25
Yleisen kaavan II mukainen yhdiste r· - C - CH - (CH2)n - Rj /(II) 35 100882 6 jossa A, n ja R3 - Re ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
5 (Y')2C=X III
jossa X on edellä määritelty ja Y' on alkoksi-', f enoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä.
10
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, dioksaani, tetrahydrofuraani tai kloroformi mahdollisesti happoa sitovan aineen kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jolloin 15 molempia viimeksi mainittuja voidaan myös käyttää liuottimena, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa.
b) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 20 jossa Y on R1NR2-ryhmä:
Yleisen kaavan IV mukainen yhdiste j.
R3 C - CH - (CHj)n - R7 * (IV) jossa A, X, n ja R3 - R8 ovat edellä määritellyt ja Y' on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä, 35 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa 100882 7 ^Ri H - N , (V) ^*2 5 jossa
Ri ja R2 ovat edellä määritellyt.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten etanoli, isopropanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani tai bentseeni, tai 10 käytetyn, yleisen kaavan V mukaisen amiinin ylimäärässä ja mahdollisesti emäksen kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 125°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C.
15 c) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Y on RxNR2-ryhmä ja R7 on kar boksi ryhmä:
Suojaryhmän lohkaisu yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestä 20 T· • 25 ™ - Zi
SY
jossa ·_ 3 0 R3 - R5, R8, A, X ja n ovat edellä määritellyt, Y" on R1NR2-ryhmä, jolloin Rx ja R2 ovat edellä määritellyt, ja Z1 on hydrolyysillä, termolyysillä tai hydrogenolyysillä kar-boksiryhmäksi muutettava ryhmä.
35 Hydrolysoitavina ryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi esterit tertiääristen alkoholien kanssa, esimerkiksi tert-butyylies- 10C882 8 teri, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esimerkiksi aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten 5 suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnä ollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi 10 lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste .
Jos esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste sisältää nitriili-tai aminokarbonyyliryhmään, niin nämä ryhmät voidaan muuttaa 15 karboksiryhmäksi edullisesti 100-% fosforihapolla lämpötiloissa välillä 100 ja 180°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 120 ja 160°C, tai myös nitriitillä, esimerkiksi natriumnitriitillä hapon kuten rikkihapon läsnä ollessa, jolloin tätä tarkoituksenmukaisesti käytetään myös liuottimena, lämpötiloissa välillä 20 0 ja 50°C.
Jos esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste sisältää happoamidi-ryhmän kuten dietyyliaminokarbonyyli- tai piperidinokarbonyyli-ryhmän, niin tämä ryhmä voidaan muuttaa karboksiryhmäksi edul-25 lisesti hydrogenolyyttisesti hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnä ollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpö-·. 30 tiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välil lä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste.
Jos esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste sisältää bentsyyli-oksi- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän, niin bentsyyliryhmä 35 voidaan lohkaista myös lohkaista hydrogenolyyttisesti hydraus-katalysaattorin kuten Pd/C.-n läsnä ollessa sopivassa liuotti- 100882 9 messa kuten metanoli, etanoli, metanoli/vesi, etanoli/vesi, jääetikka, etyyliasetaatti, dioksaani tai dimetyyliformamidi edullisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, esimerkiksi huoneenlämpötilassa, ja vetypaineessa 100 - 500 kPa. Hydrogeno-5 lyysissä voi samanaikaisesti halogeenipitoinen yhdiste menettää halogeenia, ja läsnä oleva kaksoisidos voi hydrautua.
d) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R4 ja R5-ovat kulloinkin vetyatomi: 10
Yleisen kaavan VII mukaisen yhdisteen hydraus 15 R3 - C s CH (CH2)n - K7 , (VII) 20 jossa A, X, Y, n, R3, R7 ja R8 ovat edellä määritellyt.
Hydraus suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten metanoli, etanoli, dioksaani, etyyliasetaatti tai jääetikka katalyytti-25 sesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä hydrauskataly-saattorin kuten Raney-nikkelin, palladiumin, Pd/C:n, platinan tai Pt/C:n läsnä ollessa ja vetypaineessa 100 - 500 kPa, tai syntymätilassa olevan vedyn, esimerkiksi rauta/suolahapon, sinkki/jääetikan, tina(II)kloridi/suolahapon tai rauta(II)sul-30 faatti/rikkihapon läsnä ollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, edullisesti huoneenlämpötilassa. Katalyyttinen hydraus voi kuitenkin tapahtua myös stereoselektiivisesti sopivan katalysaattorin läsnä ollessa.
35 e) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ryhmällä X on syaaniryhmiä sisältäviä ryhmiä lukuun ottamatta 1CC882 10 ryhmälle X edellä mainitut merkitykset ja R7 on tetratsolyyli-ryhmä:
Yleisen kaavan VIII mukainen yhdiste 5 J· "V"v^.r· r· R, - C - CH - (CH) -CN / (VIII) 3 . / 2 n 10 jossa A, n, Y, R3 - R5 ja R8 ovat edellä määritellyt ja 15 X':llä on syaaniryhmiä sisältäviä ryhmiä lukuun ottamatta edellä ryhmälle X mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan typ-pivetyhapon tai sen suolojen kanssa.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten bentseeni, 20 tolueeni tai dimetyyliformamidi lämpötiloissa välillä 80 ja 150°C, edullisesti l25°C.-ssa. Tällöin typpivetyhappo tarkoituksenmukaisesti joko vapautetaan reaktion aikana alkaliatsidista, esimerkiksi natriumatsidista heikon hapon kuten ammoniumklori-din läsnä ollessa, tai tetratsolidisuola, joka on saatu reak-25 tioseoksessa typpivetyhapon suolan reaktiolla, edullisesti aluminiumatsidin tai tributyylitina-atsidin kanssa, jotka sitä paitsi tarkoituksenmukaisesti valmistetaan reaktioseoksessa aluminiumkloridin tai tributyylitinakloridin reaktiolla alkali-atsidin kuten natriumatsidin kanssa, vapautetaan seuraavaksi • 30 säätämällä happamaan pH-arvoon laimealla hapolla kuten 2N suo lahappo tai 2N rikkihappo.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on kaavan =N-CN mukainen ryhmä, niin tämä 35 voidaan muuttaa saippuoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on kaavan =N-CONH2 mukainen ryhmä, tai 100882 11 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on karboksiryhmä, niin tämä voidaan muuttaa esteröimällä tai amidoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on in vivo metabolisesti karboksyyliryhmäksi muutettavissa oleva ryhmä, aminokarbonyy-5 li-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokarbonyyliryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on aminokarbonyyliryhmä, niin tämä voidaan muuttaa vedenpoistolla vastaavaksi kaavan I 10 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on syaaniryhmä.
Kaavan =N-CN mukaisen ryhmän jälkeen päin tapahtuva saippuointi suoritetaan happo- tai emäskatalysoidulla hydrolyysillä, esimerkiksi rikki- tai fosforihapon, muurahaishapon, suolahapon, 15 bromivetyhapon, etikkahapon, booritrifluoridin, titaanitetra-kloridin vaikutuksella, tai H202:n ja natrium- tai kaliumhyd-roksidin yhdistelmän vaikutuksella, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisesti 20 - 50°C:ssa.
20 Jälkeen päin suoritettava esteröinti tai amidointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, esimerkiksi ylämäärässä käytettyä alkoholia kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, tai käytettyä amiinia kuten ammoniakki, metyyliamiini, n-pro-pyyliamiini tai dimetyyliamiini, happoa aktivoivan aineen kuten 25 tionyylikloridin tai kloorivetykaasun, karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä -20 ja 180°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa .
·, 30 Karboksyyliryhmän muuttaminen ryhmäksi, joka muuttuu in vivo metabolisesti karboksiryhmäksi, tapahtuu tarkoituksenmukaisesti esteröimällä vastaavalla alkoholilla tai vastaavalla reaktioky-kyisellä asyylijohdannaisella tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten vesi, metyleenikloridi, kloro-35 formi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetyylifor-. mamidi, tai ylimäärässä asylointireagenssia liuottimena, mah- 100882 12 dollisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kuten natrium-hydroksidin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jolloin molemmat viimeksi mainitut voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 5 ja 100°C, edullisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä -10 ja 80°C.
Myöhemmin tapahtuva vedenpoisto suoritetaan vettä poistavalla aineella kuten fosforipentoksidi, rikkihappo tai p-tolueenisul-10 fonihappokloridi mahdollisesti liuottimessa kuten metyleeniklo-ridi tai pyridiini lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Lisäksi saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa 15 enantiomeereikseen. Niin esimerkiksi saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät vain yhden optisesti aktiivisen keskuksen, voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä (katso Allinger N. L. ja Eliel W. L. teoksessa "Topics in Stereochemistry", voi. 6, Wiley 20 Interscience, 1971) , esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta tai reaktiolla optisesti aktiivisen aineen, erityisesti emästen kanssa, joka optisesti aktiivinen aine muodostaa raseemisen yhdisteen kanssa suoloja, ja erottamalla tällä tavalla saadun suolaseoksen, esimerkiksi 25 erilaisten liukoisuuksien perusteella diastereomeerisuoloiksi, joista voidaan vapauttaa vapaat antipodit sopivien aineiden vaikutuksella. Erityisen käyttökelpoisia, optisesti aktiivisia emäksiä ovat esimerkiksi α-fenyylietyyliamiinin tai kinkonidii-nin D- ja L-muodot.
·. 30
Lisäksi saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vähintään 2 epäsymmetristä hiiliatomia, voidaan erottaa diastereomeereik-seen fysikaalis-kemiallisten erojensa perusteella sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografiällä ja/tai 35 fraktioivalla kiteytyksellä. Näin saatu enentiomeeripari voi-. daan seuraavaksi erottaa edellä kuvatulla tavalla optisiksi 100882 13 antipodeikseen. Jos esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste sisältää kaksi optisesti aktiivista hiiliatomia, niin saadaan vastaavat (RR', SS')- ja (RS1, S R')-muodot.
5 Lisäksi näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 ovat yhdessä hiili-hiili-kaksoissidos, voidaan muuttaa cis-ja trans-isomeereikseen tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografiällä kantajalla kuten silikageeli, tai kiteyttämällä.
10
Lisäksi voidaan näin saadut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, mikäli ne sisältävät karboksiryhmän, muuttaa haluttaessa seu-raavaksi additiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tai mikäli nämä sisältävät emäksisen ryhmän, 15 muuttaa haluttaessa seuraavaksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Emäksinä tulevat tällöin kyseeseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamii-20 ni, trietanoliamiini, N-metyyliglukosamiini, arginiini ja ly-siini, ja happoina esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
25 Lähtöaineina käytetyt kaavojen II - VIII mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä tai ovat kirjallisuuden tuntemia.
Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen yhdiste saadaan vas-·. 30 taavasta N-asyyliaminoyhdisteestä asyloimalla Friedel-Craft'in mukaan, seuraavalla asyylinpoistolla ja mahdollisesti seuraa-valla pelkistyksellä, hydrolyysillä ja/tai esteröinnillä, tai vastaavan magnesium- tai litiumyhdisteen reaktiolla vastaavan substituoidun pyridiiniyhdisteen kuten 3-syaanipyridiinin, 35 pyridiini-3-aldehydin tai pyridiini-3-karboksyylihappojohdan-. naisen kanssa, ja mahdollisesti seuraavalla hapetuksella.
100882 14 Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat yhdessä hiili-hiili-sidos, saadaan yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktiolla J-
U-N-A—/-N
10 jossa R3, R8 ja A ovat edellä määritellyt ja U on aminoryhmän suojaryhmä, yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen reaktiolla
15 W - CH2 - (CH2)n - R7 X
jossa R7 ja n ovat edellä määritellyt ja W on trifenyylifosfoniumhalogenidi-, dialkyylifosfonihappo- tai 20 magnesiumhalogenidiryhmä, käytetyn suojaryhmän seuraavalla lohkaisulla ja mahdollisesti seuraavalla vedenpoistolla.
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetyyliformamidi läm-25 pötiloissa välillä -30 ja 100°C, edullisesti lämpötiloissa välillä -20 ja 25°C, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa.
Erityisen edullisesti reaktio kaavan X mukaisen trifenyylifos-foniumhalogenidin kanssa suoritetaan kuitenkin emäksen kuten ·. 30 kalium-tert-butylaatin tai natriumhydridin läsnä ollessa.
Mikäli kaavan X mukaisen magnesiumhalogenidin kanssa reaktio-seoksessa primäärisesti muodostuneessa karbinolissa hydroksi-ryhmä ei lohkeaisi reaktion aikana, niin se lohkaistaan hapon 35 kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietik-. kahapon läsnä ollessa, tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai 100882 15 kaliumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten etanoli, isopropanoli tai dioksaani lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste.
5 Seuraava vedenpoisto suoritetaan vettä poistavalla reagenssilla kuten fosforipentoksidi, rikkihappo tai p-tolueenisulfonihappo-kloridi mahdollisesti liuottimessa kuten metyleenikloridi tai pyridiini lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
10 Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet saadaan tavalla, joka kuvataan julkaisussa J. Heteroc. Chem. 12. (1982) 1205, joko difenoksidikloorimetaanin reaktiolla vastaavan subs-tituoidun amiinin kanssa tai rikkihiilen reaktiolla vastaavan 15 substituoidun C-H-happaman metyyli- tai metyleenikomponentin kanssa ja seuraavalla metyloinnilla (Chem. Ber. 2L· (1962) 2861) .
Lähtöaineina käytetyt kaavojen VI, VII ja VIII mukaiset yhdis-20 teet saadaan vastaavan aminoyhdisteen reaktiolla vastaavan hiilihappojohdannaisen kanssa.
Lähtöaineina käytetyt kaavan IX mukaiset yhdisteet saadaan vastaavan amiinin Friedel-Craft's-asyloinnilla.
* 25 Lähtöaineina käytetyt kaavan X mukaiset yhdisteet saadaan vastaavan halogeeniyhdisteen reaktiolla trifenyylifosfaanin tai trialkyylifosfoniesterin kanssa.
·, 30 Kuten jo mainittiin, niin uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jossa Y on RiNRj-ryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla epöorgaanisten tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti veden hyytymistä estäviä vaikutuksia ja 35 estovaikutus verihiutaleiden aggregoitumiseen. Lisäksi ne ovat myös tromboksaaniantagonisteja ja tromboksaanisynteesin estä- 100882 16 jiä, jolloin erityisen merkittävää on, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tämä vaikutus samanaikaisesti. Lisäksi niillä on myös vaikutusta PGE2-tuotantoon keuhkoissa, ja PGD2-, PGE2- ja PGF2a-tuotantoon ihmisen verihiutaleissa.
5
Esimerkiksi uusilla yhdisteillä A = 5E-6-(3-(2-syaani-3-syklopropyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 10 B = 5E-6-(3-(2-syaani-3-tert-butyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, C = 5E-6-(3-(2-syaani-3-syklopentyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3 -15 pyridyyli)heks-5-eenihappo, D = 5E-6-(3-(2-syaani-3-isopropyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 20 E = 5E-6-(3-(2-syaani-3-(ekso-norborn-2-yyli)guanidino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, F = 5E-6-(3-(2-syaani-3-(2-metyylipropyyli)guanidino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, - 25 G = 5E-6-(3-(2-syaani-3-neopentyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, H = 5E-6-(3-(2-syaani-3-pentyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyri-·. 30 dyyli) heks-5-eenihappo, I = 5E-6-(3-(2-syaani-3-(3-metyylibutyyli)guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 35 J = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-(2-metyylipropyyliamino)etyleeni-. amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 100882 17 K = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-isopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, L = 5E-6-(3-{2,2-disyaani-l-(3-metyylibutyyliamino)-etyleeni-5 amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, M = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-syklopentyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 10 N = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-neopentyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-S-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, O = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-syklopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 15 P = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-propyyliamino-etyleeniamino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, Q = 5E-6-(3-(2,2-disyaani-l-tert-butyyliamino-etyleeniamino)-20 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, R = 5E-6-(4-(2-syaani-3-sykloheksyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, 25 S = 6-(3-(2-syaani-3-tert-butyyli-guanidino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli) heksaanihappo, T = 5E-6-(3-(l-neopentyyliamino-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, ·. 30 * U = E/Z-6-(4-(2-(2-syaani-3-tert-butyyli-guanidino)etyyli)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, V = 5E-6-(3-(3-tert-butyyli-2-fenyylisulfonyyli-guanidino)fe-35 nyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, * 100882 18 W = 5E-6-(3-(2-amidosulfonyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, X = 5E-6-(3-(2-karbamoyy1i-2-syaani-1-(2-metyylipropyyliamino)-5 etyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo ja Y * 4E-1-(5-(3-(2-syaani-3-syklopropyyli-guanidino)fenyyli)-5-(3-pyridyyli)-4-pentenyyli)tetratsoli 10 tutkittiin niiden biologiset ominaisuudet seuraavalla tavalla: 2. Veren hyytymistä estävä vaikutus
Metodiikka 15
Verihiutaleiden aggregoituminen mitataan terveiden koehenkilöiden verihiutalerikkaasta plasmasta menetelmillä, jotka ovat kuvanneet Born ja Cross (J. Physiol. 170 (1964) 397). Vereen lisätään hyytymisen estämiseksi 3,14-% natriumsitraattia tila-20 vuussuhteessa 1:10.
Kollageenin indusoima aaareaoituminen
Verihiutalesuspension optisen tiheyden alenemisen kulkua mitä- • · 25 taan aggregoitumisen käynnistävän aineen lisäämisen jälkeen fotometrisesti ja merkitään muistiin. Tiheyskäyrän kulmakertoimesta ratkaistaan aggregoitumisnopeus. Käyrän pistettä, jossa esiintyy suurin valon läpäisevyys, käytetään "optisen tiheyden" laskemiseen.
·· 30 « ·
Kollageenimäärä valitaan mahdollisimman vähäiseksi, mutta kuitenkin niin, että että tulokseksi saadaan irreversiibelisti etenevä reaktiokäyrä. Käytetään kaupallista kollageeniä yhtiöstä Hormonchemie, Munchen.
35 100882 19
Ennen kollageenin lisäämistä plasmaa inkuboidaan kulloinkin 10 min yhdisteen kanssa 37°C:ssa.
Saaduista mittausluvuista määritetään graafisesti EC50, joka 5 liittyy 50-% "optisen tiheyden" muutokseen aggregoitumisen eston mielessä.
2. Tromboksaaniantaoonistinen vaikutus 10 Ihmisen laskimoverta tehdään hyytymättömäksi 13 mM Na3-sitraa-tilla ja sentrifugoidaan 10 min nopeudella 170 x g. Päällä oleva verihiutalerikas plasma lisätään plasmaproteiinien poistamiseksi Sepharose-2B-kolonnin päälle. Eriä saadusta verihiu-talesuspensiosta inkuboidaan 60 min huoneenlämpötilassa testi-15 aineen, ligandin (3H-merkitty) ja merkkiaineen (14C-merkitty) kanssa, ja sentrifugoidaan tämän jälkeen 20 s nopeudella 10 000 x g. Päällä oleva kerros poistetaan, ja pelletti liuotetaan NaOH:hon. 3H-aktiivisuus päällä olevassa kerroksessa vastaa vapaata ligandia, 141C antaa tulokseksi merkkiaineen konsent-20 raation. 3H pelletissä vastaa sitoutunutta ligandia, 14C:tä käytetään korjaukseen solunulkoisessa tilassa olevan ligandin suhteen. Sitoutumisarvoista testattavan aineen eri konsentraa-tioissa saadaan iteroinnin jälkeen syrjäytyskäyrä ja määritetään IC50.
25 3. Tromboksaanisvntetaasia estävän vaikutuksen määritys
Ihmisen laskimoverta tehdään hyytymättömäksi 13 mM Na3-sitraa-tilla ja sentrifugoidaan 10 min nopeudella 170 x g. Päällä “ 30 oleva verihiutalerikas plasma lisätään plasmaproteiinien poistamiseksi Sepharose-2B-kolonnin päälle. Eriä saadusta verihiu-talesuspensiosta inkuboidaan 10 min huoneenlämpötilassa testattavan aineen tai kontrollina toimivan kontrollin kanssa, ja 14C-merkityn arakidonihapon lisäämisen jälkeen inkubointia jat-35 ketään vielä 10 min. Kun reaktio on pysäytetty 50 μΐ-.lla sitruunahappoa, uutetaan 3 x 500 /ilrlla etikkahappoa, ja yhdis- „ 100882 tetyt uutteet haihdutetaan typpipuhalluksella. Jäännös otetaan etyyliasetaattiin, lisätään DC-kalvolle ja erotetaan kloroformi metanoli:jääetikka:vedellä (90:8:1:0,8, tilavuus/tilavuus/-tilavuus/tilavuus). Kuivatut DC-kalvot sijoitetaan 3 päiväksi 5 röntgenfilmille, autoradiogrammit kehitetään ja merkitään niiden avulla aktiiviset vyöhykkeet kalvolla. Pois leikkaamisen jälkeen aktiivisuus määritetään tuikelaskurissa, ja lasketaan TXB"-muodostuksen esto. IC50 määritetään lineäärisellä inter-polaatiolla.
10
Seuraava taulukko sisältää saadut arvot:
Esi- Tromboksaa- Tromboksaani- Kollageeni-indu- merkki nisyntetaa- antagonistinen soidun aggregoi- 15 sin esto vaikutus tumisen esto _lils o_I£s o_X£l5 o_ A 0,380 μπιοΐ/ΐ 0,017 μιηοΐ/ΐ 0,90 μιηοΐ/l B 0,004 μιηοΐ/l 0,011 μιηοΐ/ΐ 0,50 /xmol/1 C 0,003 /xmol/1 0,030 μιηοΐ/ΐ 0,53 μιηοΐ/ΐ 20 D 0,024 μιηοΐ/ΐ 0,018 μmol/l 0,40 μιηοΐ/ΐ E 0,004 μιηοΐ/ΐ 0,017 μιηοΐ/l 0,75 μmol/l F 0,030 μιηοΐ/l 0,007 μmol/l 0,35 μπιοΐ/l G 0,014 μmol/l 0,022 μιηοΐ/l 0,26 μmol/l H 0,005 μπιοΐ/ΐ 0,025 μmol/l 0,64 μmol/l 25 I 0,003 μιηοΐ/ΐ 0,027 μπ\ο1/1 0,69 μmol/l J 0,030 μτηοΐ/ΐ 0,002 μmol/l 0,12 μmol/l Κ 0,045 μιηοΐ/ΐ 0,002 μmol/l 0,02 μτηοΐ/ΐ L 0,031 μmol/l 0,015 μπιοΐ/ΐ 1,20 μmol/l Μ 0,033 μτηοΐ/ΐ 0,001 μmol/l 0,05 μτηοΐ/ΐ ·· 30 Ν 0,044 μτηοΐ/ΐ 0,003 μmol/l 0,62 μmol/l * Ο 0,065 μmol/l 0,062 μπτοΐ/ΐ 0,04 μmol/l Ρ 0,040 μιηοΐ/ΐ 0,037 μmol/l 0,05 μmol/l Q 0,050 μιηοΐ/ΐ 0,050 μmol/l 0,12 μτηοΐ/ΐ R 0,180 μmol/l 0,300 μιηοΐ/ΐ 31,00 μmol/l 35 S 0,037 μπιο1/1 0,120 μmol/l 1,10 μπιοΐ/ΐ • Τ 0,290 μιηοΐ/ΐ 0,280 μmol/l 9,50 μmol/l 100882 21 U 0,007 /zmol/1 0,050 μτηοΐ/ΐ 1,20 μιηοΐ/l V 0,004 μιηοΐ/l 0,055 μιηοΐ/l 3,00 μιηοΐ/l W 2,700 μmol/l 0,600 μπιο1/1 12,00 μmol/l X 0,005 μιηοΐ/ΐ 0,380 μmol/l 31,00 μmol/l 5 Υ 0,250 μτηοΐ/ΐ 0,021 μτηοΐ/ΐ 1,20 μmol/l 4. Akuutti toksisuus
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin alusta-10 vasti kulloinkin 10 hiiren ryhmällä oraalisen-250 mg/kg yksit-täisannoksen annon jälkeen (tarkkailuaika: 14 päivää). Tällä annoksella yksikään käytetyistä hiiristä ei kuollut.
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella uudet yhdisteet ja 15 niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat trombo-embolisten sairauksien kuten sepelvaltimon infarktin, aivoinfarktin, nk. tilapäisten iskeemisten kohtausten, tilapäisen sokeuden hoitoon ja ennaltaestoon, ja valtimonkovetustaudin ennaltaestoon ja etäispesäkkeiden ennaltaestoon, samoin kuin 20 iskemian, astman ja allergioiden hoitoon.
Uudet yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät addi-tiosuolat ovat hyödyllisiä myös hoidettaessa sairauksia, joissa on merkitystä hiussuonien tromboksaanivälitteisellä supistuk-25 sella tai PGE2-välitteisellä dilataatiolla, esimerkiksi keuhkojen liiallisella verenpaineella. Lisäksi näitä voidaan käyttää elinsiirteen hylkimisen vaikeusasteen alentamiseen, aineiden kuten syklosporiinin munuaistoksisuuden vähentämiseen, munuaissairauksien hoitoon, erityisesti hoitamaan ja estämään ennalta *· 30 munuaismuutoksia liiallisen verenpaineen, punahukan tai kohdun- tukosten (Uterobstruktionen) yhteydessä, ja shokkitiloissa verenmyrkytyksen, vamman tai palovammojen yhteydessä.
Vastaavan vaikutuksen saavuttamiseen vaadittu annos on tarkoi-35 tuksenmukaisesti kaksi - neljä kertaa päivässä 0,3 - 4 mg/kh • kehonpainoa, edullisesti 0,3-2 mg/kg kehonpainoa. Tätä varten 22 100882 keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden kanssa, yhdessä yhden tai usean inertin tavallisen kantaja-aineen ja/tai laimennusaineen kanssa, esimerkiksi mais-5 sitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glysaeriinin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai ras-10 vapitoisten aineiden, kuten hydrogenoidun rasvan, tai näiden sopivien seosten, tavallisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tabletit, rakeet, kapselit, jauheet, suspensiot tai puikkilot.
Edelleen keksinnön kohteena ovat uudet lääkkeet, jotka sisältä-15 vät keksinnön mukaisesti valmistettua, kaavan I mukaista yhdistettä ja PDE-estäjää tai veritulppia liuottavaa ainetta.
PDE-estäjinä tulevat tällöin kyseeseen esimerkiksi 20 2,6-bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrami diini (dipyridamoli), 2,6-bis(dietanoliamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (mopidamoli), 25 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)bentsimidatsoli (pimobendaani), 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-;; 30 pyridatsinyyli)bentsimidatsoli, 1-(1-oksido-tiomorfolino)-3-piperatsino-5-metyyli-isokinoliini, 6-[4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)butoksi]-3,4-dihydrokarbos-35 tyriili ja 10G882 23 6-[4-(2-pyridyylisulfonyyli)butoksi]karbostyriili, jolloin oraalinen päiväannos dipyridamolille 2,5 - 7,5 mg/kg, edullisesti 5 mg/kg, 5 mopidamolille 15 - 25 mg/kg, edullisesti 20 mg/kg, 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)bentsimidatsolille 0,05 - 0,15 mg/kg, edulli-10 sesti 0,08 - 0,10 mg/kg, 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)bentsimidatsolille 0,05 - 0,15 mg/kg, edullisesti 0,08 - 0,10 mg/kg, 15 1-(1-oksido-tiomorfolino)-3-piperatsino-5-metyyli-isokinolii-nille 0,20 - 2,00 mg/kg, edullisesti 0,40 - 1,00 mg/kg, 6-[4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)butoksi]-3,4-dihydrokarbos-20 tyriilille 0,10 - 1,00 mg/kg, edullisesti 0,20 - 0,50 mg/kg ja 6-[4-(2-pyridyylisulfonyyli)butoksi] karbostyriilille 0,10 - 1,00 mg/kg, edullisesti 0,20 - 0,50 mg/kg, .. · 25 ja veritulppia liuottavana aineena plasminogeeniaktivaattoreita kuten t-PA, rt-PA, streptokinaasi, eminaasi tai urokinaasi, jolloin veritulppia liuottava aine annetaan parenteraalisesti, edullisesti kuitenkin laskimonsisäisesti, esimerkiksi t-PA tai rt-PA annoksena välillä 15 ja 100 mg/potilas, urokinaasia an-“ 30 noksena välillä 250 000 ja 3 000 000 yksikköä/potilas, eminaa- sia annoksena noin 30 mg/potilas ja streptokinaasia annoksena välillä 5 x 104 - 3 x 107 IU kulloinkin 5 min ja 24 tunnin sisällä .
35 Farmaseuttiseen antoon voidaan työstää uusi yhdistelmä, joka sisältää 1 - 500 mg, edullisesti kuitenkin 2 - 75 mg PDE-estä- 100882 24 jää, plus 10 - 300 mg, edullisesti kuitenkin 10 - 200 mg keksinnön mukaisesti valmistettua, kaavan I mukaista yhdistettä, samoin kuin sen fysiologisesti hyväksyttäviä additiosuoloja yhdessä yhden tai usean inertin tavallisen kantaja-aineen 5 ja/tai laimennusaineen kanssa, esimerkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magne-siumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viini-hapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin, stearyylialkoho-10 Iin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisten aineiden kuten kovetetun rasvan tai niiden sopivien seosten kanssa tavallisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tabletit, rakeet, kapselit, jauheet, suspensiot tai puikkilot. Tällöin anto aikuisille tapahtuu vastaavan vaikutuksen saavuttamiseksi 15 2-4 kertaa päivässä, edullisesti kuitenkin 3-4 kertaa päi vässä .
Lisäksi voidaan työstää farmaseuttiseen käyttöön uusi kombinaatio, joka sisältää veritulppia liuottavaa ainetta edellä mai-20 nittuina annosteluina plus 10 - 300 mg, edullisesti kuitenkin 10 - 200 mg keksinnön mukaisesti valmistettua, kaavan I mukaista yhdistettä, samoin kuin sen fysiologisesti hyväksyttävää additiosuolaa tavallisissa parenteraalisissa, edullisesti tavallisissa laskimonsisäisissä antomuodoissa kuten ampulleissa 25 tai infuusioissa, jolloin anto voi tapahtua 5 min ja 24 tunnin sisällä.
Haluttaeesa voidaan tietysti antaa edellä olevan yhdistelmän yksittäisiä vaikuttavia aineita.
:: 30
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.
Lähtöaineen valmistus: 35 100882 25
Esimerkki I
6-(4-Aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 5 a) 4-Asetyyliaminofenyyli-3-pyridyyli-ketoni 980 g Alumiinitrikloridiin lisätään hitaasti 155 ml dimetyyli-formamidia. Tähän seokseen lisätään 90-110°C:ssa peräkkäin 342 g nikotiinihappokloridi-hydrokloridia ja 206 g N-asetyyli-10 aniliinia. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen 600 ml etylee-nikloridia, sen jälkeen kaadetaan jäille ja neutraloidaan jäähdyttäen lisäämällä 15 N natronlipeää. Vesifaasi uutetaan mety-leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään metanolista.
15 Saanto*. 44 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 189-191°C C14H12N203 (240,26) lask.: C 69,99 H 5,03 N 11,66 saatu: 69,87 5,14 11,58 20 b) 6-(4-Asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Suspensioon, jossa on 307 g 4-karboksibutyyli-trifenyylifos-foniumbromidia ja 233 g kalium-tert.butylaattia 2,8 l:ssa tet-25 rahydrofuraania, lisätään -40°C:ssa 140 g 4-asetyyliaminofe-nyyli-3-pyridyyli-ketonia ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos hajoitetaan lisäämällä jäävettä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi tehdään happamaksi pH 5-6 teen ja uutetaan etikkahappoetyylies-*; 30 terillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös uudelleen kiteytetään etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteristä. Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 155-156°C C19H20N2O3 (324,38) 35 lask.: C 70,35 H 6,21 N 8,64 saatu: 70,19 6,27 8,66 100882 26 c) 6-(4-Aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyylies-teri 65 g 6-(4-asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihap-5 poa keitetään seoksessa, jossa on 300 ml metanolia ja 150 ml kyllästettyä metanolipitoista suolahappoa 2 tuntia refluksoi-den. Reaktioseokseen lisätään 500 ml vettä, neutraloidaan lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutetaan etikkahappoetyyli-esterillä. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan.
10 Saanto: 71 % teoreettisesta, öljy, Rf-arvo: 0,72 (silikageeli; dikloorimetaani/asetoni = 9:1) C18H20N2O2 (296,37) lask: C 72,95 H 6,80 N 9,45 15 saatu: 72,83 6,85 9,23
Esimerkin I mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 6-(4-Metyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-20 metyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,56 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C19H22N202 (310,40) lask.: C 73,52 H 7,14 N 9,03 ’ 25 saatu: 73,35 7,24 8,91
Esimerkki II
6-(3-Aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri ” 30 a) 3-Asetyyliaminofenyyli-3-pyridyyliketoni 114 g 3-nitrofenyyli-3-pyridyyliketöniä hydrataan 1 000 ml:ssa etikkahappoa ja 35 g:ssa Raney-nikkeliä 2 tuntia 50°C ja 5 bar.
35 Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 80 ml etikkahappoanhydridiä. 30 Minuutin jälkeen huoneen lämpö- 100882 27 tilassa haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etikkahappoetyyli-esteriin. Orgaaninen faasi pestään vesipitoisella kaliumkarbo-naattiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyylies-5 teri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 69 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 116-117°C C14H12N2O2 (240,26) lask.: C 69,99 H 5,03 N 11,66 10 saatu: 70,01 5,11 11,81 b) 6-(3-Asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Seokseen, jossa on 217 g 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfonium-15 bromidia ja 154 g kalium-tert.butylaattia 1,8 l:ssa tetrahydro-furaania, lisätään -25°C:ssa 94 g 3-asetyyliaminofenyyli-3 -pyridyyliketöniä. 2 Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään reaktioseokseen 200 ml vettä ja sen jälkeen haihdutetaan perusteellisesti. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan 20 vettä ja pestään etikkahappoetyyliesterillä. Sen jälkeen vesi-faasi neutraloidaan lisäämällä sitruunahappoa ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyliesteri/asetonista. Saanto: 85 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 86-89°C Ci9H20N2O3 (324,38) lask.: C 70,35 H 6,21 N 8,64 saatu: 70,15 6,36 8,50 ” 30 c) 6-(3-Aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyylies- teri 65 g 6-(3-asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihap-poa keitetään seoksessa, jossa on 400 ml metanolia ja 200 ml 35 metanolipitoista suolahappoa 4 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasi pestään 100882 28 etikkahappoetyyliesterillä ja lisäämällä 4N natronlipeä säädetään pH-arvoon 8-9. Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Saanto: 71 % teoreettisesta, 5 öljy, Rf-arvo: 0,55 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 9:1)
Ci8H2on202 (296,37) lask.: C 72,95 H 6,80 N 9,45 saatu: 72,83 6,91 9,18 10
Esimerkin II mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 5-(3-Aminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappometyyliesteri hartsi, Rf-arvo: 0,58 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 15 20:1)
Ci7H18N202 (282,34) lask.: C 72,32 H 6,43 N 9,92 saatu: 72,29 6,55 9,70 20 7-(3-Aminofenyyli)-7-(3-pyridyyli)hept-6-eenihappometyyliesteri hartsi, Rf-arvo: 0,63 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C19H22N202 (310,40) lask.: C 73,52 H 7,14 N 9,03 i 25 saatu: 73,41 7,18 8,89 8-(3-Aminofenyyli)-8-(3-pyridyyli)okt-7-eenihappometyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,66 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) *; 30 C20H24N2O2 (324,44) lask.: C 74,05 H 7,46 N 8,63 saatu: 73,92 7,49 8,48 35 100882 29
Esimerkkmi 6- (3-Metyyliatninofenyyli) -6- (3-pyridyyli) heks-5-eenihappometyy-liesteri 5 a) N-Asetyyli-3-metyyliaminofenyyli-3-pyridyyliketoni 84 g:aan 3-asetyyliaminofenyyli-3-pyridyyliketonia 600 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään annoksittain jäähdyttäen 17 g nat-10 riumhydridia ja sen jälkeen 22 ml metyylijodidia. Sekoitetaan tunti huoneenlämpötilassa ja hajotetaan reaktioseos lisäämällä 100 ml vettä. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan etikka-happoetyyliesteriin. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloo-15 rimetaani/etanolilla (30:1).
öljy, Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 30:1) C15Hi4N202 (254,29) lask.: C 70,85 H 5,55 N 11,02 20 saatu: 70,96 5,65 10,92 b) 6-(3-Metyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-metyyliesteri • « 25 Valmistettu N-asetyyli-3-metyyliaminofenyyli-3-pyridyyliketo-nista ja 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidista esimerkin Hb mukaisesti ja sen jälkeen esteröimällä kuten esimerkissä Ile.
öljy, Rf-arvo: 0,56 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = ·· 30 20:1) • « : C19H22N202 (310,40) lask.: C 73,52 H 7,14 N 9,03 saatu: 73,53 7,20 8,84 35 6-(3-Amino-4-metyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo- metyyliesteri 5 100882 30
Esimerkki IV
a) 4-Metyyli-3-nitrofenyyli-3-pyridyyliketoni 5-10°C:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 22 ml väk. rikkihappoa ja 16 ml savuavaa typpihappoa lisätään 16,4 g 4-metyyli-10 fenyyli-3-pyridyyliketonia annoksittain. Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadetaan reaktioseos jäihin ja tehdään alkaliseksi lisäämällä väk.ammoniakkia. Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä 15 etikkahappoetyyliesteri/sykloheksaanilla = 1:1. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyli-esteri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Ci3H10N2O3 (242,24) 20 lask.: C 64,46 H 4,16 N 11,56 saatu: 64,42 4,19 11,64 b) 3-Asetyyliamino-4-metyylifenyyli-3-pyridyyliketoni 25 12 g 4-metyyli-3-nitrofenyyli-3-pyridyyliketonia liuotetaan seokseen, jossa on 120 ml etikkahappoetyyliesteriä ja 15 ml metanolia, ja 2 g Raney-nikkelin lisäyksen jälkeen hydrataan 3 tuntia 50°C ja vetypaineessa 3,5 bar. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan ·· 3 0 3 0 ml jääetikka. Liuokseen lisätään 10 ml etikkahappoanhydridiä ' ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdu tetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin ja pestään 2N natriumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyli-35 esteri/di-isopropyylieetteristä.
• Saanto: 77 % teoreettisesta, 100882 31
Sulamispiste: 92-94°C Ci5Hi4N202 (254,29) lask.: C 70,85 H 5,55 N 11,02 saatu: 70,77 5,64 10,96 5
Esimerkin IVb mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 3-Asetyyliamino-5-trifluorimetyylifenyyli-3-pyridyyliketoni Sulamispiste: 128°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-10 teri) C15Hi1F3N202 (308,26) lask.: C 58,45 H 3,59 N 9,09 saatu: 58,42 3,72 9,10 15 c) 6-(3-Asetyyliamino-4-metyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu esimerkin Ib mukaisesti.
Saanto: 70 % teoreettisesta, 20 Sulamispiste: 177-179°C (isopropanoli/di-isopropyylieetteri) C20H22N2O3 (338,41) lask.: C 70,99 H 6,55 N 8,28 saatu: 70,83 6,46 8,19 25 Esimerkin IVc mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 6-(3-Asetyyliamino-5-trifluorimetyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 164°C (dikloorimetaani) :: 30 C20H19F3N2O3 (392,38) lask.: C 61,22 H 4,88 N 7,14 saatu: 61,17 4,79 7,05 35 32 100882 d) 6-(3-Amino-4-metyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihap-pometyyliesteri
Valmistettu esimerkin Ie mukaisesti.
5 Saanto: 92 % teoreettisesta, öljy, Rf-arvo: 0,34 (silikageeli; dikloorimetaani/asetoni = 9:1) C19H22N202 (310,40) lask.: C 73,52 H 7,14 N 9,03 10 saatu: 73,35 7,28 8,86
Esimerkin IVd mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 6-(3-Amino-5-trifluorimetyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-15 eenihappometyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,46 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 10:1) C19H19F3N202 (364,37) lask.: C 62,63 H 5,26 N 7,69 20 saatu: 62,55 5,24 7,72
Esimerkki V
3-Nitro-5-trifluorimetyylifenyyli-3-pyridyyliketoni 25 101 g:aan 5-trifluorimetyylifenyyli-3-pyridyyliketonia lisätään varovasti peräkkäin 400 ml väk. rikkihappoa, 200 ml oleumia ja 140 ml savuavaa typpihappoa, jolloin sisälämpötila ei saa ylittää 35°C. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpöti-;· 30 lassa ja sen jälkeen kaadetaan 3 kg jäihin. Reaktioseos neutra loidaan lisäämällä 50%:sta natronlipeää, jolloin nitraattisuola saostuu. Tämä erotetaan imulla ja sen jälkeen liuotetaan 6N natronlipeään. Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saatu öljy 35 kiteytyy seistessään.
* Saanto: 68 % teoreettisesta, 100882 33
Sulamispiste: 182-184°C C13H7F3N203 (296,20) lask.: C 52,71 H 2,38 N 9,46 saatu: 52,56 2,45 9,55 5
Egimsxkki YI
4E-1-(5-(3-Aminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyyli)tetrat-soli 10 a) 4E-5-(3-Asetyyliaminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eeni-karbonitriili
Suspensioon, jossa on 25,5 g 4-syaanobutyyli-trifenyylifosfoni-15 umbromidia ja 14 g kalium-tert.butylaattia 200 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, lisätään -40°C 12 g 3-asetyyliaminofenyyli-3-pyri-dyyliketonia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja hajotetaan reaktioseos lisäämällä 50 ml jäävettä. Seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan etikkahappoetyyli-20 esterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 40:1. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 71 h teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 144-146°C Ci9H19N30 (305,38) lask.: C 74,73 H 6,27 N 13,76 saatu: 74,57 6,14 13,59 ·· 30 b) 4E-1-(5-(3-Asetyyliaminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4- enyyli)-tetratsoli 5,8 g 4E-5-(3-asetyyliaminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eeni-karbonitriiliä ja 9,96 g tributyylitina-atsidia keitetään 35 300 ml:ssa tolueenia 48 tuntia refluksoiden. Orgaaninen faasi uutetaan 100 ml :11a IN natronlipeää. Vesifaasi pestään etikka- 100882 34 happoetyyliesterillä ja lisäämällä sitruunahappo säädetään pH-arvoon 4-5. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 83 % teoreettisesta, 5 Sulamispiste: 174-175°C Ci9H20N6O (348,41) lask.: C 65,50 H 5,79 N 24,12 saatu: 65,39 5,86 23,96 10 c) 4E-1-(5-(3-Aminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyy-li)tetratsol 5,7 g 4E-1-(5-(3-asetyyliaminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyyli)tetratsolia kuumennetaan 60 mlrssa 4N suolahappoa 5 tun-15 tia 60°C. Reaktioseos neutralodaan lisäämällä natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen säädetään lisäämällä sitruunahappo pH-arvoon 4-5. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaani/metanolilla = 4:1. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridili-uoksella, kuivataan ja haihdutetaan.
i 20 Saanto: 91 % teoreettisesta, öljy, Rf-arvo: 0,49 (silikageeli RP8; 5%inen natriumkloridi-liuos/metanoli = 4:6)
Ci7Hi8N6 (306,37) lask.: C 66,65 H 5,92 N 27,43 • 25 saatu: 66,53 6,04 27,21
Esimerkki 1 5E-6-(4-(2-Syaano-3-sykloheksyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-'* 30 pyridyyli) heks-5-eenihappo a) 5E-6-(4-(Syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 35 11,4 g difenoksimetyleeni-syaaniamidia (J. Heteroc. Chem. 19, 1205 (1982)) ja 15 g 5E-6-(4-(aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)- 100882 35 heks-5-eenihappometyyliesteriä lisätään 250 ml:aan isopropanolia ja sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka erotetaan imulla ja pestään dietyylieetterillä.
Saanto: 87 % teoreettisesta, 5 Sulamispiste: 163-165°C C26H24N4O3 (440,50) lask.: C 70,89 H 5,49 N 12,77 saatu: 70,67 5,51 12,50 10 b) 5E-6-(4-(2-Syaano-3-sykloheksyyli-guanidiino)fenyyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 2,2 g 5E-6-(4-(syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 0,8 g syklohek-15 syyliamiinia 40 ml:ssa isopropanolia keitetään 2 tuntia refluk-soiden. Vielä kuuma reaktioseos suodatetaan, suodokseen lisätään 40-50°C 6 ml 2N natronlipeää ja sekoitetaan 2 tuntia 40-50°C. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasi pestään etikkahappoetyyliesterillä ja lisäämällä sit-20 ruunahappoa säädetään pH arvoon 4-5. Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappo-etyyliesteri/isopropanolista.
Saanto: 40 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 145-147°C C25H29N502 (431,54) lask.: C 69,58 H 6,77 N 16,23 saatu: 69,53 7,01 15,98 ;; 30 Esimerkin 1 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (1) 5E-6-(4-(2-Syaano-3-syklopropyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 35 Sulamispiste: 118°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C22H23N502 (389,46) lask.: C 67,85 H 5,95 N 17,98 saatu: 67,61 6,04 17,79 100882 36 (2) E/Z-6-(4-(2-Syaano-3-syklopropyyli-l-metyyli-guanidiino)-5 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Lähtemällä 6-(4-metyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteristä; Lopputuotteen puhdistus pylväs-kromatografisesti silikageelin kanssa dikloorimetaani/etano-10 lilla = 20:1.
vaahto, Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1).
C23H25N502 (403,49) lask.: C 68,47 H 6,25 N 17,36 15 saatu: 68,24 6,40 17,52
Esimerkki .2 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)guanidii-20 no)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo a) 5E-6-(3-(Syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri - » 25 8,4 g difenoksimetyleeni-syaaniamidia ja 10,5 g 5E-6-(3-amino- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = ;; 30 40:1.
Saanto: 86 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,61 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) .
C26H24N4O3 (440,50) 35 lask.: C 70,89 H 5,49 N 12,72 saatu: 70,68 5,60 12,79 100882 37
Esimerkin 2a mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (1) 5E-6-(3-(Syaaniimido-fenoksi-metyleeniamino)-4-metyyli-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 5 Sulamispiste: 147-149oC (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C27H26N403 (454,53) lask.: C 71,35 H 5,77 N 12,33 saatu: 71,19 5,92 12,26 10 (2) 5E-6-(3-(Syaani-imido-fenoksi-metyleeniamino)-5-trifluori-metyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri Sulamispiste: 148-149°C (dietyylieetteri) C27H23F3N4O3 (508,5) 15 lask.: C 63,78 H 4,56 N 11,02 saatu: 63,67 4,61 11,11 b) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)guani-diino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 20 2,2 g 5E-6-(3-(syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 2 ml 2-hydroksi- 1,l-dimetyylietyyliamiinia 22 ml:ssa isopropanolia kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Vielä kuuma reaktioseos suodatetaan ja 25 lisätään 50°C:ssa 15 ml 2N natronlipeää. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin 50°C, sen jälkeen väkevöidään ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasi pestään etikkahappoetyyliesterillä ja sen jälkeen lisäämällä sitruunahappoa säädetään pH 4-5:deksi. Vesi-faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä, orgaaninen uute kui-30 vataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipyl-väässä dikloorimetaani/etanolilla = 19:1. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyylies-teri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 13 % teoreettisesta, 35 Sulamispiste: 155°C (haj.) C23H27N503 (421,50) lask.: C 65,54 H 6,46 N 16,62 saatu: 65,57 6,36 16,41 100882 38
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 5 (1) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-fenyylietyyli)guanidiino)fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 164°C (haj., vesi/isopropanoli) C27H27N502 (453,50) 10 lask.: C 71,50 H 6,00 N 15,44 saatu: 71,34 6,13 15,26 (2) 5E-6-(3-(Syaani-imido-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)metylee-niamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 15 Sulamispiste: 125°C (haj., vesi/isopropanoli) C29H30N6O2 (494,61) lask.: C 70,42 H 6,11 N 16,99 saatu: 70,20 5,99 17,19 20 (3) 5E-6-(3-(Syaani-imido-(4-fenyylipiperidin-l-yyli)metyleeni- amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 119°C (haj., vesi/isopropanoli) C30H31N5O2 (493,60) lask.: C 73,00 H 6,33 N 14,19 * 25 saatu: 72,73 6,25 14,05 (4) 5E-6-(3-(Syaani-imido-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)metyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 194°C (haj., vesi/isopropanoli) *; 30 C28H27N502 (465,60) lask.: C 72,24 H 5,85 N 15,04 saatu: 72,06 5,97 14,94 (5) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(indan-2-yyli)guanidiino)fenyyli)-6-(3-3 5 pyridyy1i)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 132°C (haj., etikkahappoetyyliesteri) 39 1C0882 C28H27N502 (465,60) lask.: C 72,24 H 5,85 N 15,04 saatu: 72,07 5,88 14,82 5 (6) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-syklopropyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3- pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 125°C (haj.) C22H23N502 (389,50) lask.: C 67,85 H 5,95 N 17,98 10 saatu: 67,62 5,90 17,74 (7) 5E-6-(3-(Syaani-imido-piperidin-1-yyli-metyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 197°C (haj., vesi/isopropanoli) 15 C24H27N502 X 0,5 H20 (417,51) lask.: C 67,58 H 6,61 N 16,42 saatu: 67,72 6,72 16,21 (8) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-20 pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 150-151°C (haj., etanoli/di-isopropyylieetteri) C23H27N5O2 (405,50) lask.: C 68,12 H 6,71 N 17,27 saatu: 67,94 6,78 17,08 ! 25 (9) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-sykloheksyyli-guanidiino)fenyyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 156°C (haj., etikkahappoetyylieste-ri/dietyylieetteri) :: 3 0 C25H29N502 (431,54) ; lask.: C 69,58 H 6,77 N 16,23 saatu: 69,38 6,80 16,06 (10) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-syklopentyyli-guanidiino)fenyyli)-6-35 (3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 136°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/dietyylieet- 100882 40 teri) C24H27N5O2 (417,51) lask.: C 69,04 H 6,57 N 16,77 saatu: 68,96 6,48 16,61 5 (11) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-isopropyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 186°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/dietyylieet-teri) 10 C22H25N502 (3 91,47) lask.: C 67,50 H 6,44 N 17,89 saatu: 67,31 6,50 17,71 (12) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(ekso-norborn-2-yyli)guanidiino)-15 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 172-173°C (haj., isopropanoli/di-isopropyylieet-teri) C26H29N502 (443,55) lask.: C 70,41 H 6,60 N 15,79 20 saatu: 70,50 6,63 15,63 (13) 5E-6-(3-(Syaani-imido-(3,3-dimetyylipiperidin-l-yyli)-metyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 138°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopro- 25 pyylieetteri) C26H3iN502 (445,56) lask.: C 70,09 H 7,01 N 15,72 saatu: 69,98 7,10 15,59 ·; 30 (14) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-trimetyylisilyylimetyyli-guanidiino)- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 92oC (haj., etikkahappoetyyliesteri/dietyylieet-teri) C23H29N502Si (435,60) 35 lask.: C 63,42 H 6,71 N 16,08 saatu: 63,23 6,80 15,87 100882 41 (15) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(3-pyridyylimetyyli)guanidiino)fenyy-li)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 125-126°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) 5 C25H24N602 (440,51) lask.: C 68,17 H 5,49 N 19,08 saatu: 67,96 5,52 18,93 (16) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)guanidii-10 no)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 170°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopro-pyylieetteri) C27H35N502 (461,61) lask.: C 70,25 H 7,64 N 15,17 15 saatu: 70,25 7,73 15,12 (17) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-hydroksi-l-metyyli-2-fenyyli-etyyli)guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 152-153°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopro- 20 pyylieetteri) C28H29N503 (483,57) lask.: C 69,55 H 6,05 N 14,49 saatu: 69,43 6,16 14,38 25 (18) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-hydroksi-l-fenyylietyyli)guani diino) fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,33 (dikloorimetaani/etanoli = 19:1) C27H27N5O3 (469,54) lask.: C 69,07 H 5,80 N 14,92 ·; 30 saatu: 68,98 5,87 14,80 (19) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-metyyli-3-isopropyyli-guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 168°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) 35 C23H27N502 (405,50) lask.: C 68,13 H 6,71 N 17,27 saatu: 68,03 6,74 17,33 100882 42 (20) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-bentsyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-5 pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 138-140°C (etikkahappoetyyliesteri/tert.butyyli-metyylieetteri) C26H25N502 (43 9,52) lask.: C 71,05 H 5,73 N 15,93 10 saatu: 71,04 5,76 15,94 (21) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 129oC (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopro-15 pyylieetteri) C23H27N502 (405,50) lask.: C 68,13 H 6,71 N 17,27 saatu: 68,03 6,72 17,08 20 (22) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-neopentyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3- pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 115-116°C (etikkahappoetyyliesteri/tert.butyyli-metyylieetteri) C24H29N502 (419,53) '* 25 lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 saatu: 68,53 7,07 16,53 (23) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-pentyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 30 Sulamispiste: 140-142°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C24H29N502 (419,53) lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 saatu: 68,57 7,11 16,63 35 (24) 5E-6-(3-(2-Syaano-3,3-dimetyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3- *· pyridyyli) heks-5-eenihappo 43 100882
Valmistettu esimerkin 2b mukaisesti reaktiolla dimetyyliamiinin kanssa paineputkessa.
Sulamispiste: 194°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) 5 C21H23N502 (377,45) lask.: C 66,83 H 6,14 N 18,55 saatu: 66,63 6,25 18,38 (25) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-metyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-10 pyridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu esimerkin 2b mukaisesti reaktiolla metyyliamiinin kanssa paineputkessa.
Sulamispiste: 120°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C20H2iN5O2 (363,42) 15 lask.: C 66,10 H 5,82 N 19,27 saatu: 66,00 5,98 19,35 (26) 5E-6-(3-(2-Syaanoguanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks- 5-eenihappo 20 2,2 g 6-(3-(2-syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 4,8 g ammonium-karbonaattia sekoitetaan 40 ml:ssa metanolia 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös isopropano-lissa saippuoidaan lisäämällä natronlipeää kuten esimerkissä 25 2b.
Sulamispiste: 174°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli)
Ci9H19N502 (349,39) lask.: C 65,32 H 5,48 N 20,04 saatu: 65,17 5,53 19,87 !. 30 (27) 5E-6-(3-(Syaaniimido-morfolin-l-yyli-metyleeniamino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 189°C (vesi/isopropanoli) C23H25N503 (419,49) 35 lask.: C 65,86 H 6,01 N 16,70 saatu: 65,88 5,96 16,53 i 100882 44 (28) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-dimetyyliaminoetyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,28 (dikloorimetaani/metanoli = 9:1) C23H28N602 (420,51) 5 lask.: C 62,94 H 6,90 N 19,17 saatu: 62,74 6,76 18,96 (29) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-sykloheksyylimetyyli-guanidiino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 10 Sulamispiste: 111°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C26H31N502 x 0,5 etikkahappoetyyliesteri (445,57) lask.: C 68,69 H 7,20 N 14,30 saatu: 68,55 7,28 14,41 15 (30) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(3-metyylibutyyli)guanidiino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 108°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/tert.butyy-limetyylieetteri) C24H29N502 (419,53) 20 lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 saatu: 68,67 7,09 16,73 (31) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-metoksi-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 Sulamispiste: 118°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/isopropano-li) C20H21N5O3 (379,42) lask.: C 63,31 H 5,58 N 18,46 saatu: 63,19 5,53 18,28 i. 30 (32) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-metoksi-3-metyyli-guanidiino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 116°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) 35 C21H23N503 (3 93,45) lask.: C 64,11 H 5,89 N 17,80 saatu: 64,21 5,85 17,62 100882 45 (33) E/Z-5-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-5 fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappo
Sulamispiste: 189°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C22H25N502 (3 91,47) lask.: C 67,50 H 6,44 N 17,89 10 saatu: 67,31 6,48 17,79 (34) E/Z-5-(3-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappo
Sulamispiste: 146-148°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) 15 C22H25N502 (391,47) lask.: C 67,50 H 6,44 N 17,89 saatu: 67,32 6,50 17,68 (35) 6E-7-(3-(2-Syaano-3-sykiopropyyli-guanidiino)fenyyli)-7-20 (3-pyridyyli)hept-6-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,24 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C23H25N502 (403,49) lask.: C 68,47 H 6,25 N 17,36 25 saatu: 68,40 6,39 17,20 (36) 6E-7-(3-(2-Syaano-3-sykloheksyyli-guanidiino)fenyyli)-7-(3-pyridyyli)hept-6-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,26 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli 30 =20:1) V- C26H31N502 (445,56) lask.: C 70,09 H 7,01 N 15,72 saatu: 70,17 7,05 15,52 35 (37) 6E-7-(3-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)fenyyli)-7-(3- pyridyyli) hept-6-eenihappo 100882 46
Sulamispiste: 96°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C24H29N502 (419,53) lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 5 saatu: 68,54 7,08 16,44 (38) 7E-8-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyy-li)-8-(3-pyridyyli)okt-7-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,62 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 10 9:1) C25H31N5°2 (433,55) lask.: C 69,26 H 7,21 N 16,15 saatu: 69,14 7,30 15,99 15 (39) 7E-8-(3-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)fenyyli)-8-(3- pyridyyli)okt-7-eenihappo
Sulamispiste: 136-138°C (etikkahappoetyyliesteri) C25H3iN502 (433,55) lask.: C 69,26 H 7,21 N 16,15 20 saatu: 69,04 7,15 16,17 (40) E/Z-6-(3-(2-Syaano-3-syklopropyyli-l-metyyli-guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 158-160°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) 25 C23H25N502 (403,49) lask.: C 68,47 H 6,25 N 17,36 saatu: 68,34 6,25 17,26 (41) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-syklopropyyli-guanidiino)-4-metyyli- !.· 30 fenyyli)-6-(3-pyridyyli) heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 156-158°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C25H29N502 (431,54) lask·: C 69,58 H 6,77 N 16,23 35 saatu: 69,39 6,93 16,29 100882 47 (42) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-neopentyyli-guanidiino)-4-metyyli-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 148-149°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) 5 C2 5H31.N5O2 (433,55) lask.: C 69,26 H 7,21 N 16,15 saatu: 69,08 7,33 16,24 (43) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-propyyli-guanidiino)-4-metyyli-10 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 169-171°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C23H27N502 (405,50) lask.: C 68,13 H 6,71 N 17,27 15 saatu: 67,95 6,87 17,24 (44) 5E-6-(3-(3-tert.Butyyli-2-syaano-guanidiino)-4-metyyli-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 127-129°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-20 lieetteri) C24H29N5O2 (419,53) lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 saatu: 68,56 7,05 16,84 25 (45) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-syklopentyyli-guanidiino)-5-trifluori- metyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 152°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C25H26F3N502 (485,51) :, 30 lask.: C 61,85 H 5,40 N 14,42 saatu: 61,73 5,50 14,48 (46) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-5-trifluorimetyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 35 Sulamispiste: 164°C (etikkahappoetyyliesteri) C24H26F3N502 (473,50) lask.: C 60,88 H 5,53 N 14,79 saatu: 60,69 5,47 14,88 100882 48 (47) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(ekso-norborn-2-yyli)guanidiino)-5-5 trifluorimetyylifenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 144-145°C (etikkahappoetyyliesteri) C27H28F3N502 (511,55) lask.: C 63,39 H 5,42 N 13,69 saatu: 63,25 5,49 13,58 10 (48) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-sykloheptyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 178°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopro-pyylieetteri) 15 C26H31N502 (445,57) lask.: C 70,09 H 7,01 N 15,72 saatu: 69,96 7,08 15,52 (49) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-syklo-oktyyliguanidiino)fenyyli)-6-(3-2 0 pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 154°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopro-pyylieetteri) C27H33N502 (459,59) lask.: C 70,56 H 7,24 N 15,24 25 saatu: 70,39 7,18 15,14 (50) 5E-6-(3-(3-Adamant-1-yyli)-2-syaano-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 148°C (haj., isopropanoli/vesi) ·, 30 C29H33N502 (483,61) lask.: C 72,02 H 6,88 N 14,48 saatu: 71,86 6,85 14,45 35 100882 49
Esimerkki 3 6- (3- (2-Syaano-3-isopropyyli-guanidii.no) fenyyli) -6- (3-pyridyyli)heksaanihappo 5 9,75 g 6-(3-asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eeni-happoa liuotetaan 33 ml IN natronlipeää ja 1 g 10%sen palla-dium/hiilen lisäyksen jälkeen hydrataan huoneen lämpötilassa ja 5 bar vetypaineessa tunnin. Sen jälkeen katalysaattori poiste-10 taan suodattamalla, suodos säädetään lisäämällä sitruunahappoa pH-arvoon 4-5 ja haihdutetaan. Jäännös keitetään kolme kertaa metanoli/etanolilla (9:1). Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloori-metaani/metanolilla = 19:1.
15 Saanto: 73 % teoreettisesta, vaahto, Rf-arvo: 0,72 (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli = 9:1) C19H22N203 (326,40) lask.: C 69,92 H 6,79 N 8,58 20 saatu: 69,70 6,72 8,43 b) 6-(3-Aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappometyyliesteri 6,9 g 6-(3-asetyyliaminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappoa t 25 sekoitetaan 40 ml:ssa 9N metanolipitoista suolahappoa 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja lisäämällä natriumkarbonaattia tehdään alkali-seksi. Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
' 30 Saanto: 81 % teoreettisesta, «* · öljy, Rf-arvo: 0,52 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 19:1) C18H22N202 (298,38) lask.: C 72,46 H 7,43 N 9,39 35 saatu: 72,28 7,58 9,23 • 50 100882 c) 6-(3-Syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyri-dyyli)heksaanihappometyyliesteri 5.1 g 6- (3-atninofenyyli)-6-(3-pyridyyli) heksaanihappome tyyli- 5 esteriä ja 4,1 g difenoksimetyleenisyaaniamidia sekoitetaan 130 ml:ssa isopropanolia 4 päivää huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 19:1.
Saanto: 91 % teoreettisesta, 10 Hartsi, Rf-arvo: 0,54 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 19:1) C26H26N403 (442,52) lask.: C 70,57 H 5,92 N 15,66 saatu: 70,41 6,03 15,68 15 d) 6-(3-(2-Syaano-3-isopropyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli) heksaanihappo 3.1 g 6-(3-syaaniimido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3- 20 pyridyyli)heksaanihappometyyliesteriä ja 5 ml isopropyyliamiinia kuumennetaan 50 ml:ssa isopropanolia 3 tuntia refluksoiden. Lämpötilassa 50°C lisätään sen jälkeen 10 ml 2N natronlipeää ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja pestään ·’ 25 etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään lisäämällä sitruunahappoa pH-arvoon 4-5, muodostunut saostuma erotetaan imulla ja uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyliesteri/isopro-panolista.
Saanto: 64 % teoreettisesta, V 30 Sulamispiste: 168-169°C C22H27N502 (393,49) lask.: C 67,15 H 6,92 N 17,80 saatu: 67,12 6,95 17,87 35 Esimerkin 3 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 100882 51 6-(3-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo
Sulamispiste: 142°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C23H29N502 (407,51) 5 lask.: C 67,79 H 7,17 N 17,19 saatu: 67,62 7,25 17,07
Esimerkki 4 10 5E-6-(3-(l-Neopentyyliamino-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappo a) 5E-6-(3-(l-Metyylitio-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 15 3 g 5E-6-(3-aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyy-liesteriä ja 1,65 g 1,1-bis-(metyylitio)-2-nitroeteeniä kuumennetaan 50 ml:ssa isopropanolia 20 tuntia refluksoiden. Reaktio-seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan 20 silikageelipylväässä dikloorimetaani/ etanolilla = 30:1. Tuote-fraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään tert.bu-tyylimetyylieetteristä.
Saanto: 63 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 84°C ' 25 C21H23N304S (413,50) lask.: C 61,00 H 5,61 N 10,16 S 7,75 saatu: 60,99 5,52 10,23 7,62 b) 5E-6-(3-(l-Neopentyyliamino-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)- 30 6-(3-pyridyyli) heks-5-eenihappo 2,1 g 5E-6-(3-(l-metyylitio-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 2,4 ml neopen-tyyliamiinia kuumennetaan 20 ml:ssa isopropanolia 5 tuntia 35 refluksoiden. Reaktioseokseen lisätään 60°C 10 ml 2N natronli-peää ja sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sen jäi- 52 100882 keen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja vesifaasi pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi' säädetään lisäämällä sitruunahappoa pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan ja jäännös 5 uudelleenkiteytetään vesi/isopropanolista.
Saanto: 70 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190-191°C C24H30N4O4 (438,53) lask.: C 65,73 H 6,90 N 12,78 10 saatu: 65,62 6,98 12,61
Esimerkin 4 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 5E-6-(3-(l-Sykloheksyyliamino-2-nitro-etyleeniamino)fenyyli)-6-15 (3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 155-157°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C25H30N4O4 (450,54) lask.: C 66,65 H 6,71 N 12,44 saatu: 66,61 6,71 12,39 20
Esimerkki 5 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-(2-metyylipropyyliamino)etyleeniamino)-fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 a) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-metyylitio-etyleeniamino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 13,4 g 5E-6-(3-(aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-V 30 metyyliesteriä ja 7,7 g 2,2-disyaano-l,1-bis(metyylitio)eteeniä kuumennetaan 130 ml:ssa isopropanolia 6 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etik-kahappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 45 % teoreettisesta, 35 Sulamispiste: 125-127°C C23H22N4O2S (418,51) lask.: C 66,01 H 5,30 N 13,39 S 7,66 saatu: 65,97 5,27 13,49 7,66 100882 53 b) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)etyleeni-5 amino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 4 g 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-metyylitio-etyleeniamino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 10 ml 2-metyy-lipropyyliamiinia kuumennetaan 80 ml:ssa isopropanolia 4 tuntia 10 refluksoiden. Reaktioseokseen lisätään 40°C 10 ml 2N natronli-peää ja sekoitetaan tunnin tässä lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja pestään etikkahappo-etyyliesterillä. Vesifaasi säädetään lisäämällä sitruunahappoa PH -arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaani-15 nen uute haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipyl-väässä dikloorimetaani/etanolilla = 29:1.
Saanto: 68 % teoreettisesta, vaahto, Rf-arvo: 0,48 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 19:1) 2 0 C25H27N502 (429,52) lask.: C 69,91 H 6,34 N 16,30 saatu: 69,70 6,23 16,16
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: r 25 (1) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-isopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 164-165°C (etikkahappoetyyliesteri/dietyylieet-teri) ·. 30 C24H25N502 (415,49) V' lask.: C 69,38 H 6,06 N 16,86 saatu: 69,22 6,11 16,68 (2) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(3-metyylibutyyliamino)-etyleeni-35 amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 100882 54
Sulamispiste: 139°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C26H29N502 (443,55) lask.: C 70,41 H 6,59 N 15,79 5 saatu: 70,47 6,72 15,61 (3) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-syklopentyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 150°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-10 teri) C26H27N502 (441,53) lask.: C 70,73 H 6,16 N 15,86 saatu: 70,55 6,27 15,90 15 (4) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-neopentyyliamino-etyleeniamino)- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 116°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C26H29N502 (443,55) 20 lask.: C 70,41 H 6,59 N 15,79 saatu: 70,29 6,63 15,65 (5) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-syklopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 Sulamispiste: 173°oC (etikkahappoetyyliesteri/tert.butyyli-metyylieetteri) C24H23N5O2 (413,48) lask.: C 69,72 H 5,61 N 16,94 saatu: 69,57 5,77 17,05 i. 30 (6) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-bentsyyliamino-etyleeniamino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 154°C (isopropanoli/vesi) C28H25N502 (463,54) 35 lask.: C 72,55 H 5,44 N 15,11 saatu: 72,42 5,59 15,02 100882 55 (7) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-propyyliamino-etyleeniamino)fenyy-li)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 116°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) 5 C24H25N502 (415,49) lask.: C 69,38 H 6,06 N 16,86 saatu: 69,25 6,13 16,77 (8) 5E-6- (3- (2‘, 2-Disyaano-l-metyyliaminoetyleeniamino) fenyyli) - 10 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu esimerkin 5b mukaisesti reaktiolla metyyliamiinin kanssa paineputkessa.
Sulamispiste: 178°C (etikkahappoetyyliesteri) C22H2iN502 (387,44) 15 lask.: C 68,20 H 5,46 N 18,08 saatu: 68,10 5,58 18,12 (9) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-dimetyyliamino-etyleeniamino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 20 Valmistettu esimerkin 5b mukaisesti reaktiolla dimetyyliamiinin kanssa paineputkessa.
Sulamispiste: 147°C (etikkahappoetyyliesteri) C23H23N502 (401,47) lask.: C 68,81 H 5,77 N 17,44 -* 25 saatu: 68,75 5,83 17,28 (10) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(ekso-norborn-2-yyliamino)etylee-niamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 154-156°C (tert.butyylimetyylieetteri) j. 30 C28H29N502 (467,57) : lask.: C 71,93 H 6,25 N 14,98 saatu: 71,81 6,31 14,87 (11) 5E-6- (3-(2,2-Disyaano-l-syklo-oktyyliamino-etyleeniamino)-35 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 100882 56
Sulamispiste: 167-169°C (etikkahappoetyyliesteri) C29H33N502 (483,61) lask.: C 72,02 H 6,88 N 14,48 saatu: 72,00 6,94 14,40 5 (12) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-sykloheptyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 140-142°C (etikkahappoetyyliesteri) C28H3iN502 (469,59) 10 lask.: C 71,62 H 7,07 N 14,91 saatu: 71,49 7,16 14,84 (13) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-1-syklopentyyliamino-etyleeniamino)- 5- trifluorimetyyli-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 15 Sulamispiste: 118°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C27H28F3N502 (509,54) lask.: C 63,65 H 5,14 N 13,74 saatu: 63,50 5,25 13,57 20
Esimerkki 5 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-tert.butyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 2,1 g 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-metyylitioetyleeniamino)fenyyli)- 6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Tähän lisätään 1,9 g 3-klooriper-bentsoehappo ja sekoitetaan tunnin huoneenlämpötilassa. Sen 30 jälkeen reaktioseokseen lisätään 10 ml tert.butyyliamiinia ja ' ‘ ' sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestään vedellä, haihdutetaan, jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan IN natronlipeää ja lämmitetään 3 tuntia 50°C. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja pestään 35 etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään sitruunahapolla . pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaani- 100882 57 nen faasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipyl-väässä dikloorimetaani/etanolilla = 20:1. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyylieste-ri/di-isopropyylieetteristä.
5 Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 188-189°C C25H27N502 (429,52) lask.: C 69,91 H 6,34 N 16,30 saatu: 69,71 6,37 16,18 10
Esimerkin 6 mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: (1) 5E-6-(3-(l-Adamant-l-yyliamino-2,2-disyaano-etyleeniamino)-fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 15 Sulamispiste: 142°C (haj., isopropanoli/di-isopropyylieetteri) C3iH33N502 (507,64) lask.: C 73,35 H 6,55 N 13,80 saatu: 73,22 6,61 13,71 20 (2) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-dietyyliaminoetyleeniamino)fenyyli- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 167-168°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C25H27N502 (429,52) 25 lask.: C 69,91 H 6,34 N 16,30 saatu: 69,73 6,46 16,24
Esimerkki 7 30 E/Z-6-(4-(2-(2-Syaano-3-tert.butyyliguanidiino)etyyli)fenyyli)- '' 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo a) E/Z-6-(4-(2-syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)etyyli)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 35 100882 58 26,5 g E/Z-6-(4-(2-(asetyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyy-li)heks-5-eenihappoa lämmitetään 200 ml:ssa 6N suolahappoa 12 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 200 ml 3N metanolipitoista suolahappoa ja sekoitetaan 5 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jään nös liuotetaan veteen ja pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään 0°C:ssa lisäämällä väk.ammoniakkia alkali-seksi ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan yhdessä 10 14,9 g kanssa difenoksimetyleenisyaaniamidia 300 ml:ssa isopro panolia 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/eta-nolilla = 30:1.
Saanto: 80 % teoreettisesta, 15 öljy, Rf-arvo: 0,72 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C28H28N4O3 (468,56) lask.: C 71,78 H 6,02 N 11,96 saatu: 71,64 6,08 11,85 20 b) E/Z-6-(4-(2-(2-Syaano-3-tert.butyyli-guanidiino)etyyli)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 2,35 g E/Z-6-(4-(2-syaani-imido-fenoksimetyleeniamino)etyyli)-25 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 3 ml tert.butyyliamiinia keitetään 40 ml:ssa isopropanolia 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 50°C:ssa 10 ml 2N natronlipeää ja sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja ·. 30 pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään sitruu nahappo pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 20:1.
35 Saanto: 55 % teoreettisesta, . vaahto, Rf-arvo: 0,64 (dikloorimetaani/etanoli = 9:1) 100882 59 C25H31N502 (433,55) lask.: C 69,26 H 7,21 N 16,15 saatu: 69,27 7,29 15,95 5 Esimerkin 7 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: E/Z-6-(4-(2-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)etyyli)- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Hartsi, Rf-arvo: 0,48 (dikloorimetaani/etanoli = 9:1) 10 (433,55) lask.: C 69,26 H 7,21 N 16,15 saatu: 69,17 7,26 16,17
Esimerkki 8 15 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)-etyleeni-amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliamidi 1,1 g 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)-etylee-20 niamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa liuotetaan 20 ml absoluuttista tetrahydrofuraania. Tähän lisätään 0,5 g karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan kunnes kaasunkehitys on päättynyt ja lisätään sen jälkeen 0,09 g metyyliamiinia. Reak-tioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa, sen jäi-25 keen lisätään 2 ml vettä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageeli-pylväässä dikloorimetaani/etanoli11a = 14:1.
Saanto: 60 % teoreettisesta, 30 vaahto, Rf-arvo: 0,61 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 9:1) C26H30N6O (442,56) lask.: C 70,56 H 6,83 N 18,99 saatu: 70,39 6,86 18,82 35 .· Esimerkin 8 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 100882 60 (1) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)-etyleeni-amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappodimetyyliamidi vaahto, Rf-arvo: 0,63 (silikageeli/ dikloorimetaani/etanoli = 9:1) 5 C27H32N60 (456,59) lask.: C 71,03 H 7,06 N 18,41 saatu: 70,83 7,17 18,43 (2) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)-etyleeni-10 amino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri
Sulamispiste: 127-129°C (tert.butyylimetyylieetteri) C26H29N502 (443,55) lask.: C 70,41 H 6,59 N 15,79 saatu: 70,45 6,62 15,83 15 (3) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-isopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri Sulamispiste: 159°C (di-isopropyylieetteri) C25H27N502 (42 9,52) 20 lask.: C 69,91 H 6,34 N 16,31 saatu: 69,87 6,41 16,48 (4) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-isopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-(2-metyylipropyyli)- ' 25 esteri öljy, Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20 :1) C28H33N502 (471,61) lask.: C 71,31 H 7,05 N 14,85 :. 30 saatu: 71,10 7,16 15,09 (5) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-1-isopropyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoisopropyyliesteri Sulamispiste: 119°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet- 35 teri) 9 61 1CCC(?2 C27H31N502 (457,58) lask.: C 70,87 H 6,83 N 15,31 saatu: 70,65 6,99 15,35 5 (6) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,35 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C24H29N502 (419,53) 10 lask.: C 68,71 H 6,97 N 16,69 saatu: 68,52 7,12 16,50 (7) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-(2-metyylipropyyli)esteri 15 öljy, Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C27H35N502 (461,61) lask.: C 70,25 H 7,64 N 15,17 saatu: 70,04 7,78 14,98 20 (8) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,37 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) 25 C26H33N502 (447,58) lask.: C 69,77 H 7,43 N 15,65 saatu: 69,65 7,55 15,51 (9) 5E-6-(3-(2,2-Disyaano-l-isopropyyliamino-etyleeniamino)- :, 30 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoamidi
Sulamispiste: 123°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) C24H26N60 (414,50) lask.: C 69,55 H 6,32 N 20,28 35 saatu: 69,46 6,43 20,42 100882 62 (10) 5E-6-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihapposykloheksyyliesteri öljy, Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) 5 C29H37N502 (487,65) lask.: C 71,43 H 7,65 N 14,36 saatu: 71,38 7,68 14,18
Esimerkki 9 10 5E-6-(3-(3-Neopentyyli-2-fenyylisulfonyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo a) Difenoksimetyleeni-fenyylisulfonamidi 15 13,5 g dikloori-difenoksimetaania ja 17,3 g fenyylisulfonamidia kuumennetaan 160 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä 48 tuntia ref-luksoiden. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja lisäämällä natriumvetykarbonaatti säädetään pH-arvoon 8.
20 Vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan, jäännös kuumennetaan dikloorimetaanissa ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikagee-lipylväässä dikloorimetaanilla. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyliesteri/di-iso-25 propyylieetteristä.
Saanto: 26 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 121-122°C Ci9H15N04S (353,40) lask.: C 64,58 H 4,28 N 3,96 S 9,07 30 saatu: 64,60 4,41 3,94 8,94
Esimerkin 9a mukaisesti saadaan seuraava yhdiste:
Difenoksimetyleeni-metyylisulfonamidi 35 Sulamispiste: 124°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieet-teri) 100882 63 C14H13N04S (291,33) lask.: C 57,72 H 4,50 N 4,81 S 11,01 saatu: 57,62 4,58 4,87 11,10 5 b) 5E-6-(3-(Fenyylisulfonimido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 3,5 g difenoksimetyleeni-fenyylisulfonamidia ja 3 g 5E-6-(3-aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä 10 sekoitetaan 60 ml:ssa isopropanolia 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan sili-kageelipylväässä dikloorimetaanilla. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään dietyylieetteri/petrolieette-ristä.
15 Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 90-92°C C3iH29N305S (555,65) lask.: C 67,01 H 5,26 N 7,56 S 5,77 saatu: 66,82 5,35 7,63 5,81 20
Esimerkin 9b mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 5E-6-(3-(Metyylisulfoni-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 25 Sulamispiste: l01-l02°oC (etikkahappoetyyliesteri/petrolieet-teri) C26H27N305S (493,58) lask.: C 63,27 H 5,51 N 8,51 S 6,50 saatu: 63,39 5,58 8,56 6,59 .·' 30 c) 5E-6-(3-(3-Neopentyyli-2-fenyylisulfonyyli-guanidiino)fenyyli) -6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 2,4 g 5E-6-(3-fenyylisulfonimido-fenoksimetyleeniamino)fenyy-35 li)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 2,4 ml ' neopentyyliamiinia kuumennetaan 40 ml:ssa isopropanolia tunnin 100882 64 refluksoiden. Annetaan jäähtyä 50°C:seen, lisätään reaktioseok-seen 10 ml 2N natronlipeää ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°C. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään sitruunahapolla 5 pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikka-happoetyyliesteri/isopropanolista.
Saanto: 91 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 159-160°C 10 C29H34N404S (534,68) lask.: C 65,15 H 6,41 N 10,48 S 6,00 saatu: 65,05 6,52 10,48 6,04
Esimerkin 9c mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 15 (1) 5E-6-(3-(3-tert.Butyyli-2-fenyylisulfonyyli-guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,20 (dikloorimetaani/etanoli = 30:1) C28H32N4O4S (520,65) 20 lask.: C 64,59 H 6,19 N 10,76 S 6,16 saatu: 64,39 6,27 10,61 6,13 (2) 5E-6-(3-(3-(2-Metyylipropyyli)-2-fenyylisulfonyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 Sulamispiste: 124-125°C (etikkahappoetyyliesteri) C28H32N404S (520,65) lask.: C 64,59 H 6,19 N 10,76 S 6,16 saatu: 64,45 6,24 10,59 6,11 / 30 (3) 5E-6-(3-(3-Neopentyyli-2-metyylisulfonyyli-guanidiino)- 1 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 143-144°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C24H32N4O4S (472,61) lask.: C 60,99 H 6,83 N 11,86 S 6,78 35 saatu: 60,87 6,95 11,79 6,73 100882 65 (4) 5E-6-(3-(3-(2-Metyylipropyyli)-2-metyylisulfonyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 158°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C23H3oN404S (458,58) 5 lask.: C 60,24 H 6,59 N 12,22 S 6,99 saatu: 60,15 6,65 12,08 6,92 (5) 5E-6-(3-(3-Syklopentyyli-2-metyylisulfonyyli-guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 10 Sulamispiste: 169-170°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C24H30N4O4S (470,59) lask.: C 61,26 H 6,43 N 11,91 S 6,81 saatu: 61,41 6,45 12,10 6,90 15 (6) 5E-6-(3-(3-tert.Butyyli-2-metyylisulfonyyli-guanidiino)- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 150-151°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopro-pyylieetteri) C23H30N4O4S (458,58) 20 lask.: C 60,24 H 6,59 N 12,22 S 6,99 saatu: 60,33 6,62 12,35 7,04 (7) 5E-6-(3-(3-Syklopentyyli-2-fenyylisulfonyyli-guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 25 Sulamispiste: 116-ll7°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C29H32N404S (532,66) lask.: C 65,39 H 6,06 N 10,52 S 6,02 saatu: 65,20 6,08 10,39 6,19 30
Esimerkki 10 5E-6-(3-(2-Amidosulfonyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 35 100882 66 a) 5E-6-(3-(Sulfamoyyli-imido-fenoksimetyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 2,4 g N-sulfamoyyli-difenyyli-imidokarbonaattia ja 3 g 5E-6-(3-5 aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan isopropanolia ja sekoitetaan 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 40:1. Saanto: 89 % teoreettisesta, 10 öljy, Rf-arvo: 0,59 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C25H26N405S (494,57) lask.: C 60,71 H 5,30 N 11,33 S 6,48 saatu: 60,55 5,43 11,18 6,39 15 b) 5E-6-(3-(2-Amidosulfonyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 2,2 g 5E-6-(3-(sulfamoyyli-imidofenoksimetyleeniamino)fenyyli)-20 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 5 ml 2-metyy- lipropyyliamiinia 50 ml:ssa isopropanolia keitetään 4 tuntia refluksoiden. Annetaan jäähtyä 50°C:een, lisätään reaktioseok-seen 10 ml 2N natronlipeää ja sekoitetaan 60 minuuttia 50°C. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan 25 etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään sitruunahapolla pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 30:1. Tuotefraktio haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyli-30 esteri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 98°C (haj.) C22H29N504S (459,57) lask.: C 57,50 H 6,36 N 15,24 S 6,98 35 saatu: 57,62 6,51 15,38 7,05 100882 67
Esimerkin 10b mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (1) 5E-6-(3-(2-Amidosulfonyyli-3-neopentyyliguanidiino)fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 5 Sulamispiste: 136-140°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C23H3iN504S (473,60) lask.: C 58,33 H 6,60 N 14,79 S 6,77 saatu: 58,28 6,73 14,53 6,50 10 (2) 5E-6-(3-(2-Amidosulfonyyli-3-syklopentyyli-guanidiino)-f enyyli-6 -{3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Sulamispiste: 95°C (haj., etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) 15 C23H29N504S (471,58) lask.: C 58,58 H 6,20 N 14,85 S 6,80 saatu: 58,29 6,33 14,65 6,68
Esimerkki li 20 5E-6-(3-(2-Karbamoyyli-2-syaano-l-(2-metyylipropyyliamino)-etyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 1,5 g 5E-6-(3-aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo-25 metyyliesteriä ja 0,95 g l-karbamoyyli-l-syaano-2,2-bis(metyylitkö) eteeniä keitetään 25 ml:ssa isopropanolia 20 tuntia ref-luksoiden. Reaktioseos haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 40 ml:aan isopropanolia ja lisätään 5 ml 2-metyylibutyyli-amiinia. Reaktioseos keitetään 4 tuntia refluksoiden ja sen 30 jälkeen lisätään 50°C:ssa 10 ml 2N natronlipeää. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 50°C ja sen jälkeen haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan veteen ja pestään etikkahappoetyyliesteril-lä. Vesifaasi säädetään sitruunahapolla pH-arvoon 4-5 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan 35 kuiviin ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etanolilla = 30:1.
100882 68
Saanto: 40 % teoreettisesta, vaahto, Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C25H29N503 (447,54) 5 lask.: C 67,09 H 6,53 N 15,65 saatu: 66,94 6,63 15,69
Esimerkin 11 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 10 (1) 5E-6-(3-(2-Karbamoyyli-2-syaano-l-syklopentyyliamino- etyleeniamino)fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,35 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 20:1) C26H29N503 (459,55) 15 lask.: C 67,95 H 6,36 N 15,24 saatu: 67,99 6,48 15,06 (2) 5E-6-(3-(2-Karbamoyyli-2-syaano-l-propyyliamino-etyleeni-amino)fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 20 Sulamispiste: 161-163°C (etikkahappoetyyliesteri/isopropanoli) C24H27N503 (433,51) lask.: C 66,50 H 6,28 N 16,16 saatu: 66,37 6,42 16,05 25 (3) 5E-6-(3-(2-Karbamoyyli-2-syaano-l-dimetyyliamino-etyleeni- amino)fenyyli-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo vaahto, Rf-arvo: 0,34 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 10:1) C23H25N503 (419,50) 30 lask.: C 65,85 H 6,01 N 16,69 saatu: 65,69 6,10 16,54 (4) 5E-6-(3-(2-Syaano-2-metoksikarbonyyli-l-(2-metyylipropyyli-amino)etyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 35 Valmistettu esimerkin 11 mukaisesti saattamalla reagoimaan 1-syaano-l-metoksikarbonyyli-2,2-bis(metyylitio)eteenin kanssa.
100882 69
Sulamispiste: 134-135°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C26H30N4O4 (462,55) lask.: C 67,51 H 6,54 N 12,11 5 saatu: 67,33 6,48 12,28 (5) 5E-6-(3-(2-Syaano-l-syklopentyyliamino-2-metoksikarbonyyli-etyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Valmistettu esimerkin 11 mukaisesti saattamalla reagoimaan Ι-ΙΟ syaano-1-metoksikarbonyyli-2,2-bis(metyylitio)eteenin kanssa. Sulamispiste: 150-151°C (etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyy-lieetteri) C27H30N4O4 (474,56) lask.: C 68,34 H 6,37 N 11,81 15 saatu: 68,31 6,46 11,88
Esimerkki -12 4E-1-(5-(3-(2-Syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyyli-5-20 (3-pyridyyli)pent-4-enyyli)tetratsoli 2,25 g 4E-1-(5-(3-aminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyyli)-tetratsolia ja 2,4 g difenoksimetyleeni-syaaniamidia sekoitetaan 50 ml:ssa isopropanoli 20 tuntia huoneenlämpötilassa.
25 Reaktioseos suodatetaan, suodokseen lisätään 5 ml 2-metyyli- propyyliamiinia ja kuumennetaan 13 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloo-rimetaani/metanoli/etikkahapolla = 96:4:3.
Saanto: 66 % teoreettisesta, 30 vaahto, Rf-arvo: 0,27 (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli/-etikkahappo = 90:10:3) C23H27N9 x 0,5 CH3COOH (459,56) lask.: C 62,73 H 6,36 N 27,43 saatu: 62,61 6,52 27,64 35
Esimerkin 12 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 100882 70 (1) 4E-1-(5-(3-(2-Syaano-3-syklopentyyli-guanidiino)fenyyli)-5-(3-pyridyyli) pent-4-enyy1i)tetratsoli vaahto, Rf-arvo: 0,07 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 10:1) 5 C24H27N9 (441,54) lask.: C 65,29 H 6,16 N 28,55 saatu: 65,03 6,28 28,42
Esimerkki 13 10 4E-1-(5-(3-(2,2-Disyaano-1-syklopentyyliamino-etyleeniamino)-fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyyli)tetratsoli 2,25 g 4E-1-(5-(3-aminofenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-enyyli)-15 tetratsolia ja 2,15 g 2,2-disyaano-l,1-bis(metyylitio)eteeniä kuumennetaan 50 ml:ssa isopropanolia 48 tuntia refluksoiden. Reaktioseokseen lisätään 3 ml syklopentyyliamiinia ja keitetään vielä 26 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/metanoli/-20 etikkahapolla = 96:4:3.
Saanto: 58 % teoreettisesta, vaahto, Rf-arvo: 0,35 (silikageeli RP8; 5%nen natriumkloridi-liuos/metanoli = 4:6) C26H27N9 x 0,5 CH3COOH (4 95,59) 25 lask.: C 65,44 H 5,90 N 25,44 saatu: 65,26 6,07 25,35
Esimerkki 14 30 5E-6-(3-(2-Bentsoyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo a) 5E-6-(3-(Bentsoyyliimino-fenoksi-metyleeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri 35 100882 71 5 g N-bentsoyyli-difenyyli-imidokarbonaattia ja 4,14 g 5E-6-(3-aminofenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan isopropanolia ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma erotetaan imulla, 5 pestään isopropanolilla ja kuivataan.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 112°C C32H29N3O4 (519,60) lask.: C 73,97 H 5,63 N 8,09 10 saatu: 73,94 5,68 8,10 b) 5E-6-(3-(2-Bentsoyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 15 2,6 g 5E-6-(3-(bentsoyyli-imino-fenoksi-metyleeniamino)fenyyli- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä ja 5 ml 2-metyy-lipropyyliamiinia kuumennetaan 50 ml:ssa isopropanolia 1 tunti refluksoiden. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä 50°C:een, lisätään 15 ml IN natronlipeää ja sekoitetaan 30 minuuttia tässä 20 lämpötilassa. Liuotin poistetaan, jäännös liuotetaan veteen ja pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi säädetään sitruunahapolla pH-arvoon 4-5, muodostunut saostuma erotetaan imulla ja pestään vedellä. Suodoskakku uudelleenkiteytetään etikkahap-poetyyliesteristä.
25 Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 159-160°C C29H32N4O3 (484,60) lask.: C 71,88 H 6,66 N 11,56 saatu: 71,92 6,70 11,73 30
Esimerkin 14 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: (1) 5E-6-(3-(2-Bentsoyyli-3-syklopentyyli-guanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 35 Sulamispiste: 171°C (isopropanoli/etikkahappoetyyliesteri) C30H32N4O3 (4 96,61) 100882 72 lask.: C 72,56 H 6,50 N 11,28 saatu: 72,42 6,55 11,15
Esimerkki 15 5 5E-6-(3-(2-Karbamoyyli-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 1,34 g 5E-6-(3-(2-syaano-3-(2-metyylipropyyli)guanidiino)-10 fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa liuotetaan 50 ml:aan 4N suolahappoa ja sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos säädetään natriumasetaatilla pH-arvoon 5-6 ja uutetaan etikkahappoetyyliesteri. Orgaaninen uute haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä dikloorimetaani/etano-15 lilla = 19:1.
Saanto: 54 % teoreettisesta, vaahto, Rf-arvo: 0,20 (silikageeli; dikloorimetaani/etanoli = 19:1) C23H29N503 (423,52) 20 lask.: C 65,22 H 6,90 N 16,54 saatu: 65,30 7,05 16,37
Claims (10)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä <a-fenyyli-<a-(3-pyridyyli)-karboksyyli-5 happojohdannaisia ja niiden tetratsolyylianalogeja, joilla on yleinen kaava X Il Λ 1 -c - f - 1° I H » S>^|* (1) - CH - (CH2)„ - R, ' W ΓΤ Sk
15 W jossa n on luku 2, 3, 4 tai 5, A on hiili-typpi-sidos tai mahdollisesti alkyyliryhmällä subs-20 tituoitu metyleeni- tai etyleeniketju, X on nitrometyleeniryhmä, ryhmä, jonka kaava on =C(R9.)CH, jossa R9. on syaano-, 25 aminokarbonyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, tai ryhmä, jonka kaava on =N-R10, jossa R10 on syaano-, karbamoyy-li-, bentsoyyli-, alkyylisulfonyyli-, fenyylisulfonyyli- tai sulfamoyyliryhmä, 30 Y on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -R1NR2, jolloin R2 on vetyatomi, haarautunut tai suora alkyyliryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, joka voi olla 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksi- tai dialkyyliamino-35 ryhmällä substituoitu, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka päädyssään on fenyyli- tai pyridyyliryhmällä substi- 100882 tuoitu ja voi lisäksi olla 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksiryh-mällä substituoitu, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, indanyyli-, norbornyyli-, adamantyyli-, alkoksi- tai tri-metyy1isi1yy1ia1kyy1iryhmä, 5 R2 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä tai Ri ja r2 yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa on 1-piperidinyyliryhmä, joka voi olla yhdellä tai kahdella metyyli-10 ryhmällä tai yhdellä fenyyliryhmä substituoitu, morfolinoryhmä tai mahdollisesti 4-asemassa fenyyliryhmällä substituoitu 1-piperatsinyyliryhmä tai 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli-ryhmä,
15 R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 ja R5 on vetyatomi tai yhdessä hiili-hiili-sidos, R7 on syaano-, karboksi- tai tetratsolyyliryhmä, alkoksikarbo-20 nyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkoksiosassa, amino-karbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyliaminokar-bonyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia sykloalkyyliosassa, R8 on vetyatomi, alkyyli- tai trifluorimetyyliryhmä, 25 jolloin edellä mainitut alkyyli- ja alkoksiosat, ellei muuta ole mainittu, voivat sisältää yksi - kolme hiiliatomia, niiden enantiomeereja, niiden cis- ja trans-isomeerejä, mikäli 30 R4 ja R5 yhdessä tarkoittaa hiili-hiili-sidosta, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että 35 a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa Y on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä, 100882 yhdiste, jolla on yleinen kaava f· - C - CH - (CH,) - R_ / (II) kV Sk 10 jossa A, n ja R3 - R8 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (Y')2C=X , (III) 15 jossa X on edellä määritelty ja Y' on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio-tai fenyylitioryhmä, tai 20 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa Y on R1NR2-ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava ” f. R3 - C - CH - (CH ) - R_ /(IV) 30 jossa A, X, n ja R3 - Ra on edellä määritelty ja Y' on alkoksi-, fenoksi-, alkyylitio- tai fenyylitioryhmä, 35 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava 100882 / Ri H - N , (V) ^R2 5 jossa Ri ja r2 on edellä määritelty, tai c) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa Y on R1NR2-ryhmä ja R7 on karboksiryhmä, suojaryhmä loh- 10 kaistaan yhdisteestä, jolla on yleinen kaava R '-' C - CH - (CH) - Z. r (VI) i 20 jossa R3 - R5, Rg, A, X ja n on edellä määritelty, Y" on R1NR2-ryhmä, jolloin R3 ja R2 on edellä määritelty, ja Z1 on hydrolyysilla, termolyysilla tai hydrogenolyysilla karboksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, tai 25 d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, jossa R4 ja R5 on vetyatomi, yhdiste, jolla on yleinen kaava νά. R '-^ C = CH (CH ) - R_ , (VII) 35 100882 jossa A, X, Y, n, R3 ja R7 ja Rs on edellä määritelty, hydrataan tai e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I, jossa X 5 syaanoryhmää sisältävää ryhmää lukuunottamatta tarkoittaa samaa kuin X edellä ja R7 on tetratsolyyliryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava R. 10 if' _/T\ Y-cTAA_>a‘ fs R, - C - CH - (CH) -CN , (VIII) 15 jossa A, n, Y, R3 - R5 ja R8 on edellä määritelty ja X' syaanoryhmää sisältävää ryhmää lukuunottamatta tarkoittaa samaa kuin X edellä, saatetaan reagoiman typpivetyhapon tai sen 20 suolojen kanssa ja tarpeen mukaan näin saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava I, jossa X ryhmä, jonka kaava on = N-CN, muunnetaan saippuoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on ryhmä, 25 jonka kaava on =N-CONH2, tai tarpeen mukaan sen jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on karboksiryhmä, muunnetaan esteröimällä tai ami-doimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 30 on in vivo metabolisesti karboksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli- tai dialkyyli-aminokarbonyyliryhmä, tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on aminokarbo-35 nyyliryhmä, muunnetaan dehydratisoimalla vastaavaksi kaavan I i mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on syaanoryhmä, tai 100882 näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 yhdessä on hiili-hiili-sidos, erotetaan cis- ja trans-isomeereikseen tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste erotetaan enantiomeereik-5 seen tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan suoloikseen, erityisesti fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-tert.butyyli-quanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeerejä ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaa- 15 via lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-syklopentyyli-quanidiino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeerejä 20 ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-(ekso-norborn-2-yyli)quanidii- 25 no)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeerejä ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I : 30 mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-(2-metyylipropyyli)quanidiino)- fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeereja ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-pentyyli-quanidiino)fenyyli)-6-(3- 100882 pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeerejä ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2-syaano-3-(3-metyylibutyyli)quanidiino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeereja ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 10
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-(2-metyylipropyyliamino)ety-leeniamino)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis-ja trans-isomeerejä ja sen suoloja, tunnettu siitä, 15 että käytetään vastaavia lähtöaineita.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-isopropyyliamino-etyleeniami-no)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja 20 trans-isomeerejä ja sen suoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5E-6-(3-(2,2-disyaano-l-syklopentyyliamino-etyleeni- 25 amino)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa, sen cis- ja trans-isomeeriä ja sen suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. 100882
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141377 | 1991-12-14 | ||
| DE4141377A DE4141377A1 (de) | 1991-12-14 | 1991-12-14 | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4216364A DE4216364A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-18 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4216364 | 1992-05-18 | ||
| DE4216829A DE4216829A1 (de) | 1991-12-14 | 1992-05-21 | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4216829 | 1992-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925665A0 FI925665A0 (fi) | 1992-12-14 |
| FI925665A FI925665A (fi) | 1993-06-15 |
| FI100882B true FI100882B (fi) | 1998-03-13 |
Family
ID=27203214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925665A FI100882B (fi) | 1991-12-14 | 1992-12-14 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydy ttymättömiä -fenyyli- -(3-pyridyyli)-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetrasolyylianalogeja |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482948A (fi) |
| EP (1) | EP0547517B1 (fi) |
| JP (1) | JP2965425B2 (fi) |
| KR (1) | KR100227441B1 (fi) |
| AT (1) | ATE122658T1 (fi) |
| AU (1) | AU653455B2 (fi) |
| CA (1) | CA2085201C (fi) |
| DE (3) | DE4216364A1 (fi) |
| DK (1) | DK0547517T3 (fi) |
| ES (1) | ES2074323T3 (fi) |
| FI (1) | FI100882B (fi) |
| HU (3) | HU9203949D0 (fi) |
| IL (1) | IL104066A (fi) |
| NO (1) | NO179173C (fi) |
| NZ (1) | NZ245445A (fi) |
| PL (3) | PL171500B1 (fi) |
| RU (1) | RU2119915C1 (fi) |
| TW (1) | TW293816B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9605309A (pt) * | 1995-01-11 | 1997-10-14 | Samjin Pharmaceutical Co | Composições de derivados piperazina |
| ATE241600T1 (de) * | 1996-06-29 | 2003-06-15 | Samjin Pharm Co Ltd | Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| JP2002500641A (ja) * | 1997-05-07 | 2002-01-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換された３，３−ジアミノ−２−プロペンニトリル、それらの製造および使用 |
| GB0022215D0 (en) * | 2000-09-11 | 2000-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| WO2003050261A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| ATE456369T1 (de) | 2006-06-30 | 2010-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| JP6397407B2 (ja) | 2012-07-19 | 2018-09-26 | ドレクセル ユニバーシティ | 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド |
| WO2019089902A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3932403A1 (de) * | 1989-05-12 | 1991-04-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4037112A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-05-18 DE DE4216364A patent/DE4216364A1/de not_active Withdrawn
- 1992-05-21 DE DE4216829A patent/DE4216829A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-05 TW TW081108864A patent/TW293816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312868A patent/PL171500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92312869A patent/PL171463B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 PL PL92296896A patent/PL171512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CA CA002085201A patent/CA2085201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 ES ES92121126T patent/ES2074323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 AT AT92121126T patent/ATE122658T1/de active
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HU9203949D0/hu unknown
- 1992-12-11 DE DE59202241T patent/DE59202241D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 NZ NZ245445A patent/NZ245445A/en unknown
- 1992-12-11 NO NO924800A patent/NO179173C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 JP JP4331452A patent/JP2965425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 IL IL10406692A patent/IL104066A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 DK DK92121126.4T patent/DK0547517T3/da active
- 1992-12-11 HU HU9203949A patent/HUT68032A/hu unknown
- 1992-12-11 AU AU30058/92A patent/AU653455B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 EP EP92121126A patent/EP0547517B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 KR KR1019920024089A patent/KR100227441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 FI FI925665A patent/FI100882B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 RU RU92004567A patent/RU2119915C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,615 patent/US5482948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00160P patent/HU211230A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0547517B1 (de) | 1995-05-17 |
| NO924800D0 (no) | 1992-12-11 |
| NZ245445A (en) | 1995-06-27 |
| CA2085201C (en) | 2004-07-06 |
| DE59202241D1 (de) | 1995-06-22 |
| US5482948A (en) | 1996-01-09 |
| KR100227441B1 (ko) | 1999-11-01 |
| PL296896A1 (en) | 1993-11-29 |
| PL171463B1 (pl) | 1997-05-30 |
| TW293816B (fi) | 1996-12-21 |
| HU211230A9 (en) | 1995-11-28 |
| AU3005892A (en) | 1993-06-17 |
| AU653455B2 (en) | 1994-09-29 |
| PL171512B1 (pl) | 1997-05-30 |
| PL171500B1 (en) | 1997-05-30 |
| HU9203949D0 (en) | 1993-03-29 |
| FI925665A (fi) | 1993-06-15 |
| RU2119915C1 (ru) | 1998-10-10 |
| HUT68032A (en) | 1995-05-29 |
| EP0547517A1 (de) | 1993-06-23 |
| ES2074323T3 (es) | 1995-09-01 |
| IL104066A (en) | 1996-07-23 |
| ATE122658T1 (de) | 1995-06-15 |
| DE4216364A1 (de) | 1993-11-25 |
| NO179173C (no) | 1996-08-21 |
| DE4216829A1 (de) | 1993-11-25 |
| NO924800L (no) | 1993-06-15 |
| NO179173B (no) | 1996-05-13 |
| CA2085201A1 (en) | 1993-06-15 |
| JPH06199793A (ja) | 1994-07-19 |
| DK0547517T3 (da) | 1995-09-04 |
| FI925665A0 (fi) | 1992-12-14 |
| IL104066A0 (en) | 1993-05-13 |
| JP2965425B2 (ja) | 1999-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100882B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydy ttymättömiä -fenyyli- -(3-pyridyyli)-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetrasolyylianalogeja | |
| CN107382973B (zh) | 作为btk抑制剂的5-氨基吡唑甲酰胺衍生物及其制备方法和药物组合物 | |
| AU754747B2 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor XA | |
| IE922222A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| KR20010042842A (ko) | 칼파인 억제제로서 사용되는 헤테로고리 치환된 아미드 | |
| MXPA04001087A (es) | Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos. | |
| MXPA03002294A (es) | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. | |
| MX2008012860A (es) | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. | |
| JPH0647593B2 (ja) | 新規ピロロ―ベンズイミダゾール、これを含有する心臓―および循環器疾患の予防ないしは治療用医薬 | |
| US4698344A (en) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments | |
| JP2000511173A (ja) | 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド | |
| KR101573998B1 (ko) | Mglur5 조절체로서 5-(페닐/피리딘일-에틴일)-2-피리딘/2-피리미딘-카복스아미드 | |
| EP1442026B1 (en) | Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors | |
| FI95372B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja | |
| Coates et al. | 1, 4-Bis (3-oxo-2, 3-dihydropyridazin-6-yl) benzene analogs: potent phosphodiesterase inhibitors and inodilators | |
| JPH0967367A (ja) | チオピラン誘導体 | |
| CA2481178A1 (en) | Phosphodiesterase iv inhibitor containing pyridylacrylamide derivative | |
| JPH07330777A (ja) | チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| WO1998058930A1 (fr) | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant | |
| FR2711992A1 (fr) | Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| US4767865A (en) | 3'-pyridinylalkylinden- and 3'-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs | |
| NO175634B (fi) | ||
| EP0889879B1 (en) | Butadiene derivatives and process for preparing thereof | |
| CN117480164A (zh) | 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EP2278968A2 (en) | 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one compounds as cb-1 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |