NO177569B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av platina(IV)-komplekser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye Pt(IV)komplekser som ved dyreforsøk oppviser en antitumoraktivitet som indikerer mulig anvendelse ved behandling av humane kreftformer.

Helt siden utviklingen og bruken av cis-platin som et effektivt antitumormiddel, har omfattende forskning vært rettet mot å finne platinakomplekser som kan oppvise lignende eller bedre antitumoraktivitet samtidig som de skaffer forbedringer med hensyn til andre egenskaper, f.eks. redusert giftighet eller andre uønskede bivirkninger.

En rekke forskjellige cis-platin-analoger er blitt grundig undersøkt, innbefattet komplekser av Pt(IV), såsom cis-trans-cis-PtCl2(OH)2(i"PrNH2)2 (US A 4394319) og PtCl4 (DACH) (US A 4550187). De fleste Pt-antitumorforbindelser som er beskrevet inntil nå er hydrofile, dvs. de løses hurtigere opp i vann enn de gjør i vanlige organiske oppløsningsmidler, f.eks. aceton, metylenklorid etc. Eksempler på slike hydrofile komplekser omfatter cis-platin selv og karboplatin. I den senere tid er en variant av lipooppløselige Pt-komplekser blitt rapportert (f.eks. bis(caprato)DACH-Pt) som er lite oppløselige i vann, men lett løses opp i organiske oppløsningsmidler. Se Maede et al., JPN, J. Cancer Res. 77, 523-525 (1986).

Visse l-amino-2-aminometylcyklopentan-platina(II)- og -(IV)-komplekser er også blitt beskrevet i US A 4466924. Dette patentskrift viser generelt til muligheten av å innlemme acetat-, oksalat-, malonat- eller karboksylat-substituenter festet til Pt-atomet. Noen spesifikke eksempler på slike komplekser er imidlertid ikke gitt i US A 4466924.

Pt(IV)kompleksene oppviser en høy grad av antitumoraktivitet, særlig når de tilføres oralt. Mange av disse komplekser oppviser en høy grad av oppløselighet i både vann og organiske oppløsningsmidler, og denne evne til dobbelt oppløselighet kan bidra i betydelig grad til den høye grad av antitumoraktivitet som oppvises av disse komplekser når de gis oralt. Se J. Blanchard, Am. J. Pharm., 135 (1975) og M. Orme, Br. J. Amaesth., 56, 59 (1984).

Kompleksene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan vises strukturelt ved formelen I som følger:

hvor A er NH3 og A' er gruppen RNH2-, hvor R betyr t-butyl, C5-eller C6-cykloalkyl, og begge R<1> er enten CH3 eller nC3H7, idet -

begge er trans i forhold til hverandre,

substituentene A og A' er cis i forhold til hverandre, og Cl-substituentene er cis i forhold til hverandre.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og start-materialene som er nødvendige for dem kan fremstilles ved fremgangsmåter som er generelt kjent i faget. Starforbindelser av typen Pt(OH)2 C12AA' og Pt(OH)2Cl2A2 fremstilles passende ved omsetningen av H202 med det tilsvarende Pt(II)diklor-materiale (R.J. Brandon, J.C. Dabrowiak, J. Med. Chem., 27:861

(1984)). Syntesen av Pt(II)diklor-materialet er beskrevet i litteraturen (se M.J. Cleare, J.D. Hoeschele, Plat. Met. Rev., 17:2 (1973) og T.A. Connors et al., Chem. Biol. Interact., 11:145 (1975). F.eks. kan kompleksene fremstilles ved omsetning av en forbindelse Pt(OH)2C12AA', f.eks. Pt(OH2)Cl2 (i-PrNH2)2, med det passende anhydrid, isocyanat, karboksylsyre, karboksylsyreklorid eller pyrokarbonat. Reaksjonen kan utføres ved blanding av reaktantene sammen ved værelsestemperatur (20-25°C) og deretter bråkjøling for å krystallisere ut det ønskede produkt. Som angitt oppviser kompleksene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen antitumoraktivitet når de gis oralt for behandling av ondartede svulster. Følgelig kan kompleksene benyttes til fremstilling av tabletter, piller, kapsler, sterile suspen-sjoner og oppløsninger eller lignende som er egnet til oral tilførsel. Vanlige farmasøytiske bærere, tilsetningsstoffer, bindemidler og/eller eksipienser kan også anvendes.

Anvendeligheten av oppfinnelsen er belyst, ved de følgende eksempler, hvor "c-t-c" er benyttet som en forkortelse for "cis-trans-cis" for å identifisere stereokjemien av bindinger rundt det oktahedriske Pt-senter når de er gruppert parvis i den rekkefølge de her er skrevet.

Eksempel 1

c-t-c-PtCl2(02CCH3)2(NH3)(c-C5H9NH2) Forbindelse nr. 33

0,31 g av c-t-c-PtCl2(0H2)(NH3)(c-C5H9NH2) ble omrørt i 7 ml eddiksyreanhydrid inntil faststoffet løste seg opp. Opp-løsningen ble bråkjølt til 5°C og produktet krystallisert. Tilsetning av eter ga ytterligere produkt. Faststoffet ble samplet opp, vasket med eter og tørket i vakuum. Utbyttet var 0,3 3 g, 87% regnet på Pt. Produktet ble rekrystallisert fra varm etylacetat/heksan.

Kompleksforbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ble utprøvet for antitumoraktivitet i en standard testmetode ved anvendelse av ADJ/PC6-tumor i mus. Kompleksene ble tilført parenteralt (I.P.) eller oralt (P.O.). LD50- og EDg0-verdier i mg/kg ble bestemt ved de resultater som er vist i tabell 2:

T.I.-verdiene angir nyttig aktivitet for kompleksene, særlig for oral tilførsel, hvor T.I.-verdiene var betydelig høyere enn for parenteral (I.P.) tilførsel.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et Pt(IV)kompleks med antitumorvirkning og med den generelle formel (I) hvor A er NH3 og A' er gruppen RNH2-, hvor R betyr t-butyl, C5-eller C6-cykloalkyl og begge R<1> er enten CH3 eller nC3H7, idet

   begge er trans i forhold til hverandre, substituentene A og A' er cis i forhold til hverandre, og cl-substituentene er cis i forhold til hverandre, karakterisert ved at en forbindelse med formelen Pt(OH)2C12AA' fremstilles ved omsetting av H202 med den tilsvarende Pt(II)diklor-forbindelse, og det således fremstilte materiale omsettes med et passende anhydrid, isocyanat, karboksylsyre, karboksylsyreklorid eller pyrokarbonat ved at reagensene blandes sammen ved værelsestemperatur, og blandingen deretter separeres ved bråkjoling for oppnåelse av det ønskede produkt.