FI91260C - Menetelmä Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91260C FI91260C FI890512A FI890512A FI91260C FI 91260 C FI91260 C FI 91260C FI 890512 A FI890512 A FI 890512A FI 890512 A FI890512 A FI 890512A FI 91260 C FI91260 C FI 91260C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ptcl
- complex
- alkyl
- ctc
- complexes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 cyclohexylamino Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910018944 PtBr2 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N (S)-2-methylbutyric acid Chemical compound CC[C@H](C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZUYYQGFCSKJGDO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound NCC1CCCCC1N ZUYYQGFCSKJGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSTVNMMEZZIQB-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)cyclopentan-1-amine platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCC1N KLSTVNMMEZZIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100432968 Mus musculus Yrdc gene Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019029 PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 101150007166 ensa gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dibromide Chemical compound Br[Pt]Br KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006248 tosyl amino group Chemical group [H]N(*)S(=O)(=O)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 91260
Menetelmå Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi - Fårfarande får framstållning av ett Pt(IV)-komplex 5 Esillå oleva keksintå kohdistuu analogiamenetelmåån uusien Pt (IV)-kompleksien valmistamiseksi, joilla on tehokas kasvai-mia ehkåisevå vaikutus.
Siitå låhtien kun cis-platina kehitettiin ja sitå alettiin 10 kåyttåå tehokkaana kasvaimia ehkåisevånå aineena, on tehty laajoja tutkimuksia platinakompleksien låytåmiseksi, joilla olisi samankaltainen tai parempi kasvaimia ehkåisevå vaikutus samalla kun parannettaisiin muita ominaisuuksia, esim. våhen-nettåisiin toksisuutta ja muita ei-haluttuja sivuvaikutuksia.
15
Lukuisia cis-platina-analogeja on tutkittu laajasti sellaiset Pt(IV)-kompleksit, kuten cis-trans-cis-PtCl2(OH)2(i-prNH2)2 (US-patentti 4 394 319) ja PtCl4 (DACH) (US-patentti 4 550 187), mukaan lukien. Useimmat tåhån mennesså kuvatut 20 Pt-yhdisteet ovat hydrofiilisiå siten, ettå ne liukenevat helpommin veteen kuin yleisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. asetoniin, metyleenikloridiin, jne. Esimerkit tållaisista hydrofiilisistå komplekseista kåsittåvåt cis-platinan ja kar-boplatinan. Viime aikoina on selostettu useita erilaisia ras-25 valiukoisia Pt-komplekseja (esim. bis(kaprato)DACH Pt) , jotka liukenevat heikosti veteen, mutta liukenevat helposti orgaanisiin liuottimiin. Katso Maeda et al., JPN, J. Cancer Res.
77, 523-525 (1986).
30 Tiettyjå l-amino-2-aminometyylisyklopentaani-platina- (II) - ja - (IV) -komplekseja on selostettu myås US-patentissa 4 466 924. Tåsså patentissa viitataan yleisesti mahdollisuuteen sisål-lyttåå asetaatti-, oksalaatti-, malonaatti- tai karboksylaat-tisubstituentteja Pt-atomiin kiinnittyneenå. Kuitenkaan pa-35 tentissa ei ole annettu erityisiå esimerkkejå tållaisista komplekseista.
2
Esillå oleva keksinto saa aikaan Pt(IV)-komplekseja, joilla on korkeatasoinen kasvaimia ehkåisevå vaikutus, erityisesti kun niitå annetaan oraalisesti. Monet nåistå komplekseista liukenevat erittåin hyvin sekå veteen ettå orgaanisiin liuot-5 timiin ja tårnå kaksoistyyppinen ominaisuus vox myåtåvaikuttaa merkittåvåsti kasvaimia ehkåisevån vaikutuksen korkeaan ta-soon, jota vaikutusta on nåillå komplekseilla, kun niitå annetaan oraalisesti. Katso J. Blanchard, Am. J. Pharm., 135 (1975) ja M. Orme, Br. J. Anaesth., 56, 59 (1984).
10
Keksinnon mukaisesti valmistettavat kompleksit voidaan esit-tåå rakenteellisesti seuraavalla kaavalla:
15 O
II , 0 - C - R‘ 1 n J^Pt 20 A' I (I)
O - C - R
II
o 25 jossa A ja A' ovat NH3-, alkyyliamino-, esim. c,-c10- alkyy-liamiini- (suoraketjuinen, haaroitettu tai syklinen), pyri-dyyli- tai morfoliiniryhmå; R ja R1 on valittu ryhmåstå, joka koostuu vedystå, C^C^-alkyylistå, alkenyylistå, aryylistå, 30 aralkyylistå, alkyyliaminosta tai alkoksista tai niiden funk-tionalisoiduista johdannaisista; X on valittu ryhmåstå, joka koostuu halogeenista tai alkyyli-mono- tai -dikarboksylaatis-ta.
35 A- ja A'-substituentit voivat olla samanlaiset tai erilaiset. Yksinkertaisimmassa suoritusmuodossa voivat sekå A ettå A' olla NH3. Kuitenkin toinen tai kumpikin nåistå substituenteis-ta voi olla alkyyliamino-, pyridyyli- tai morf oliiniryhmå. A ja/tai A' voivat olla myds kelatoiva diamiini, kuten 1,2-40 diaminosykloheksaani (DACH) tai 2-aminometyylisykloheksyy-liamiini (AMCHA). On ymmårrettåvå, ettå jos kåytetåån kela-toivaa amiinia, ovat A ja A' liittyneet yhteen renkaan muo- 3 91260 dostamiseksi edellyttåen kuitenkin, ettå A ja A' eivåt sisål-lå syklopentaanirengasta, kun R ja/tai R1 ovat metyyli.
Muina erityisinå A:n ja/tai A':n esimerkkeinå voidaan mainita 5 primååriset tai sekundååriset amiinit, kuten n-propyyliamiini (n-C3H7NH2) , isopropyyliamiini (i-C3H7NH2) , syklopropyyliamiini (c-C3H5NH2) , syklobutyyliamiini (c-C4H7NH2) , isobutyyliamiini (i-C^NHj) , tertiåårinen butyyliamiini (t-C4H9NH2) , neo-pentyy-liamiini, tert-amyyliamiini, isoamyyliamiini (i-C5HuNH2) , syk-10 lopentyyliamiini (c-CjHsNHj) , sykloheksyyliamiini (c-CéHuNHj) , sykloheptyyliamiini (c-C7H13NH2) ja vastaavat sekundååriset alkyyliamiinit, esim. di-n-propyyliamiini. Kuten on ilmeistå, voivat alkyyliamiinissa olevat alkyyliryhmå tai -ryhmåt olla suoraketjuisia, haaraketjuisia tai syklisiå. Sekoitettuja 15 alkyyliryhmiå voidaan myos kåyttåå.
R- ja R1-substituentit voivat olla myos samanlaiset tai eri-laiset. Tyypilliset merkitykset R- ja R^substituenteille kå-sittåvåt alkyylin, jossa on 1-10 hiiltå, ja joka on suora-2 0 tai haaraketjuinen, kuten CH3, C2HS, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, t-QH,, i-C^, n-CjH,,f n-C6H13 tai n-C7Hls; sykloalkyylin, jossa 3-7 hiiltå, kuten syklopropyylin, syklobutyylin, syklopentyylin, sykloheksyylin tai sykloheptyylin; etenyylin, propenyylin tai muun alkenyylin; fenyylin, tolyylin, naftyylin tai monosykli-25 sen tai disyklisen aryylin; bentsyylin, fenetyylin tai sama-ten aralkyylin; alempi alkyyliamino (primåårinen amino), jossa on enintåån 6 hiiltå, esimerkiksi metyyliamino (CH3NH-)# etyyliamino (C2H5NH-); ja alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiltå, kuten metoksi, etoksi jne. R ja R1 voivat olla myos funktiona-30 lisoituja ryhmiå, kuten alkoksialkyyli (esim. metoksi-metyyli) , tosyyliamino tai niiden kaltaiset. R:n ja R*:n mååritte-lyn sellaisena kuin se annettiin edellå kaavaa I vårten on tarkoitettu sisåltåvån tållaiset funktionalisoidut tai sub-stituoidut ryhmåt.
35
Tyypillisiå X-substituentteja ovat Cl, Br tai jokin muu halo-geeni tai C1-C4-alkyyli-monokarboksylaatti, kuten asetaatti, tai dikarboksylaatti, kuten malonaatti, tai syklobutadieeni-l,1-karboksylaatti. X-substituentit, samaten R-, R1- ja A/A'- 4 substituentit, voivat olla samanlaiset tai erilaiset. Ne voi-daan myos kombinoida kelatoivan dikarboksylaattiradikaalin muodossa.
5 On huomattava, ettå A:lle, A':lle, X:lle, R:lle ja R^lle osoitetut substituentit voidaan my6s substituoida. Esimerkik-si, jos R ja/tai R1 ovat alkyyli, alkyyli voidaan substituoida halogeenilla kloorimetyylisubstituentin aikaansaamiseksi.
10 Edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alaryhmå ovat ne, joissa A on NH3, A' on alempi-alkyyli- (C,-C7)-amino, X on kloori ja R ja R1 ovat alempi-alkyyli - (C,-C7) tai sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiltå. Erityisen edullisia ovat sellaiset yh-disteet, joissa A' on syklopentyyliamiini (c-CsH,!^) tai syk-15 loheksyyliamiini (c-C6HnNH2) ja R ja R1 ovat kumpikin propyyli.
Muut kaavan (I) yhdisteiden alaryhmåt kåsittåvåt ne, joissa A on NH3, A' on alkyyliamino, X on kloori ja R ja R1 ovat alempi alkyyliamino tai alempi alkoksi.
20
Keksinnon mukaan Pt (IV) -kompleksin valmistus tapahtuu asyloi-malla kaavan Pt(OH)2X2AA' mukainen yhdiste, jossa A, A' ja X tarkoittavat samaa kuin edellå.
25 Pt(IV)-kompleksit ja niitå vårten tarpeelliset låhtomate-riaalit voidaan valmistaa menetelmillå, jotka ovat alalia yleisesti tunnettuja. Låht5yhdisteet, jotka ovat tyyppiå Pt (OH) 2C12AA' ja PtiOHJjCljAj valmistetaan konventionaalisesti reagoittamalla H20 vastaavan Pt(II)-dikloori-lajin kanssa 30 (R.J. Brandon, J.C. Dabrowiak, J. Med. Chem., 27:861 (1984)).
Pt(II)-dikloori-lajin synteesi on kuvattu kirjallisuudessa (katso, M.J. Cleare, J.D. Hoeschele, Plat. Met. Rev., 17:2 (1973) ja T.A. Connors et al., Chem. Biol. Interact., 11:145 (1975). Esimerkiksi kompleksit, joissa X on halogeeni, voi-35 daan valmistaa reagoittamalla yhdiste Pt (OH)2X2AA' , esimerkiksi Pt (OH2) Cl2 (i-PrNHj) 2, sopivan anhydridin, isosyanaatin tai pyrokarbonaatin, kanssa. Reaktio voidaan suorittaa sekoitta-malla yksinkertaisesti reagoivat aineet yhteen huoneenlåmpo-tilassa (20-25° C), ja sitten jååhdyttåmållå kiteiseksi ha- 5 91260 luttu tuote. Muiden kaavan PtCl2(RC02)2(i-PrNH2)2, jossa R on CF3, CF2CF3 tai CF2CF2CF3, Pt-kompleksien yleisesti samanlainen valmistus on selostettu aikaisemmin, mutta nåiden kompleksien on havaittu olevan kåytånn511isesti veteen liukenemattomia.
5 Katso Cowens et al., Int. J. of Mass Spectrometry and Ion Physics, 48, 177-180 (1983).
Kompleksit, joissa kaavan I X on karboksylaatti, voidaan val-mistaa asyloimalla vålituote, joka on muodostettu puolestaan 10 PtljU^NHj) (R2):sta ja hopeanitraatista valmistetun [Pt (H20) 2 (R,NH2) (R2) a+] :n vetyperoksidioksidaatiolla.
Kuten mainittiin, keksinndn komplekseilla on kasvaimia ehkåi-sevå vaikutus, kun niitå annetaan oraalisesti hoidettaessa 15 pahanlaatuisia kasvaimia. Vastaavasti kompleksit voidaan muo-dostaa tableteiksi, pillereiksi, kapseleiksi, steriileiksi suspensioiksi, liuoksiksi ja niiden kaltaisiksi oraalisesti annettavaksi. Konventionaalisia farmaseuttisia kantoaineita, lisåaineita, sideaineita ja/tai tåyteaineita voidaan myos 20 kåyttåå.
Keksintoå valaistaan, muttei rajoiteta, seuraavilla esimer-keillå, joissa "c-t-c":tå on kåytetty "cis-trans-cis":n ly-hennyksenå ligandien stereokemian identifioimiseksi, jotka 25 ligandit ovat oktaedrisen Pt-keskustan ympårillå, kun ne on ryhmitetty parittain jårjestyksesså kirjoitettuna ja "c-C,-Hy":tå on kåytetty viittaamaan sykliseen alkyyliradikaaliin, jonka rengaskoko on mååritelty alaindeksillå x.
30 Esimerkki 1 c-t-c-PtCl2(02CCH3)2(NH3) (ο-^Η,ΝΙ^) yhdiste no 33 0,31 g c-t-c-PtCl2(OH)2(NH3) (c-CjH9NH2) :a sekoitettiin 7 ml:aan etikka-anhydridiå, kunnes kiintoaine liukeni. Liuos jååhdy-35 tettiin 5° C:een ja tuote kiteytettiin. Eetterin lisååminen sai aikaan lisåtuotteen. Kiintoaine keråttiin, pestiin eette-rillå ja kuivattiin tyhjosså. Saanto oli 0,33 g, 87 % lasket-tuna Pt:stå. Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta etyyliase-taatti/heksaanista.
6
Esimerkki 2 c-t-c-PtCl2 (O2CCH3 )2 (NH3 ) (11-C3H7NH2 ) yhdiste no 9
Tuote syntetoitiin esiraerkissS 1 kuvatulla tavalla, mutta kSyttSen c-t-c-PtCl2(OH)2(NH3)(n-C3H7NH2): a esimerkin 1 5 reagoivan aineen asemasta.
Esimerkki 3 c-t-c-PtCl2(O2CCH2CH3)2(NH3)(n-C3H7NH2) yhdiste no 10 TSman esimerkin tuote syntetoitiin kayttamallS propionianhyd-ridiS ja 2 g c-t-c-PtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2Ja· Reaktio tuotti 10 0,87 g tuotetta. (33 %).
Esimerkki 4 c-t-c-PtCl2(O2CCH2CH3)2(NH3)(t-C4HgNH2) yhdiste no 23
Esimerkissa 1 kuvattu menetelmS toistettiin kayttamalla propi-onianhydridiS ja 1 g c-t-c-PtCl2(OH)2(NH3)(t-C4H9NH2):a 0,30 15 g tuotetta saamiseksi (23 %).
Esimerkki 5 c-t-c-PtCl2(02CC(CH3)3)2(i-C3H7NH2)2 yhdiste no 6
Tuote syntetoitiin esimerkissa 1 kuvatulla menetelmallS kSyt-tSen pivaalianhydridiM ja 1 g c-t-c-PtCl2(OH)2(i-C3H7NH2)2la 20 ja saatiin 0,82 g tuotetta (59 %).
Esimerkki 6 c-t-c-PtCl2(02CCH2CH2CH3)2(i-C3H7NH2)2 yhdiste no 5
Tuote syntetoitiin edellisissa esimerkeissa kaytetylla tavalla presipitoitiin liuoksesta lisMamSHS ylimSara heksaania ja 25 jSMhdyttMmallM 0° C:een. Reagoivat aineet, butyyrianhydridi ja 1 g c-t-c-PtCl2(OH>2(1-C3H7NH2)2 antoivat tuotetta 0,85 g (64 %).
7 91260
Esimerkki 7 c-t-c-PtCl2(O2CC6H5)2(i-C3H7NH2)2 yhdiste no 7 c-t-c-PtCl2(OH)2(i-C3H7NH2)2ia (2 g, 0,0048 moolia) liuotet-tiin bentsoeanhydridiin (10,82 g), pyridiiniin (0,15 ml) ja 5 tolueeniin (5 ml). Tuote, joka presipitoitiin useiden tuntien kuluttua, kerattiin, pestiin runsailla maarilla eetteriS bent-soanhydridiylimMarSn poistamiseksi ja kuivattiin tyhjossa. Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta etyyliasetaatti/heksaa-nista. Reaktio tuotti 1,25 g (41 %).
10 Esimerkki 8 c-t-c-PtCl2(O2CC2H5)2(i-C3H7NH2)2 yhdiste no 4 1 g c-t-c-PtCl2(OH)2(i-C3H7NH2)2suspendoitiin dikloorime-taaniin (50 ml) ja trietyyliamiiniin (0,72 g, 3 ekv.) Propi-onyylikloridia (0,63 ml, 3 ekv.) CH2Cl2:ssa (5 ml) lisattiin 15 tipoittain. 15 minuutin sekoittamisen jalkeen lisattiin vetta (20 ml), seos suodatettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedel-1S (2x20 ml), kuivattiin MgSC^rn paalla ja haihdutettiin kui-vaksi tyhjossa. Jaann5s kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/eetteristS. c-t-c-PtCl2(O2CC2H5)2(1-C3H7NH2)2·η saanto oli 20 0,18 g, 14 %.
Esimerkki 9 c-t-c-PtCl2(02CCH(CH3)CH2CH3)2NH3(c-C6HiiNH2) yhdiste no 49 (S)-(+)-2-metyylibutyyrihappoa (0,982 g) ja trietyyliamiinia (0,971 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliasetamidiin (10 ml) ja 25 jaahdytettiin 0° C:een. Isobutyylikloroformiaattia (1 ,3 g) di-metyyliasetamidissa (2 ml) lisattiin tipoittain liuokseen, jota sekoitettiin <4° C:ssa 2 tuntia. c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(c-CgH-iiNI^) (1 g), joka oli suspendoitu dimetyyliasetamidiin (10 ml), lisattiin ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlamp5-30 tilassa. VettM (10 ml) ja CH2Cl2ia (10 ml) lisMttiin, orgaaninen kerros kerMttiin ja vesikerros uutettiin IXSS-CH2CI2:1-la (10 ml). Yhdistetyt orgaaniset aineet pestiin tyydytetyllS vesipitoisella NaHC03:lla (2x10 ml) ja liuotin poistettiin 8 tyhjSssa. Tuloksena saatu oranssi oljy kiteytettiin etyyliase-taatti/eetteristH. Mikroanalyysi osoitti , ettS keltaiset c-t-c-PtCl2 (O2CCH (CH) 3CH2CH3) 2NH3 (c-CgH-| i NH2 ) -kiteet sisalsivåt 1 moolin dimettyliasetamidia/Pt:tS. Dimetyyliasetamidin lSs-5 nSolo vahvistettiin IR-spektroskopialla.
Esimerkki 10 c-t-c-PtCl2(O2CH>2NH3(C-C5H11NH2) yhdiste no 37 c-t-c-PtCl2(ΟΗ>2ΝΗ3(c-CgHi1NH2) (140 mg) liuotettiin muura- haishappoon (96 %, 2 ml) ja kuumennettiin 50° C:een. 1 tunnin 10 kuluttua liuos jSåhdytettiin huoneenlåmpotilaan, tuloksena saatu valkoinen kiintoaine suodatettiin, pestiin vedellS (3x5 ml) ja kuivattiin c-t-c-PtCl2 (O2CH)2NH3 (c-CgH-i -| NH2 ) :n (80 mg, 50 %) saamiseksi.
Esimerkki 11 15 c-t-c-PtBr2(02C-n-C3H7)2NH3(c-CgHi iNH2)2 yhdiste no 66 cis-Ptl2(NH3)(C-C6H11NH2) 2(8,01 g) suspendoitiin veden (50 ml) ja etanolin (10 ml) seokseen. Hopeanitraattia (4,7 g, 1,95 ekv.) lisSttiin ja seosta sekoitettiin pimeassa yon yli. Pre-sipitoitu hopeajodidi poistettiin suodattamalla ja Hbr:a (48 20 % vesipitoinen liuos, 30 ml) lisattiin. 1,5 tunnin sekoitta- misen jalkeen kerMttiin suodattamalla keltainen cis-PtBr2(NH3)(c-CgHiiNH2) (6,9 g) ja kuivattiin.
Dibromikompleksi (6,9 g) hapetettiin kasittelemMllS H202:lla 3 ekv./Pt vedessa (15 ml) ja asetonissa (10 ml) 3 tuntia 60-25 70° C:ssa. PtBr2(OH)2NH3(c-CsHi1NH2) kiteytyi jaahdytettaessS
ja se kerattiin suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin. Saatiin 5,05 g, 67 %. TatM yhdistettM sekoitettiin butyyrian-hydridiin (15 ml) 3 pSivSn ajan huoneenlSmmossS vaaleankeltai-sen liuoksen saamiseksi, joka oli erottunut dikloorimetaanin 30 (20 ml) ja veden (20 ml) vMliin. Orgaaninen kerros pestiin tyydytytetyllM natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin poistettiin tyhjSsså. Tuloksena saatu 51jy trituroitiin heksaaniin c-t-c-PtBr2(02C-n-C3H7)2NH3(c- 9 91260
CgH-jiNH2):n (0,39 g), 20 %) saamiseksi keltaisena jauheena. Esimerkki 1 2 c-t-c-PtCl2(02CCH3)02C-n-CH3H7)NH3(c-C6HnNH2)2 yhdiste no 72 5 3,35 g c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(c-CgH-j 1NH2) :a sekoitettiin dikloo- riraetaanin (15 ml) ja dietyylieetterin (15 ml) seokseen. Bu-tyyrianhydridin (2,29, 1,8 ekv./Pt) ja etikka-anhydridin (0,165 g, 0,2 ekv./Pt) seosta lisSttiin ja reaktiota sekoitettiin 20 tuntia. Tuloksena saatu valkea kiintoaine kerSttiin 10 suodattamalla, pestiin eetterillS ja kuivattiin. Saanto oli 3,30 g. Ohutkerroskromatografia (TLC) (piidioksidigeeli, elu-ointi etyyliasetaatti:dikloorimetaani, 1:1) osoitti kiintoai-neen olevan kahden yhdisteen seos. 0,9 g edellS mainittua seosta liuotettiin 1:1-etyyliasetaatti:dikloorimetaaniin ja 15 kromatografoitiin piidioksidipylvSSsså. Ensimmainen eluoitu yhdiste oli c-t-c-PtCl2(02C-n-C3H7)2NH3(c-CgHi 1NH2) (450 mg). Toinen eluoitu yhdiste (50 mg) oli haluttu tuote c-t-c-PtCl2(02CCH3)(02C-n-C3H7)NH3(c-C6Hi1NH2)2, mika vahvistettiin mikroanalyysillS, NMR-ja IR-spektroskopialla. TLC antoi tållå 20 nSytteellS yhden tSplSn, Rf 0,3.
Esimerkki 13 c-t-c-PtCl2(02CCH3)(02C-n-C4H9){NH3)(c-C6H-|iNH2) yhdiste no 73 c-t-c-PtCl2 (OH)2 (NH3 ) (c-CgHi 1NH2 ) suspendoitiin dikloorimetaa-25 nin (10 ml), eetterin (15 ml), valeriaanahapon (1,8 ekv./Pt) ja etikka-anhydridin (1,2 ekv./Pt) seokseen ja sekoitettiin huoneenlampotilassa. 24 tunnin kuluttua kiintoaine kerSttiin suodattamalla, pestiin eetterillS ja sekoitettiin dikloorime-taaniin (20 ml) 30 min. Reagoimaton c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(c-30 CgH-| iNH2) (0,65 g) kerSttiin suodattamalla ja CH2Cl2:iin liu-keneva fraktio haihdutettiin tyhjossa. JSannSsSljy (0,4 g) kromatografoitiin 17,78 x 2,54 cm -ISpimitan piidioksidipyl-vSassa eluoimalla 1:1-etyyliasetaatti/dikloorimetaanilla. KerSttiin kolme fraktiota. EnsimmSinen, c-t-c-PtCl2 (02C-n- 1 o C4H9 )2 (NH3 ) (c-CqH-] 1 NH2 ) (0,092 g) osoittautui olevan identti-nen yhdisteen 42 naytteen kanssa, joka valmistettiin asyloi-malla puhdas valeriaana-anhydridi. Toinen fraktio, c-t-c-PtCl2(O2CCH3)2(NH3)(c-CgHi1NH2) (0,082 g) oli identtinen yh-5 disteen 38 autenttisen nSytteen kanssa. VSlituotefraktio (0,168 g) oli c-t-c-PtCl2(02CCH3)(02C-n-C4H9)(NH3)(c-C6H11NH2), mika vahvistettiin mikroanalyysillå. IR- ja NMR-spektroskopialla ja sen osoitettiin olevan puhdasta TLC:llå.
Esimerkki 14 10 c-t-c-PtCl2(O2CNHCH3)2(NH3)(t-C4H9NH2) yhdiste no 26 c-t-c-PtCl2 (OH)2 (NH3 ) (t-C4H9NH2 ) :a sekoitettiin n-metyyli-iso-syanaattiin (10 ml/g) kaksi tuntia. Tuote kerSttiin, pestiin eetterillS ja kuivattiin tyhjossS. 1 g c-t-c-PtCl2(OH)2(NH3)-(t-C4H9NH2):a lahtomateriaalina tuotti 1,26 g tuotetta (97 %).
15 Esimerkki 15 cis-Pt(O2CCH3)4(NH3)(i-C3H7NH2) yhdiste no 68 6,11 g cis-Ptl2(NH3)(1-C3H7NH2):a lisattiin sekoitettuun ^g-NC>3:n (3,85 g, 1,95 ekv.) vesiliuokseen (10 ml). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti ja lisSttiin puuhiiltS (suunnilleen 200 mg) 20 ja sekoitettiin 10 min. Suodokseen lisSttiin suodattamisen jSlkeen H2C>2:a (30 %, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 72 tuntia huoneenlampotilassa. Hiilimustaa (1 g) lisSttiin ja seosta sekoitettiin ydn yli ylimSarSisen H2C>2:n poistamiseksi. Hiili poistettiin suodattamalla ja asetonia (200 ml) lisattiin 25 suodokseen. Reaktioseosta jSShdytettiin (-20° C) y8n yli. Tu-lokseksi saatu vaaleankeltainen kiintoaine kerSttiin, pestiin asetonilla ja eetterillS ja kuivattiin tyhjSssS. TSma kiintoaine lisSttiin etikka-anhydridiin (20 ml) ja kalsiumasetaat-tiin (4 g) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlSmpStilas-30 sa ja sen annettiin olla viikko ennen kuin se kaadettiin ve-teen (100 ml). Seosta sekoitettiin 5 min ja sitten se uutet-tiin kloroformiin (4x25 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin tyydytetyllS vesipitoisella NaHC03:lla (2x50 ml), tyydy-tetyllS vesipitoisella NaClilla (50 ml) ja kuivattiin MgS04:n 1 1 91260 pSålla. Kiertohaihdutettaessa jai hieman etikka-anhydridia, joten lisSttiin etanolia (20 ml), annettiin reagoida 5 min ja poistettiin. TSma menettely toistettiin kunnes kaikki etikka-anhydridi poistettiin etyyliasetetaattina ja etikkahappona.
5 Tuloksena saatu Bljy kiteytettiin eetteri/heksaanista ja saa-tiin keltaisia neulasia, 0,57 g, 11 % saanto.
Esimerkki 16 c-t-c-Pt(CBDCA)(O2CCH3)2(NH3)2 yhdiste no 68 c-Pt(CBDCA)(NH3)2ίa (4,45 g) kuumennettiin 80° C:ssa 10 min 10 vetyperoksidin (30,1, 20 ml) seoksessa. Kuumennettaessa c-t-c-Pt(CBDCA)(0H)2(NH3)2 kiteytyi. Valkoinen kiintoaine suoda-tettiin pois, pestiin vedella ja kuivattiin. Saanto oli 3,38 g, 70 %. c-Pt(CBDCA)(OH)2(NH3)2:a (1 g) suspendoitiin etikka-anhydridiin (10 ml) ja sekoitettiin 48 tuntia huoneenlåmpoti-15 lassa. LisSttiin eetteria (20 ml) ja valkoinen kiintoaine ke-rattiin suodattamalla, pestiin eetterillS ja kuivattiin c-t-c-Pt(CBDCA)(O2CCH3)2(NH3)2in saamiseksi (0,99 g, 82 %).
(CBDCA - syklobutaani-1,1-dikarboksylaatti)
Esimerkki 1 7 20 c-t-c-PtCl2(C>2COC2H5)2NH3(NH2-n-C3H7) yhdiste no 8 1 ,25 g c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(NH2-n-C3H7) :a sekoitettiin pimeSssS huoneenlSmpotilassa 15 ml:aan dietyylipyrokarbonaattia kunnes kiintoaineen IR ei osoittanut enSa PtOH-aluetta 3520 cm-1:ssa (10 pSivSS). Kiintea tuote kerattiin (1,1 g, 63 % saanto), 25 pestiin eetterillS ja kuivattiin.
Keksinn6n mukaisten yhdisteiden mikroanalyyytiset tiedot on esitetty taulukossa 1: 12 3 ΰ ci ils iH-H.V'vD'£>voco'£>Lnr^r~rMf'o*£>kor--'£>''},'*i' (O to g ·* T- p- r- > 0) g vo coi^incNoo'iintNcor'-r^p-corom 3 νοιηιηιηιηΊ'τί'ΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛ^ί'ΐΓΐί-^ 4J ,- 4-1 fO^coocomcot-^^ounr-mfsofNCD fa (Ν^^ΐΛΐηνο^^Γο^ιηιη^^τΓΓο
nl-t^ronir)inO'4,ooor^t£>in'a'fM
T-tTiror^OfMoorMootNLnoOLnor-'O
ρ-ρ-<Ν(ΝΓ0Γ0Γ0Γ4ρ-(Ν(Ν(ΝΓ0ΓΜρ-Γ0
•H
to £
pH
c _r'f^toroooomcNp-r'Ti<rgoo^i'H,m ΰ *” O) ^^OMrærnootNinin(M/ir-to®(*ii-ts'
(0 (NH,H,LOLn^)H',^'rnH,LnLnrOT}<Trro pH
inincritNp-eo'S'inrn^vor'CricofMvo ζ_)
t-a>ror-ofNooiNco<NLnoo^ror^o> t— CNrsjrorOrOCN^-CNCNCNrOrsjT—CN
_ i « HH M »yH Μ M »yH HH *yH HH HH HH *yH HH HH
T- HH HH HH HH HU »4h Hh HH hM HH HH HH HH M-i X U U QS rorororororororororororororo / <k ^ v ro uuuuaououuouuu o= \ y—o α x x -π -ph -η -h -h -h c c c c i c c c -i!-o Λ
rj (N
2 2 t^· r- t" γ-
γο i X S S X X S X
X <N ro ro ro ro ro ro ro
X UUUUUU U
Ph CM I I I I I I I
η X X X -Η -Η -Η -Η -Η -Η X X X X X X C X
S rp g 6 E ¢.
G p"* Γ-** OH f'··*· 0Ί ^ 3 52 æ te æ s mæ i '5!5iSi5‘i4iif8SC,iiifi,§g t g 5 to o ~ g H C Jfl S ,C Οι-ΙΝΠ’ΙΜΟΰΜΟΦΟρ-ΝΠ^Ίίηο
Eh >H4-I p— p— p— p— p— p— p— 91260 3*-η 13 tiSti ti* 8 11¾ f-l-f-liZr^VDVDVOVOV£)TrVO'X>''J,'^VOVDVCV£>Oi— 'XJVOr^O'Xt'OVO^O^DOiVOOOOOOOVOCTl Ιί ¢1 3r r— τ-r- - > <υ ε æ fnot^^for'intNOitNr'i-i-vorvjcNincMOi-crirofNjoor^rMr^ootnr^con S3 ^ ^ ^ ^ ^ ^ — —* * ^ ^ ^ ΐΛ^ιηιηΐπιηίίΐιη'Ττ-ιηιηΐΰΐηιηιοιηΐίηη'Τΐηιηιηιηιη^νο^Μ^Ί''Τ'» p ocorM^oit-c^oin'i'invoooLni^p'i-inravor^'j'cn^r'i’r^tnoovoojocrir^ is ' ........» * * » » V ^ » * . » * * * s » * k k . » s jj Trm^imn'fTiinLn^'iinmTfrfmTf^Lnmm'iTjMnimniDiiiMnvo^^
•H
g ^^ιηίΝνοΓΝίοσι'βΐ^-'υ'Οοα^σί^τ-νο'υ'οο'Λνο’Φ^ΡοοΓο^Γ^νοΓ^σιΓηοοη
oooor^o<TiTr'xi(Ti(T\(Noo(T>mt^-cDfMincocoo'a'r^-oo(NLn(NfNrooo<—en 6-8 Ni-CMNni-MOJNi-NNi-NNT-NNtNnCMNtMmmfOmn^mmmm •H
ω ^i-OMOOOucnoi-MNUnomi-couifNHow^noocomooouc'ft-N S3 - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- ιηνοιηιηιηιηιηιηιητ-ιηιηιηιηιηνοιηΐΛΐη^'ΐηιηιηιηιη'^'νο'ί'Γο^Γ'ί'ΐη^' ^ ro(Timrof^f'ioonr^Tj<Ln'£)<T\^fO>i/)irip^r^ooo'i,0'<i,'roo^,ooLnnor'00 +J 'tn^iiun^^'inin'f^'unfn^'^'fnm'j'uiTi'fn^'tnmininvoinMnvo^^' to jtj^cororo(Nx—rooi*-*—»—t-r--roorororor^co,'a,roorot\ir'jmoo<yiT-inr~-O','i' ooovor^ooror'OcncNooo^rr'Cor^inoor^o^rr^oofMinfMromt^ocr» 6« Ni-NNmtMNfsimT-NNMNNi-NNNnfMfNKNrnnmmn^romfOfo ro ro £Irg·jE-jg-jT-jS-jS-jS- 04^α4^^^μ«)1<μι»ΐ4|^μΝμ4ΜΗ«Μ*^Μμ·Μ^ ®llllllllll®®lllllllllllllllllllll c-H-H-H-H4-)4J4-i4J-PUUuuuoouuooouoooooouuoo
(N
/v* nh *t* mh mh μη Μ* μη μη μη ·m mh mh mh mh mh M- mh μη Μ- Μ- M- mh mh -t- μη μη μη μη μη μη μ μη mh M-l »Ah »Ih Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη Μη (Ο δ ro σι τ-^| to r-- <Τ\ t^-σν h- r- r-- r--r^<T\<Tiu\H—inn— i ® ® ® ® W rp ® ® ® KSSSSSSSw^
r\i ro ro in ro in ro in in ro rn-r <Τι n φ C U
— ® ro rpU U ro® U U □ roU ro® CJ n®U® OS U U U U U O U U S ni m ^ □ S S I T S (N I iSsTs ni S ni I φ ffirMiTilitiiw®
0 ®OUUCCUUCC2UCUUC®UUCCJ®UUd-HCM.UCOOJJU
(ti
•I—I
^ -η § s. 3. m 3 S (Dr^æryiOi-CNro'TLnyjr'æffiOr-tNrO'i'invor'æmot-tNroTririior^æai
Eh >h4J^^h—(N(NrN(N(N(N(NCNrsj(Nro(Ororororororororoo,o,o,'ro'0,o,o'0’0' 14 0)-5 Μ ti* 8 i li rj-HJiCOVOOO^'^l'VO^OtDVDVOOOa^^OVO (β ίο 2 τ— i—
> O) E
fnooooooiN^-oæovOi-oor" '3,*ι,''ί·σ\οΐΓ>ιη·^'ΐηΐΓ>·'3·Γ·~ΐΓ>τί' Ζΐ ^'νΟοΙ'σινΟνΟΓ'ΙΙ'-Ι'-τ-^'τΡί'-ί'-4-) hC - 4-1 ΦΠ^^^^ιΟίηι/κο^τΓ^^ι jg o'i'OooroooorsiooooOr-·
Xh w - -- -- -- -- -- -- -
Ot—Lntn^i'tncor-O'^'r'OLnO fr·® ^ΝΝΝίΝ(Ν(Μ(0(ηΝ(*)η(Ί(Μ U) s ^fNoinoro^T-oor^oooco ^TTTfooinuiTfini/iTiMn^ T— T— 'r in Tf o oo )o r- voooojfMoor^oo £C — — — — — — — — ^ — — 4-) ιοητ}<ιη^'Ίί,ιηΐΛΐΛΜ·«τ^ι·τ}'·^' 0) (Β οθτ-oicofniniovt-nT-oh^
„ οτ-ιοιηττιηοοτ-ο-^οοοιηο &® m<Nr-]r\irNir\i<Nroro<Nroro<N(N
t— T- t— t— ro ro ro (N t— i— T- ^ r* t™* f· 0\ i“ t· *— SS ·— ·- ^ sæætcæxææo rndTrc—* «η, tf a5 cif tf tf tftftfs-^tf tf tfii oiiiiiiiccPiii
«sKEKKsæaKsssBK
τ- ro ίΓ S tf r)P Hmn 02 U U ffi K Τ I ro
i cnU U K
y rH jc ojoj æ i i Q
I «BSSllStfiSStftfSS
nJ
TO
3 w o ~- — ή ^ c 2.^ S S 0)Ot— ni o Tj* in id t—co οι o τ- m o
Eh ><4Jinininimr)Uuninim(UDio)ovo 15 91260 £^·η ti-5 ti ti·« 8
(0 CO 3 r- VO
> 0) E
00 T-2 > ·“ 10 in p σι oo UK - --P cm
H
W 'S* oo XI o * * CM VO &-C CM CM H (0 £ 00 CM 2 * *· in in
4-> CM TT
i ro .. in in H U - *·
CM VO lir« CM CM
T— I—I iH t—
« U UK
o—( \p y- o-£-o /\ z <
H
11 Ό 'o 0 § z§g -ri T“
3 « O
*“i jd ^ ί§ S (DM1 in
En >i -U vo vo 16 tf-sljj
m "S jB
(O m 3 r- m in > i) E r- t— t— __ <oo in Z 't < < ^ ^ in p _ tn t pp < < <
4j »3· ro •H
S
(p 04 σι in A U < - < to O in t»·® og og 04
•H
m £ _ m o m Z < < < io in 5«^Λ -i-) g1 n g1 «3 ·>- r- o
«—i U *· < < vo o in fo-β N N (N
§ro rp n °=< \ /> >=*> **88 o-K--o
/ X
rp 04 I t— og o-
0$ K S
tf tf
04 I I
K OK-H
ίΓ ro U ro ro
«i6S
w o
jH C
£ d) tO O CO Potototo 91260 17 4J C+J (D -H td (0 t n g m kd ko £> <D £ i— r— r— in on *-2 ^ ^ ^ in tt in 3 (NI ΙΟ Ί1 43 K «. «. ^ 4-1 MNf ^
•H
(0 r O Ol Λ U « « - ^ o n tr-C (N Π (N •H 0) £ o- r- 2 ‘ * · in in in 3 i— on ro •P K ·* » - 4-) ro tj· tj< 0) lo Tf 00 ON r-l U *·*»· moo &« nj ro ni
•H
- /"Λ - 111 ^ lJ j αΰ Ω Ω ifl P5 M « Ω Π Π m o—< \/ r se* o-S-_O V Hl ./ \ £V nj 'a: s' £Γ
04 I I
« tu -H O
._. oo oo ro
S « S S S
(0 •ro t— ? m O —t 3 H C 2.
S S qoior- E-i >5 -U io f' o- 18 «St! s-g j it οι g es m > <1> E t- τη r-2 * * in in
P *r m •H
g S u r- σι t>S cm cm •H 03 £ _ n cm 2 » ‘ in in 5«°^ JJ in in (fl ,, n oo i—i U >» «
t- co t^e IN IN
t— t—
T— i I—( t— tC S
K U U OS ip ip °=\ \ / }=° ΐu u o-ϋ-o /\ iff
c?cT
CM I I
K c c 8 i n 3 «2 r—I jH Ct § £ <D (Μ n E-t >i .p r- r~- 91260 19 10.5 ti ti*« (dBlir· >®ε
CM
2 * νο Βκ'"* jj rr •ri g (0 Λ O -
&-? cm •H CO
2 - m
-3 K
4-) •'T
CD
Ή -H
ίϋ". g ^ Ό cn *2 id
•H
I.
r-( *ri · 1- CM 04 -y -<-j K x x « Jg-gti -e 1¾
/Λ jitS
nj oj rH ro n t -η
\ / |*2·¥ I
)—/ ·?.2«£ I
/ \ "«s' *|jg A
'-' £jjj ^ Λ CM i5 k?9^cm g-g ssss M-g ίο co co to g'jg _ fO L 4J L !u ^ I -*s fill g s H 23333
^ :m wfl :<e :m K
!jg !S :Jj !3 St
**" iH »H »H iH JC
n :(ti sm :¾ :¾ Dfl
y w to to w cnQ
T? I ·Η ·Η -1-1 ·Η LS m g wowcococouu t—i jd ^ ^ § jc 0) Jjr ItXiUTJ M-c cn 20
KeksinnBn mukaisten kompleksien kasvaimia ehkaiseva toiminta testattiin standarditestausmenetelmalla kayttamallS hiiren ADJ/PC6-kasvaimia. Komplekseja annettiin parenteraalisesti (I.P) tai oraalisesti (P.O). LD50- ja EDgø-arvot mg/kg maari-5 tettiin taulukon 2 esittMmilla tuloksilla: 91260 21 τ—ρ'-σίοοοο •'Τ ro ro <— »ro OHO«(MMJHO(J\tMOtOO>> ΗΙΟ»-τ-ηΐ*-ηΐΓ^ί-00 Tp m ηΐ ΓΊ fcH Λ Λ • Ο IQ ft Ο p σμη ιο ni m i- ro mtnocoi-rj 4J lj| ^ ^ ^ ^ ^ *h ^ ^ ^ v P Ør COOOlDOO^'rOOCMC^r-r^Tf'd'Ln ^ Ini r- T- r- <N CN r- [> OCM LOOOOr-OOOOOOOOOr-m·"» fOi-^Tfro'rooææcofflfM^' Q|t- (NT-rrOKMOJCON^OlNT-r -ri
"S ooro^Nroromoin r ro « o (N
(0 HOr Γ^ΓΟ^νΟίηοοσ» (ΝΟΟ·<ιΪ·^·ΓΟ fcH r- ΓΜ τ- 'P r- (0 «* in t> · o om T-voTfinr^oioi'f ni ro σι ni r- C/) Q4 0\ Η ^
I_j |Γ ΟΟΙΠΙΠΟΟΝΟΟΙΠΊ1 00 ΓΊ O r N
o in in min mm m m * ». * «· «. *. »
Qlm mr-n-mt-r^r^n] o ni n· ».
M ro γο'Ττ-τ—r-ι—i—^r i- ro ^ co
^ lk X X 'i X
• · — / // A _ rH i—I i—I i—1 i—i i—I f—I i—I rH r-H ι—I i—ί ι—Ϊ f—ί i—! g 0= %, / /-o uoouuuuuuuuuuuu ft \ JLJ ' / \ O-ft-o
8 /X
to rp ni ro ro S ni η η η η η σι <n σ\υ S r- m m σι
Η K KKKKSasar-SKSK
< N rororong'g't^UU tiomin > « uuuuugouSMouu
. „IIIIIIIIBBIIII
*•2 KCCCC-H-rH4J4JUUUOOO
H r~- σ\ η> i— r~-
2 a B B rp » B
> i- in tog1 ro mB ro m ro
to ft rp rpa O U rpU B U roCJ ro roB U
S SSffiéSifflSiSSffi ni g S 0)i-ooo\Or-r'COr-g,mvDnr-nro rrr-t-NNNNnmnn 22
<τι η σι η - - -Ε-· νο Tf η LO ro LO
W
3 σοο ο γμ ij Øjtnr^in
g S
•Η O
!f0 (0 LOO O O
> > film Tj· oo g jg tJjro (N om :|tr< (0
Jl n m n ro nj H - > * I * s E-ι m vo vo σ t0 r* ^ o σΓ·~ oo m m 3 w|in NN 1 Ί1' 1° ra in in ro 1-1 9 o r^in o o l&< Iro T- T- o oo
(N (N
Λ dddffS·
Szi κ <7 υ ό ο a ·η Γ·'
— SC
<5 r- in ro η PS rots CJ rp rp I effiss (0 •ro
fM
3 W O
-H ^ C
ra .C α> ιο Γ" co ro tp H >i jj ro ro ro >Ό vo 91260 23 T.I.-arvot osoittavat kompleksien kayttokelpoista vaikutusta, erityisesti oraalisesti annettaessa, jolloin T.I-arvot ovat merkittavasti korkeampia kuin parenteraalisessa (I.P.) anta-misessa.
5 On huomattava, etta tassa kuvattuun keksintoon voidaan tehda lukuisia muunnelmia.
Keksinnon piiri maaritellaan kuitenkin seuraavissa patentti-vaatimuksissa.
Claims (6)
1. Analogiamenetelmå kaavan 0 5 11 1
0. C - R1 A,. I Λ J^Pt A* ----I (I) 10 0 - C - R II o mukaisen Pt(IV)-kompleksin, jossa A ja A1 tarkoittavat 15 NH3-, alkyyliamino-, pyridyyli- tai morfoliiniryhmåå; R ja R1 tarkoittavat vetyå, Ci-CiQ-alkyyliå, alkenyyliå, aryy-liå, aralkyyliå, alkyyliaminoa tai alkoksia ja X on halo-geeni tai alkyyli-mono- tai -dikarboksylaatti, valmista-miseksi, tunnettu siitå, ettå kompleksi valmistetaan 20 asyloimalla kaavan Pt(OH)2X2AA' mukainen yhdiste, jossa A, A' ja X tarkoittavat samaa kuin edellå.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan Pt(IV)-kompleksi, jossa X on Cl, A 25 on NH3, A' on sykloalkyyliamino ja R ja R1 ovat C1-C7-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan Pt(IV)-kompleksi, jossa A' on 30 syklopentyyliamino tai sykloheksyyliamino ja R ja R1 ovat kumpikin propyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan Pt(IV)-kompleksi, jossa X on Cl, A 35 on NH3, A' on alkyyliamino ja R ja R1 ovat alempi alkyyli, alempi alkyyliamino tai alempi alkoksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan Pt(IV)-kompleksi, jossa X on Cl, A 40 ja A' ovat kumpikin alempi alkyyliamino ja R ja R1 ovat alempi alkyyli. 91260
6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan Pt(IV)-kompleksi, jossa X on mono-« karboksylaatti tai kelatoiva dikarboksylaatti, R ja R1 ovat kumpikin alempi alkyyli, A on NH3 ja A' on alkyyliamino. 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15167488A | 1988-02-02 | 1988-02-02 | |
| US15167488 | 1988-02-02 | ||
| US29677689A | 1989-01-13 | 1989-01-13 | |
| US29677689 | 1989-01-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890512A0 FI890512A0 (fi) | 1989-02-02 |
| FI890512L FI890512L (fi) | 1989-08-03 |
| FI91260B FI91260B (fi) | 1994-02-28 |
| FI91260C true FI91260C (fi) | 1994-06-10 |
Family
ID=26848859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890512A FI91260C (fi) | 1988-02-02 | 1989-02-02 | Menetelmä Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0328274B1 (fi) |
| JP (1) | JP2781403B2 (fi) |
| KR (1) | KR0147270B1 (fi) |
| AT (1) | ATE113054T1 (fi) |
| AU (1) | AU618310B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340286C (fi) |
| DE (1) | DE68918878T2 (fi) |
| DK (1) | DK175050B1 (fi) |
| ES (1) | ES2063119T3 (fi) |
| FI (1) | FI91260C (fi) |
| HU (1) | HU205767B (fi) |
| IE (1) | IE65503B1 (fi) |
| IL (1) | IL89119A (fi) |
| NO (1) | NO177569C (fi) |
| NZ (1) | NZ227839A (fi) |
| PT (1) | PT89608B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| IT1251115B (it) * | 1991-07-26 | 1995-05-04 | Mauro Esposito | Complessi molecolari del platino ad attivita' antitumorale |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| US5648384A (en) * | 1993-10-04 | 1997-07-15 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Anti-tumor platinum (IV) complex |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6008395A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-28 | Kidani; Yoshinori | Platinum (IV) complex, production process thereof and carcinostatic agent containing the same |
| KR100246722B1 (ko) * | 1997-12-30 | 2000-04-01 | 박호군 | 경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법 |
| CZ288912B6 (cs) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN1296377C (zh) * | 2003-06-11 | 2007-01-24 | 南京大学 | 含醚键羧酸根为配体的铂（ⅱ）配合物的制备 |
| EP1664070B1 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-13 | University Of South Florida | Methods for inhibiting tumor cell proliferation involving platinum complexes |
| DE50305768D1 (de) * | 2003-10-13 | 2007-01-04 | Salama Zoser B | Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen |
| US20050288365A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-12-29 | Heidi Kay | Platinum complexes and methods for inhibiting tumor cell proliferation |
| US20060205810A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-09-14 | Schering Corporation | Platinum therapeutic combinations |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| WO2015009841A2 (en) * | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Blend Therapeutics | Platinum compounds having a heterocycle ligand, nanoparticles, and uses thereof |
| JP6321291B2 (ja) * | 2014-09-03 | 2018-05-09 | ブイユーエービー ファーマ エー．エス． | 増加した抗腫瘍効果を有する白金（ｉｖ）錯体 |
| RU2695357C1 (ru) | 2015-06-24 | 2019-07-23 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Новый комплекс платины (iv) |
| CA2998559A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN107955042B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-01-21 | 青岛大学附属医院 | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 |
| US20220289781A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-09-15 | Vuab Pharma A.S. | New platinum iv complexes with substantially increased antitumor efficacy |
| CN112961190A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-15 | 山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院、山东省耳鼻喉研究所) | 一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
-
1989
- 1989-01-27 ES ES89300787T patent/ES2063119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 AT AT89300787T patent/ATE113054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 DE DE68918878T patent/DE68918878T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 EP EP89300787A patent/EP0328274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 IL IL8911989A patent/IL89119A/en unknown
- 1989-01-31 KR KR1019890001069A patent/KR0147270B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-01 IE IE31989A patent/IE65503B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 AU AU28971/89A patent/AU618310B2/en not_active Expired
- 1989-02-01 CA CA000589796A patent/CA1340286C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 HU HU89522A patent/HU205767B/hu unknown
- 1989-02-02 DK DK198900491A patent/DK175050B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 NZ NZ227839A patent/NZ227839A/en unknown
- 1989-02-02 NO NO890426A patent/NO177569C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 PT PT89608A patent/PT89608B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 FI FI890512A patent/FI91260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 JP JP1024751A patent/JP2781403B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2897189A (en) | 1989-08-03 |
| KR890013044A (ko) | 1989-09-21 |
| AU618310B2 (en) | 1991-12-19 |
| JPH01294684A (ja) | 1989-11-28 |
| DE68918878T2 (de) | 1995-02-23 |
| FI890512A0 (fi) | 1989-02-02 |
| IE65503B1 (en) | 1995-11-01 |
| FI890512L (fi) | 1989-08-03 |
| IE890319L (en) | 1989-08-02 |
| NZ227839A (en) | 1991-06-25 |
| DK49189D0 (da) | 1989-02-02 |
| HU205767B (en) | 1992-06-29 |
| PT89608A (pt) | 1989-10-04 |
| KR0147270B1 (ko) | 1998-08-17 |
| NO177569C (no) | 1995-10-11 |
| JP2781403B2 (ja) | 1998-07-30 |
| EP0328274A1 (en) | 1989-08-16 |
| NO890426D0 (no) | 1989-02-02 |
| DK49189A (da) | 1989-08-03 |
| IL89119A0 (en) | 1989-08-15 |
| NO890426L (no) | 1989-08-03 |
| PT89608B (pt) | 1994-05-31 |
| DK175050B1 (da) | 2004-05-10 |
| NO177569B (no) | 1995-07-03 |
| CA1340286C (en) | 1998-12-22 |
| HUT49890A (en) | 1989-11-28 |
| IL89119A (en) | 1994-04-12 |
| ES2063119T3 (es) | 1995-01-01 |
| EP0328274B1 (en) | 1994-10-19 |
| FI91260B (fi) | 1994-02-28 |
| ATE113054T1 (de) | 1994-11-15 |
| DE68918878D1 (de) | 1994-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91260C (fi) | Menetelmä Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi | |
| US5072011A (en) | Pt(IV) complexes | |
| US5244919A (en) | Pt(IV) complexes as anti-tumor agents | |
| Mandel et al. | Synthesis and spectroscopic characterization of cobalt (III) and copper (II) complexes of hexadentate and tetradentate ligands containing pyridyl arms | |
| JPS61171494A (ja) | 抗腫瘍性白金錯体 | |
| GB2066819A (en) | Platinum (iv)-diamine-complexes for the treatment of cancer | |
| EP0503830A1 (en) | Trans-platinum compounds with anti-tumor activity, process for their preparation and compositions containing them | |
| Gök et al. | Synthesis and complex formation of the structural isomers of 2, 3-bis (hydroxyimino)-2, 3-dihydro-4H-1, 4-benzothiazine | |
| Benhamou et al. | Metal-assisted conversion of an N-ylide mesomeric betaine into its carbenic tautomer: generation of N-(fluoren-9-yl) imidazol-2-ylidene complexes | |
| HU185951B (en) | Method for producing co-ordination compounds of platinum | |
| GB2053212A (en) | Cis-platinum(ii)amine lactate complexes | |
| Adams et al. | A new type of carbene catalyst. Direct evidence for the involvement of coordinated carbenes in a cluster-catalyzed transalkylation reaction between tertiary amines | |
| JPS6310789A (ja) | 新規ポドフイロトキシン誘導体 | |
| CA1186307A (en) | Glycolic acid platinum complexes | |
| Hernández et al. | Platinum (II) mixed ligand complexes with thiourea derivatives, dimethyl sulphoxide and chloride: syntheses, molecular structures, and ESCA data | |
| Reyes-Martínez et al. | Synthesis, heteronuclear NMR and X-ray crystallographic studies of two dinuclear diorganotin (IV) dithiocarbamate macrocycles | |
| EP0320960B1 (en) | Amino anthracenediones-bis platinum complexes, useful as antitumoral agents | |
| US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
| KR950004896B1 (ko) | 백금착물 및 활성 성분으로 이를 함유하는 항암제 | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| Zank et al. | Atom transfer and chelate fragmentation reactions of bis (cyclopentadienyl) titanium thiophosphoryls. Part 2 | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| CZ20023615A3 (cs) | Substituovaná fosforamidátová sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití | |
| CN103145762B (zh) | 含有芳基位阻基团的二价铂配合物、制备方法及其应用 | |
| GB2304712A (en) | Complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: JOHNSON MATTHEY INC. |
|
| MA | Patent expired |