NO175980B

NO175980B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4- og 6-karbamater av physostigmin og mellomprodukter

Info

Publication number: NO175980B
Application number: NO904783A
Authority: NO
Inventors: Edward J Glamkowski; Barbara E Kurys
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1990-11-02
Publication date: 1994-10-03
Also published as: IL96209A0; NO904209D0; GR3019468T3; HU906999D0; HU206355B; ZA908800B; NO904783D0; AU6322790A; NO174469B; FI93961C; AU635575B2; NO904209L; DE69025941T2; CA2029265A1; PT95449A; CZ279604B6; CZ540790A3; EP0484573A1; AU646986B2; CA2029265C

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av 4- og 6-karbamater av physostigmin med generell formel I

der karbamatgruppen kan være i enten 4- eller 6-posisjon;

R-L er Ci-C^alkyl, cykloheksyl, 3-azabicyklo[3,2 ,2]nonan, fenyl eller benzyl substituert med C^-C^alkyl; R2 er hydrogen eller alkyl eller gruppen NR1R2 "tatt sammen danner en bicyklisk ring av 5 til 12 karbonatomer; m er 0 eller 1 og X er halogen eller amino og kan være i 4-, 5-, 6- eller 7-posisjon; eller optiske isomerer som inkluderer 3aS-cis og 3aR-cis optiske isomerer, eller den racemiske blandingen eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonsalt derav, kjennetegnet ved at den omfatter

a) reagering av en forbindelse med formel III

der X og m er som tidligere definert, med et isocyanat med

formelen R^-N=C=0, der R^ er som tidligere definert i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en bicyklisk amidinkatalysator, eller

b) reagering av en forbindelse med formel III over der X og m er som tidligere definert, med 1,1'-karbonyldiimidazol

og deretter tilsetting av et monocyklisk eller bicyklisk amin med 5-12 karbonatomer, i et inert oppløsningsmiddel.

I tillegg angår denne oppfinnelsen også mellomprodukter med formel III:

der X og m er som tidligere definert, er også nyttige som mellomprodukter i fremstilling av målforbindelsene i denne oppfinnelsen.

Gjennom hele beskrivelsen og de etterfølgende kravene vil en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle geometriske og optiske isomerer og racemiske blandinger der slike isomerer og blandinger eksisterer.

I definisjonen over menes det med uttrykket "lavere" at gruppen den beskriver inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Begrepet "alkyl" refererer til en rett eller forgrenet kjedet hydrokarbon med 1 til 22 karbonatomer, som ikke inneholder noen umettinger, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl, n-heksyl, etc; begrepet "aryllaverealkyl" refererer til en enverdig substituent som består av en "aryl "-gruppe, f.eks. f enyl, o-tolyl, m-metoksyf enyl, etc, som definert f.eks. ved formelen:

der Z er definert under, og n er et helt tall fra 1 til 3, knyttet gjennom en laverealkylengruppe som har sin frie valensbinding fra et karbon av en laverealkylengruppe, og som har en formel med der X er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, nitro og amino; begrepet "alklylen" refererer til et toverdig radikal av lavere forgrenede eller ufor-grenede alkylgrupper den er avledet fra som har valens-bindinger fra to terminale karboner derav, f.eks.

I

isopropylen (CH2CHCH2-), etc; begrepet "alkoksy" refererer til en enverdig substituent som består av en alkylgruppe knyttet gjennom et eteroksygen som har sin frie valensbinding fra eteroksygenet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, etc, begrepet "halogen" refererer til et medlem i halogenfamilien som består av fluor, klor, brom og jod; begrepet "cykloalkyl" refererer til en enverdig substituent som består av en mettet hydrokarbon som innehar minst en karboksylisk ring med 3 til 12 karbonatomer, f.eks. cyklopro-pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyk cyklooktyl, etc, som har sin frie valensbinding fra et karbon i karboksylringen. Nevnte cykloalkylgruppe kan være substituert med 1 eller 2 laverealkylgrupper, og den kan også være substituert i en av ringkarbonene slik at den danner en spiroforbindelse der hver nødvendige ring av denne er en cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer; og med begrepet "bicykloalkyl" menes en bicykloalkylgruppe som har fra 7 til 11 karbonatomer.

Forbindelsene i denne oppfinnelsen blir fremstilt på følgende måte. Substituentene E1( Rg, X og m er som definert over dersom annet ikke er angitt.

I strukturformlene som viser forbindelsene i oppfinnelsen, betegner bølgelinjer (—) at de to substituentene begge er enten over eller under gjennomsnittsplanet til treringsystemet. På grunn av konformasajonstvang må de to substituentene i 3a- og 8a-posisjonene begge være over gjennomsnittsplanet eller begge under gjennomsnittsplanet. Der nevnte substituenter begge er over gjennomsnittsplanet til treringsystemet, blir konfigurasjonen referert til som en 3aS-cis og der begge substituentene er under gjennomsnittsplanet til ringen, blir konfigurasjonen referert til som 3aR-cis. Gjennom hele beskrivelsen og kravene, når oppfinnelsen har til hensikt å betegne en enkelt formel (for å spare plass) og forbindelsen er 3aS-cis eller 3aR-cis, eller en racemisk blanding av de to, vil formelen inneholde bølge-linjer som tegnet under.

I foreliggende oppfinnelse er det til hensikt å gjøre krav på begge nevnte cis-isomerer, nemlig 3aS-cis og 3aR-cis for hver forbindelsesnavn eller strukturelle formel. Det er også til hensikt med foreliggende oppfinnelse å gjøre krav på alle blandinger av 3aS-cis- og 3aR-cis-isomerene inkludert den racemiske blandingen (l:l-forhold av 3aS-cis:3aR-cis).

6-hydroksylforløperen til 6-karbamoyl-seriene blir synteti-sert som fremhevet under.

Ved å starte med en forbindelse med formel IV (der X er hydrogen, laverealkyl, halogen eller nitro) og å utnytte det generelle synteseskjema som er diskutert i Julian et al., (J. Chem. Soc. 1935. 563-566 og 755-757), kan man fremstille forbindelser i oppfinnelsen med formlene IV til XII. Julian's syntese involverte forbindelser der benzenringen til de bicykliske og tricykliske forbindelsene hadde substituenter knyttet i 5-posisj onen, mens de nye forbindelsene i denne oppfinnelsen er knyttet til enten 4- eller 6-posisjonen i ringen. Synteseskjemaet er tegnet under. Når det gjelder detaljer vedrørende optisk oppløselighetstrinn involvert i synteseskjemaet, kan det gjøres referanse til Julians artikkel, (s. 755-757) og til Schonenberger et al., (J. Med. Chem., 1986. volum 29, 2268-2273; og Heiv. Chim. Acta., 1986. volum 69, 283-287 og 1486-1497).

Forbindelse XII i oppfinnelsen med formelen:

og 6-fenolforløperen til 6-karbamat kan bli tilsatt til et passende inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, tetrahydrofuran, diklormetan, etc, som nylig har blitt avgasset. Avgassing hjelper til å unngå luftoksidering. Etter omrøring blir 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-ene (heretter "DBU"), en bicyklisk amidinkatalysator tilsatt. Deretter blir en isocyanat med formelen R^-N=C=0, der R^ er som tidligere definert, tilsatt for å gi forbindelsen. Denne reaksjonen foregår raskt ved romtemperatur i løpet av 0,5 til 2 timer.

I en alternativ utførelsesform, for å fremstille 6-karbamatet i oppfinnelsen der gruppen -NR]^ tatt sammen danner en bicyklisk ring, kan forbindelse XII bli reagert med 1,1'-karbonyldiimidazol med formelen: og deretter tilsette et cyklisk amin, f.eks. 3-azabicyklo-[3,2,2]nonan med formelen:

til oppløsningen. Reaksjonen mellom forbindelse XII og 1,1'-karbonyldiimidazol blir typisk gjennomført ved å fremstille en avgasset oppløsning med forbindelse XII i et passende inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran, etc, tilsetting av 1,1'-karbonyldiimidazol til oppløsningen og omrøre oppløsningen ved romtemperatur i 1 til 5 timer. Karbameringsreaksjonen blir typisk gjennomført ved å tilsette azabicyklononan (cyklisk amin) til oppøsningen som er oppnådd over og omrøre oppløsningen ved romtemperatur i 1 til 24 timer.

5-brom-6-karbamter i oppfinnelsen kan bli fremstilt på følgende måte.

Forbindelser XI i oppfinnelsen med formel:

blir reagert med et N-halosuksinimid, f.eks. N-bromsuksinimid, N-klorsuksinimid, et halogeneringsmiddel med formel: der Hal er halogen for å gi forbindelse XIII i oppfinnelsen med formelen:

Denne reaksjonen foregår typisk i et laverealkanolopp-løsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, etc, i nærvær av en. katalysator, f.eks. hydrogenbromid, hydrogenklorid, etc, ved lav temperatur i 0,5 til 24 timer.

Forbindelse XIII blir reagert med bortribromid, et dealkyler-ingsmiddel i et hydrokarbon eller halohydroakarbonoppløs-ningsmiddel, f. eks. diklormetan, heksan, etc, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 50"C i 1 til 24 timer for å gi forbindelse XIV i oppfinnelsen med formelen:

Forbindelse XIV kan deretter reagere med DBU og en isocyanat med formelen R^-N=C=0, der R^ er som tidligere definert, for å gi forbindelse XV i oppfinnelsen med formelen:

Reasjonen foregår typisk i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, etc, ved omgivelsestemperatur i 0,5 til 25 timer.

4-fenolforløperen til 4-karbamatseriene kan bli fremstilt ved å utnytte det meste av synteseskjemaet som beskrevet i Julian et al. I Friede-Craft-cykliseringstrinnet V til (VI) er det oppdaget at det er biprodukt som blir dannet som har formel Via som tjener som forløperen for 4-fenol i 4-karbamatseriene .

Deretter, isteden for reaksjonstrinnet som omdanner cyano-alkylderivatet til aminoalkylderivatet, kan cyanoalkylderi-vatet, forbindelse XVI i oppfinnelsen med formelen: bli reagert med et metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid, et reduksjonsmiddel for å gi forbindelse XVII i oppfinnelen med formelen:

Denne reaksjonen foregår typisk i et passende oppløsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran ved en temperatur fra 0°C til 50°C i 1 til 24 timer (eller til tilbakestrømming).

Forbindelse XVII kan bli reagert med formaldehyd og natriumborhydrid for å gi forbindelse XVIII i oppfinnelsen med formelen:

Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i et laverealkanol-oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, ved en temperatur fra 0°C til 50°C fra 1 til 24 timer.

Forbindelse XVIII blir deretter reagert med aluminiumklorid eller bortribromid for å gi forbindelse XIX i oppfinnelsen med formelen:

4-fenol-mellomproduktforløperen til 4-karbamoylmålforbind-elsene i denne oppfinnelsen.

Forbindelse XIX blir reagert på samme måte som 6-fenolfor-løperen, dvs. med DBU i avgasset benzen og deretter et isocyanat med formelen R^-N=C=0 for å gi forbindelsen i oppf innelsen.

Forbindelsene med formel I i foreliggende oppfinnelse er nyttig i behandling av forskjellige hukommelsesdisfunksjoner som er kjennetegnet ved nedgang i cholinerg funksjon, slik som Alzheimer's sykdom.

Denne utnyttelse blir fastslått ved evnen til disse forbindelsene å hemme enzymet acetylcholinesterase og derved øke acetylcholinnivåene i hjernen.

Cholinesterasehemmingsanalyse

Cholinesteraser blir funnet i hele kroppen, både i hjernen og i serum. Bare hjerneacetylcholinesterase (AChE)-distribuering blir imidlertid korrelert med sentral cholinerg innvervasjon. Den samme innvervasjonen antydes å være svakere hos Alz-heimerspasienter. Derfor vil spesifikke hemmere for hjerne AChE (i motsetning til serum cholinesterase) gi opphav til færre sideeffekter og således lavere toksisitet enn fysostigmin (en uspesifikk cholinesterasehemmer). Det har blitt bestemt in vitro-hemming av acetylcholinesteraseaktivitet i rottestriatum i henhold til metoden som er beskrevet under. Resultatene fra noen av forbindelsene i denne oppfinnelsen så vel som de til fysostigmin, er presentert i tabell 1.

In vitro- hemming av acetvlcholinesterase

Aktivitet i rottestriatum

Acetylcholinesterase (AChE), som ofte blir kalt sann eller spesifikk cholinesterase, blir funnet i nerveceller, skjelettmuskler, glatte muskler, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan bli atskilt fra andre cholinesteraser ved substrat og hemmespesifisiteter og ved regional fordeling. Dens fordeling i hjerner korrelererer med cholinerg innvervasjon og subfraksjonering viser høyest nivå i nerveender.

Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen til AChE er raskt hydrolyse og inaktivering av acetylcholin. Hemmere av AChE viser markerte cholinetterlignende effekter i cholinergisk-innververte effektororganer og har blitt anvendt terapeutisk i behandling av glaukoma, myasthenia gravis og paralytisk ileus. Senere studier har imidlertid foreslått at AChE-hemmer også kan være fordelaktig behandling av Alz-heimers sykdom.

Fremgangsmåten som er beskrevet under blir anvendt i oppfinnelsen for å analysere anticholinesterase-aktivitet. Dette er en modifikasjon på metoden til Ellman et al.

(Biochem. Pharmacol. 7, (1961)).

Prosedyre

A. Reagenser

1. 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2

(a) 6,85 g NaH2P0-H20/100 ml destillert H20

(b) 13,40 g Na2HP0-7H20/100 ml destillert H20

(c) tilsett (a) til (b) inntil pH når 7,2

(d) fortynn 1:10

2. Kromogen-substratbuffer (a) 9,9 mg 5,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB) (0,25 mM)

(b) 99 mg s-acetyltiocholinklorid (5 mM)

(c) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2

(reagens 1)

3. For de fleste analyser blir en 2 mM forrådsoppløsning med testmedikament laget opp i et passende oppløsningsmiddel og fortynnet i serie slik at den endelige konsentrasjonen i forinkuberingstrinnet er i området fra IO-<3> til 10-^ M. Forskjellige konsentrasjoner kan bli anvendt avhengig av

aktiviteten til medikamentet.

B. Vevsfremstilling

Hannlige Wistar-rotter blir kappet av hodet, hjernen raskt fjernet, corpora striata dissikert fri, veiet og homogeni-sert i 19 volumer (tilnærmet 7 mg protein/ml) med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ved å anvende en Potter-Elvehjem-homogenisator. En 50 mikroliter prøve av homogenatet blir tilsatt 50 mikroliter bærer av forskjellige konsentrasjoner testmedikament og forinkubert i 10 minutter ved

romtemperatur.

C. Analyse

1. For rutine ICsg-bestemmelser blir Abbott Bichromatic Analyzer, ABA-100, anvendt for å bestemme acetylcholinesteraseaktivitet.

Instrumentinnstill inger

Filter: 450-415

Inkuberingstemperatur: 30°C

Desimalpunkturn: 0000

Analysetid: 5 minutter

Karusellomdreining: 3

Reaksjonsretning: ned

: endepunkt

Sprøyteplate: 1:101 fortynning

Etterfulgt av 10 minutters forinkubering av vevet (enzym) med hemmeren, blir prøvene blandet med substratkromogenbufferen ved ABA-100. Ved å anvende de angitte instrumentinnstillingene avleser ABA-100 automatisk fargereaksjonen og skriver ut resultatene i

enzymenheter etter 15 minutter.

2. Enzymaktiviteten kan også bli målt med et Gilford 150 spektrofotometer. Denne metoden blir anvendt for mer nøyaktige kinetiske målinger.

Reagensene blir tilsatt til referanse og prøvesiden av en splittet kuvette som følger:

Den uhemmede aktiviteten til enzymet (vevshomogenat) blir først bestemt. Testmedikamenter blir laget opp i et passende oppløsningsmiddel og tilsatt i passende fortynninger til bufferbæreren. Reaksjonshastigheten blir bestemt ved helningen på den registrerte absorbansendringen. Den virkelige hastigheten (mol/liter/min) kan bli beregnet som beskrevet i følgende formel: Hemming av hjerneacetylcholinesteraktivitet

Effektive mengder av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan bli administrert til en pasient på en hvilken som helst av forskjellige metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. De frie basis-endelige produktene, selv om de er effektive i seg selv, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter når det gjelder stabilitets-formål, hensiktsmessighet med krystallisering, øket opp-løselighet og lignende.

Syrer som er nyttige for fremstilling av farmasøytisk aksepterbare syretilsetningssalter i oppfinnelsen inkluderer uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, så vel som organiske syrer slik som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

De aktive forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med spiselig bærer. De kan bli lukket inn i gelatinkapsler eller presset til tabletter. Når formålet er oralterapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, sirup, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse fremsillingene bør inneholde minst 0,5$ aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig være mellom 4$ til ca. 75$ av vekten til enheten. Mengden av forbindelsen som er tilstede i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende, kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disintegrer-ingsmiddel slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin eller et aromamiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinaroma kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialer av typen over, en flytende bærer slik som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen til doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller bli dekket med sukker, skjellak eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farger og fargestoffer og aroma. Materialer som blir anvendt i de forskjellige sammen-setningene må være farmasøytiske rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt.

Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse frem-stillingene må inneholde minst 0, 1% av den forannevnte forbindelsen, men kan variere mellom 0,5 til ca. 30 vekt-$ derav. Mengden av den aktive forbindelsen i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere de følgende komponentene; et sterilt fortynningsmiddel slik som vann til injeksjon, saltvannoppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler, slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; bufrer slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan bli innelukket i ampuller, dispenserbare sprøyter eller multippel dosebeholdere laget av glass eller plast.

Eksempel 1

2- brom- N-( 3- metoksyfenyl)- N- metylpropanamid

En oppløsning med N-metyl-m-anisid (265 g), trietylamin (269 ml) og toluen (550 ml) ble omrørt ved 0°C mens 2-brompropio-nylbromid (202,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble mekanisk omrørt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonen og det vandige laget oppsamlet og ekstrahert med etylacetat. Alle organiske fasene ble kombinert, vasket med 2N HC1, og tørket (Na£S04). Oppløs-ningsmidlet ble inndampet og ga en olje som ble renset ved å anvende kulerør-destillering. Destillatet ble oppløst i isopropyleter. Faststoffproduktet, 2-brom-N-(3-metoksyfenyl)-N-metylpropanamid, smp. 55-56°C, krystalliserte fra denne oppløsningen.

Analyse:

Beregnet for C11<H>14BrN02: 48,55* C 5,19$ H 5,15* N Funnet: 48,52* C 5,22* E 5,10* N

Eksempel 2

1. 3- dihydro- 6- hydroksy- l, 3- dimetyl- 2H- indol- 2- on

Til en 3-halset 1-liters rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, tilsetningstrakt og kondensator og renset kontinuerlig med nitrogen, ble tilsatt vannfri AICI3 (112 g), etterfulgt av 160 ml 1,2-diklorbenzen. Systemet ble oppvarmet i et oljebad forhåndsinnstilt ved 145°C. Når den indre temperaturen nådde s 130°C, ble 2-brom-N-(3-metoksyfenyl)-N-metylpropanamid (65,5 g) dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter. Etter fullstendig tilsetning ble tilsetningstrakten renset med 1,2-diklorbenzen og tilsatt til den varme reaksjonsblandingen. Etter 2 timer ved 145°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og deretter brått avkjølt i en omrørt blanding som inneholder 450 ml konsentrert HC1 og 1,5 kg is. Reaksjonsflasken ble renset med 500 ml metylenklorid og tilsatt til blandingen som deretter ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute som ble etterfølgende vasket godt med diklormetan (DCM heretter). Filtratet ble tømt i en skilletrakt. Den organiske fasen ble oppsamlet og tørket over Na2S04. Oppløsningsmiddel ble inndampet og resterende olje ble renset ved silikakolonnekromatografi (1* MeOE/DCM). Dette ga et råfaststoff (28 g) som ble krystallisert på nytt fra metanol/eter og ga 4,75 g av et pulver, 1,3-dihydro-6-hydroksy-1,3-dimetyl-2H-indol-2-on, smp. 176-177°C. Et annet uttak av produktet (19,6 g) ble oppnådd fra rekrystallisering av det opprinnelige flytende faststoffet og ga samlet utbytte fra reaksjonen til å være 24,35 g.

Analyse:

Beregnet for C10<H>11<N>02: 67,77* C 6,27* E 7,91* N Funnet: 67,56* C 6,24* E 7,87* N

Eksempel 3

1. 3- dihydro- 6- metoksy- l. 3- dimetyl- 2B- indol- 2- on

En oppslemming av 1,3-dihydro-6-hydroksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (56,6 g), malt kaliumkarbonat (65,9 g) og HPLC-kvalitetaceton (420 ml) ble mekanisk omrørt ved romtemperatur ved at dimetylsulfat (44,1 g) ble tilsatt dråpevis. Tilsetningstrakten ble erstattet med en kondensator og oppslemmingen ble tilbakestrømmet i 5 timer. K2CO3 ble filtrert av og vasket godt med aceton. Aceton ble inndampet og resten ble renset ved Kugelrohr-destillasjon og ga 37,2 g av en olje. Oljen ble oppløst i 75 ml eter og plassert i kjøleskap, der den ved å stå over natten størknet og ga 31,3 g av 1,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on, smp. 44-46°C. Analyse: Beregnet for C11<E>13<N>02: 69,09* C 6,85* E 7,32* N Funnet: 68,91* C 6,71* E 7,26* N

Eksempel 4

3- cyanornetyl- 1. 3- dihydro- 6- metoksy- l, 3- dimetyl- 2H- indol- 2- on

1,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (16,4 g) og jodacetonitril (6,7 ml) ble oppløst i tørr etanol (125 ml) og omrørt mens natriumetoksid (5,8 g, 32 ml av en 21 vekt-* oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen tilbakestrømmet i 3 timer. Etanolet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom eter og vann. Eterlaget ble tørket over NagS04 og konsentrert til en rest som ble renset ved Prep 500 kromatografi (DCM) og ga 13,2 g av produktet som en olje. Triturering med eter ga 10,4 g av et faststoff, 3-cyanometyl-1,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2E-indol-2-on, smp. 107-109'C.

Analyse:

Beregnet for C13<H>14<N>20: 67,81* C 6,13* H 12,17* N Funnet: 67,75* C 6,03* H 12,13* N

Eksempel 5

3-( 2- aminoetyl1- 1, 3- dihydro- 6- metoksy- l. 3- dimetyl- 2H- indol- 2-on- salicylathemihydrat

3-(cyanometyl)-l,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (3 g) ble oppløst i metanol (35 ml) og konsentrert HC1 (4,4 ml). Denne oppløsningen ble kombinert med 10* PtOg (0,1

g) og hydrogenert under 344,75 kPa i 2 timer. Metanolet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet med 35

ml iskaldt vann og 2,5 ml 50* NaOH. Produktet ble ekstrahert med CHgClg, tørket med MgSC>4 og inndampet til en olje. Denne oljen ble renset ved Prep 500 kromatografi (10* MeOH/DCM) og ga 2,5 g av en olje. Salicylatet ble utfelt fra en eteropp-løsning og ga 3,3 g av produktet 3-(2-aminoetyl)-l,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on-salicylathemihydrat, smp. 160°C.

Analyse:

Beregnet for C13H18<N>202•C7H603•0,5H20:

62,97* C 6,62* H 7,25* N Funnet: 63,22* C 6,56* H 7,30* N Eksempel 6 cis-( ±)- l, 2. 3. 3a, 8, 8a- heksahydro- 6- metoksy- 3a, 8- dimetyl-pyrrolor2. 3- blindolfumarat 3-(2-aminoetyl)-l,3-dihydro-6-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (52 g) ble oppløst i etanol (1,5 1) og oppvarmet til tilbakestrømming under nitrogen. Natriummetall (~75 g) ble tilsatt i små biter i løpet av 1/-2 time. Etter at all natrium hadde reagert, ble blandingen tilbakestrømmet ytterligere i 15 minutter. Etanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med H20 (1,5 1) og ekstrahert med CH2C12 (2,5 1). CH2Cl2-oppløsningen ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved Prep 500 kromatografi (3* MeOH/DCM) og ga 17,7 g av en olje. Fumaratet ble utfelt fra MeOH/eter og ga faststoffet cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-3a,8-dimetylpyrrolo[2,3-b]indolfumarat, smp. 176-177°C.

Analyse:

Beregnet for C13H18N20•C4H4O4: 61,07* C 6,63* H 8,38* N Funnet: 60,84* C 6,71* H 8,26* N

Eksempel 7

cis-( ±)- l, 2. 3, 3a. 8, 8a- heksahydro- 6- metoksy- l. 3a, 8- trimetylpyrrolor2. 3- blindolfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-3a,8-dimetyl-pyrrolo[2,3-b]indolfumarat (12 g) ble oppløst i metanol (250 ml) med trietylamin (20 ml) og 37* vandig formaldehyd (28,6 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time og deretter avkjølt til 0°C. Natriumborhydrid (8,6 g) ble tilsatt langsomt i porsjoner. Etter en time ble blandingen konsentrert på rotasjonsinndamper. Saltsyre (2N) ble tilsatt i tilstrekkelige mengde for å oppløse resten. Denne sure oppløsning ble ekstrahert igjen med eter, gjort basisk med

mettet vandig NagCC^, og ekstrahert med eter. Resten hie renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 9,8 g av en olje, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-1,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol. Fumaratet, smp. 138-139°C hie utfelt fra en metanol/eter-oppløsning. Analyse: Beregnet for C14<H>2oN20*C4H404: 62,05* C 6,94* H 8,04* N Funnet: 62,29* C 7,10* H 8,07* N

Eksempel 8

cis-( ±)- l, 2. 3. 3a. 8, 8a- heksahydro- l, 3a, 8- trimetylpyrrolo f2, 3-blindol- 6- ol- fumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol (5 g) ble oppløst i DCM (50 ml). Oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning av BBr3 (32,4 ml, IM i DCM) som ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter brått avkjølt med 150 ml av en mettet NaHC03-oppløsning som dråpevis ble tilsatt. Ytterligere 300 ml mettet NaHC03 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 4:1 CHCl3-isopropylalkohol (heretter "IPA"). De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet og ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i CHC13 og en mindre mengde silikagel ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 10 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avfarget med aktivert trekull og inndampet til 2,3 g av en olje. Fumaratet (400 mg) ble utfelt fra MeOH/eter og ga et faststoff, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l.3a.S-trimetylpyrrolo^ ,3-b]indol-6-ol-fumarat, smp. 193-194°C.

Analyse:

Beregnet for C13<H>18N20•C4H404<:> 61,07* C 6,63* H 8,38* N Funnet: 60,78* C 6,85* H 8,17* N

Eksempel 9

cis-( ±)- 1. 2. 3 , 3a . 8. 8a- heksahydro- l, 3a, 8- trimetylpyrrolor2. 3-blindol- 6- yl- metylkarbamatsalicylat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (1,5 g) ble tilsatt til avgasset benzen (150 ml). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, ble 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (heretter "DBU") (0,1 ml) tilsatt til blandingen. Metylisocyanat (0,9 ml) ble etter-følgende tilsatt meget langsomt i flere porsjoner (i løpet av en periode påp 1,5 timer. Benzenet ble inndampet og renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 1,15 g av en olje. Salicylatet (920 mg), smp. 148-149°C, ble utfelt fra tørr dietyleter.

Analyse:

Beregnet for C15<H>21N3<0>2•<C>7H605: 63,91* C 6,58* H 10,16* N Funnet: 64,31* C 6,43* H 10,20* N

Eksempel 10

( ±)-( 3aR». 8aS»)- l. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a. 8- trimetylpyrrolo f 2 . 3- blindol- 6- yl-( R)-( q- metylbenzyl) karbamatsalicylat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (1 g) ble tilsatt til avgasset benzen (150 ml). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, ble DBU (0,1 ml) tilsatt til blandingen. (R)-(+)-ametylbenzylisocyanat (0,66 ml) ble dråpevis langsomt tilsatt og reaksjonen var fullstendig i 1/2 time. Benzenet ble inndampet og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 0,68 g av en olje. Produktet, (±)-(3aR<*>,8aS<*>)-l,2,3,-3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-(R)-(a-metylbenzyl)karbamatsalicylat, spm. 119-120°C (0,72 g) ble utfelt fra tørr dietyleter.

Analyse:

Beregnet for C22<H>27<N>302'C7H6°3: 69,17* C 6,61* H 8,34* N Funnet: 69,12* C 6,31* H 8,36* N

Eksempel 11

( ±)-( 3aR». 8aS* 1- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahvdro- l. 3a. 8- trimetvl-pyrrolor2 , 3- bl indol- 6- yl-( S)-( a- metylbenzyl ) karbamatsalicylat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (lg) ble tilsatt til avgasset benzen (150 ml). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, ble DBU (0,1 ml) tilsatt til blandingen. (S)-( - )-cx-metylbenzyl isocyanat (1 ml) ble langsomt dråpevis tilsatt. Reaksjonen var fullstendig i løpet av 1/2 time. Benzenet ble inndampet og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 0,79 g av en olje. Dette produktet ble kombinert med en annen mengde fra identisk fremstilt materiale, som ble funnet å være ren ved tynnsjiktanalyse. Salicylatet til det kombinerte produktet ble utfelt fra tørr dietyleter og ga et salt, (±)-(3aR<*>,8aS<*>)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-(S)-(a-metylbenzyl)karbamat-salicylat, smp. 118-119°C.

Analyse:

Beregnet for C22H27N3O2*H603: 69,17* C 6,61* H 8,35* N Funnet: 69,17* C 6,65* H 8,29* N

Eksempel 12

cis-( ±)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l, 3a. 8- trimetylpyrrolof2. 3-blindol- 6- yl- cykloheksyl- karbamatsalicylat

cis-(± )-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (1 g) ble tilsatt til avgasset benzen (150 ml). Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur ble DBU (0,1 ml) tilsatt til blandingen. Cykloheksylisocyanat (0,76 ml) ble langsomt dråpevis tilsatt og reaksjonen var fullstendig i løpet av 1/2 time. Benzenet ble inndampet og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 0,90 g av en olje. Produktet ble kombinert med en annen mengde av identisk fremstilt materiale, som ble funnet å være rent ved tynnsjiktsanalyse. Salicylatet av de kombinerte produktet ble utfelt fra tørr dietyleter og rekrystallisert

fra EtOAc/heksan og ga produktet cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-cyklo-heksylkarbamatsalicylat, smp. 155-156°C.

Analyse:

Beregnet for C^HggNsOg"C7H603: 67,34* C 7,33* H 8,73* N Funnet: 66,97* C 7,25* H 8,60* N

Eksempel 13

cis-( ±)- 1. 2. 3, 3a. 8, 8a- heksahydro- l. 3a. 8- trimetylpyrrolo f2.3-blindol- 6- yl- 3- r3- azabicyklo f3. 2. 2lnonan1karbamatfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (2 g) ble oppløst i tørr avgasset diklormetan. 1,1'-karbonyldiimidazol (1,64 g) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur under N2 • 3-azabicyklo[3,2,2]nonan (1,7 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperaptur over natten under nitrogen. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (3* MeOH/DCM) og ga 1,25 g av produktet som en olje. Fumaratet ble utfelt fra MeOH/eter og ga 0,82 g av et faststoff. Dette materiale ble kombinert med 0,6 g av produktet fra en annen mengde av identisk fremstilt materiale, som ble funnet å være rent ved tynnsjiktanalyse. Det kombinerte materialet ble krystallisert på nytt fra metanol og ga produktet, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-tr imetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-3-[3-azabicyklo[3,2,2]-nonan]karbamatfumarat, smp. 153-154°C.

Analyse:

Beregnet for C22H3;LN302•C4H4O4: 64,31* C 7,27* H 8,65* N Funnet: 64,35* C 7,18* H 8,59 N

Eksempel 14

cis-( ±)- 1. 2. 3. 3a, 8, 8a- heksahydro- l. 3a, 8- trimetylpyrrolof2. 3-blindol- 6- yl- fenylkarbamatfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-ol (3 g) ble oppløst i THF (200 ml). DBU (1 ml) ble

tilsatt etterfulgt av fenylisocyanat (2,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (3* MeOH/DCM) og ga 1,3 g av en olje. Oljen ble oppløst i en mindre mengde metanol. Fumarsyre (0,49 g) ble også oppløst i metanol og ble tilsatt til den frie basen i oppløsningen. Ved tilsetning av etyleter, krystalliserte produktet ut av oppløsningen og ga 1,2 g faststoff, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-fenylkarbamatfumarat, smp. 180-C.

Analyse:

Beregnet for C2oH23<N>302<*>C4H404: 63,57* C 6,00* H 9,27* N Funnet: 63,14* C 6,11* H 9,13* N Eksempel 15 cis-( ±)- 5- brom- l. 2. 3. 3a. 8, 8a- heksahydro- 6- metoksy- l, 3a, 8-trimetylpyrrolor2, 3- blindolfumarat cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol (21,2 g) oppløst i metanol (200 ml) og 48* HBr (0,5 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (17.9 g) i flere porsjoner ved 0°C. Etter en time ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet og resten renset ved Prep 500 kromatografi (3* MeOH/DCM) og ga 13 g av en olje. Oljen (2 g) ble oppløst i metanol og en konsentrert oppløsning av fumarsyre (0,82 g) i metanol ble tilsatt dråpevis. Produktsaltet (1,8 g) ble felt ut av oppløsningen ved tilsetning av etyleter. Rekrystallisering fra metanol ga 1,4 g av det rene produktet, cis-(± )-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-1,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indolfumarat, smp. 177-178°C Analyse: Beregnet for C14H19BrN20•C4H404: 50,60* C 5,43* H 6,56* N Funnet: 50,69* C 5,49* H 6,50* N

Eksempel 15a

cis-( ±)- 5- brom- l. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a, 8- trimetylpyrrolo f2. 3- blIndol- 6- ol

cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-6-metoksy-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol (11 g) ble oppløst i tørr DCM (200 ml) og tilsatt dråpevis ved 0°C til en omrørt oppløsning BBr3 i DCM (300 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten under nitrogen. Blandingen ble brått avkjølt med aq. NagCC^ og aq. NaHC03 inntil basisk ved 0°C. Det organiske laget ble tørket og inndampet til et skum (10 g). IR, NMR og massespektra bekreftet renheten og identiteten til dette produktet.

Eksempel 16

cis-( ±)- 5- brom- l. 2. 3. 3a. 8, 8a- heksahydro- l. 3a, 8- trimetylpyrrolor2, 3- blindol- 6- yl- metylkarbamatsesquifumarat

cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol6ol (2,4 g) ble tilsatt en oppløsning DBU (1,3 ml) i benzen (200 ml). Metylisocyanat (0,71 ml) ble deretter dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under Ng. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved Prep 500 kromatografi (1* TEA/5* MeOH/94* DCM) og ga 1,1 g av en olje. Fumarsyre (0,36 g) i

metanol ble tilsatt til oljen som også var oppløst i metanol. Ved tilsetning av etyleter ble produktsaltet (0,860 g) utfelt fra oppløsningen. Dette produktet ble kombinert med 600 mg av en annen mengde av identisk fremstilt materiale, som ble

funnet å være rent ved tynnsjiktanalyse. Dette kombinerte produktet ble krystallisert på nytt fra metanol og ga 900 mg produkt, cis-(± )-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-metylkarbamatsesquifumarat, smp. 180°C.

Analyse:

Beregnet for C15E20BrN302•1,5C4H4O4<:>

47,73* C 4,97* H 7,95* N Funnet: 47,72* C 4,99* E 7,91* N

Eksempel 17

1, 3- dihydro- 4- hydroksy- l, 3- dimetyl- 2B- indol- 2- on

Til en 3-halset 1-liters rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, tilsetningstrakt og kondensator og renset med nitrogen, ble det tilsatt vannfri AICI3 (156,5 g) etterfulgt av 380 ml 1,2-diklorbenzen. Systemet ble oppvarmet i et oljebad forhåndsinnstilt ved 145°C. Når det indre trykket nådde tilnærmet 130°C, ble 2-brom-N-(3-metoksyfenyl)-N-metylpropanamid (150 g) tilsatt dråpevis. Etter fullstendig tilsetning, ble tilsetningstrakten renset med 1,2-diklorbenzen og tilsatt til den varme reaksjonsblandingen. Etter 2 timer ved 145°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og deretter brått avkjølt i en omrørt blanding som inneholdt 1 liter konsentrert EC1 og 3 kg is. Reaksjonsflasken ble renset med noen få ml CE2C12 og tilsatt til blandingen som ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og filtratet ble tømt i en skilletrakt. Den organiske fasen ble oppsamlet og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble inndampet og restoljen ble kombinert med en annen mengde av identisk fremstilt materiale som ble funnet å være rent ved tynnsjiktsanalyse. De kombinerte reaksjonsblandingene ble renset ved Si02-kolonnekromatografi (20* etylacetat/heksan). Produktet, 1,3-dihydro-4-hydroksy-1,3-dimetyl-2E-indol-2-onmonohydrat (27,5 g), smp. 150-151°C, krystalliserte direkte ut av elueringsmidlet. Analyse: Beregnet for C10E11N02-E20: 61,53* C 6,71* E 7,17* N Funnet: 61,83* C 6,77* E 7,18* N

Eksempel 18

1. 3- dihydro- 4- metoksy- l. 3- dimetyl- 2H- indol- 2- on

En oppslemming av 1,3-dihydro-4-hydroksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (50 g), oppmalt kaliumkarbamat (60,1 g) og HPCL-kvalitetaceton (400 ml) ble mekanisk omrørt ved romtemperatur, mens dimetylsulfat (41,4 ml) ble tilsatt dråpevis. Tilsetningstrakten ble erstattet med en kondensator og oppslemmingen ble tilbakestrømmet i 18 timer. K2CO3 ble filtrert av og vasket godt med aceton. Aceton ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi og ga 46,5 g av en olje. Oljen ble oppløst i eter og plassert i et kjøleskap, der produktet krystalliserte ut når det sto over natten, smp. 73-74°C.

Analyse:

Beregnet for C11<R>12N02: 69,09* C 6,85* H 7,32* N Funnet: 68,99* C 6,77* H 7,34* N

Eksempel 19

3- cvanometyl- l. 3- dihydro- 4- metoksy- l. 3- dimetyl- 2H- indol- 2- on

1,3-dihydro-4-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on (43 g) og jodacetonitril (17,5 ml) ble oppløst i tørr etanol (325 ml) og omrørt mens natriumetoksid (83,9 ml av en 21* oppløsning i etanol) ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt over natten under nitrogen. Etanolet ble fjernet under redusert trykk og resten og fordelt mellom eter og vann. Eterlaget ble vasket med 10* NaOH og tørket over Na2S04. Eter ble fjernet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (15* EtOAc/heksan) og ga 41,2 g av produktet, 3-cyanometyl-l,3-dihydro-4-metoksy-l,3-dimetyl-2H-indol-2-on, som en olje, som størknet ved henstand. Triturering med eter ga et faststoff (15,0 g), smp. 92-93°C.

Analyse:

Beregnet for C13H14<N>202: 67,81* C 6,13* H 12,17* N Funnet: 67,74* C 6,15* H 12,16* N

Eksempel 20

cis-( ±)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- 4- metoksv- 3a, 8- dimetyl-pyrrolo f2. 3- blindolfumarat

3- cyanometyl-l,3-dihydro-4-metoksy-l, 3-dimetyl-2H-indol-2-on (15,0 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (750 ml) og omrørt ved 0°C. Litiumaluminiumhydrid (130,4 ml av 1 M oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis under N2. Blandingen ble tilbakestrømmet i 1/2 time, avkjølt og brått avkjølt med 5 ml H20, etterfulgt av 7,5 ml 10* NaOH og til slutt mer H20 (15 ml). Aluminium-hydroksidsaltene ble filtrert av gjennom en celittpute og vasket godt med THF. Filtratet ble konsentrert. Vann (250 ml) ble tilsatt og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med eter (1 1). Eterekstraktet ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 8,3 g av en olje. Fumaratet ble utfelt fra metanol/eter og ga saltet, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-4- metoksy-3a,8-dimetylpyrrolo[2,3-b]indolfumarat, smp. 132-133° C.

Analyse:

Beregnet for C13<H>18N20•C4H4O4: 61,07* C 6,63* H 8,38* N Funnet: 61,10* C 6,74* H 8,30* N

Eksempel 21

cis-( ±)- 1. 2. 3, 3a, 8, 8a- heksahydro- 4- metoksy- l. 3a. 8- trimetylpyrrolo f2. 3- b] indolfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-4-metoksy-3a,8-dimetyl-pyrrolo[2,3-b]indol (2,1 g) ble oppløst i metanol (50 ml). Trietylamin (3,3 ml) og 37* vandig formaldehyd (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og NaBH4 (1,5 g) ble tilsatt i porsjoner. Etter 1 time ble reaksjonen brått avkjølt med nok 2N HC1 dråpevis tilsatt for å gjøre blandingen svakt sur. Metanol ble fjernet under redusert trykk og mettet vandig Na2C03 ble tilsatt til resten. Denne vandige

oppløsningen ble ekstrahert med eter. Eter ble inndampet og resten ble renset ved Prep 500 kromatografi og ga 2 g av en olje. Fumaratet ble utfelt fra metanol/eter og ga saltet, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-4-metoksy-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indolfumarat, smp. 187-188°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>2qN20•C4H4O4: 62,05* C 6,94* H 8,04* N Funnet: 62,17* C 6,96* H 8,04* N Eksempel 22 cis-( ±)- 1. 2. 3. 3a. 8, 8a- heksahydro- l. 3a, 8- trimetylpyrrolo f2, 3-blindol- 4- ol- fumarat cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-4-metoksy-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol (22,0 g) ble oppløst i DCM (300 ml). Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt en oppløsning med bortribromid (300 ml av en IM oppløsning) som ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt over natten under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt tømt i en omrørende mettet oppløsning Na2C03 (200 ml) ved 0°C. Mettet NaHC03 ble tilsatt langsomt inntil blandingen ble svakt alkalisk og deretter ekstrahert med 4:1 CHCI3/isopropylalkohol. De organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet og ga 20 g av et skum. Tilnærmet 2 g av dette materialet ble kromatografert ved å anvende Prep 500 kromatografi (10* MeOH/DCM) og ga 1,2 g av en olje som ble oppløst i metanol. Fumarsyre (0,7 g) ble også oppløst i metanol og tilsatt til den frie basen. Etyleter ble tilsatt langsomt og 1,1 g av produktet, cis-(±)-l,2,3,3a,-8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-ol-fumarat, smp. 196-198°C, krystalliserte ut av oppløsningen. Analyse: Beregnet for <C>13<H>18N20•C4H4O4: 61,05* C 6,64* H 8,38* N Funnet: 61,00* C 6,75& H 8,22* N

Eksempel 23

cis-( ±)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a, 8- trimetylpyrrolof2, 3-blindol- 4- yl- metylkarbamatfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-ol (1,5 g) ble tilsatt til en oppløsning DBU (0,1

g) i benzen (100 ml) etterfulgt av tilsetning av metylisocyanat (0,81 ml). Blandingen ble omrørt over natten under

nitrogen. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved Prep 500 kromatografi (3* MeOH/DCM) og ga 0,65 g av olje. Oljen ble oppløst i metanol og en konsentrert oppløsning fumarsyre (0,30 g) i metanol ble dråpevis tilsatt. Ved tilsetning av etyleter, utfelte 560 mg fra oppløsningen med rent produkt, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-tr imetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl-metylkarbamatfumarat, smp. 175°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>21<N>302•C4H404: 58,30* C 6,44* H 10,74* N Funnet: 58,47* C 6,50* H 10,73* N

Eksempel 24

cis-( ±)- l, 2, 3, 3a, 8, 8a- heksahydro- l. 3a. 8- trimetylpyrrolof2, 3-b] indol- 4- yl- cykloheksylkarbamatfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-ol (2,1 g) ble tilsatt til avgasset benzen. DBU (1,6 ml) ble tilsatt til blandingen etterfulgt av cykloheksylisocyanat (1,8 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Benzenet ble inndampet og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (5* MeOH/DCM) og ga 2,3 g av et skum. Fumarsyre (0,78 g) oppløst isopropylalkohol ble tilsatt til dette skummet som også ble oppløst i isopropylalkohol. Fumaratet ble utfelt fra oppløsningen ved tilsetning av dietyleter og ga 1,5 g av saltet, cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl,cykloheksylkarbamatfumarat, smp. 179-180°C.

Analyse:

Beregnet for C20H29<O>2.C4H404: 62,73* C 7,24* H 9,14* N Funnet: 62,78* C 7,22* E 9,07* N

Eksempel 25

( ±)-( 3aR». 8aS«1- 1. 2. 3. 3a, 8, 8a- heksahvdro- l. 3a. 8- trimetylpyrrolo^ . 3- blindol- 4- yl( R)-( a- metylbenzyl) karbamatfumarat

cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2 ,3-b]indol-4-ol (2 g) ble oppløst i avgasset THF (200 ml). DBU (0,8 ml) ble tilsatt til blandingen etterfulgt av R-(+)-a-metylbenzylisocyanat (2 g). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved å anvende Prep 500 kromatografi (4* MeOH/DCM) og ga 1,2 g av et faststoff. Dette materialet ble kombinert med 600 mg av identisk fremstilt materiale, som ble funnet å være rent ved tynnsjiktanalyse. Det kombinerte produktet ble triturert med isopropyleter og filtrert og ga 1,8 g av (±)-(3aR<*>,8aS<*>)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl(R)-(a-metylbenzyl)karbamat, smp. 151-155°C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>27<N>302: 72,30* C 7,45* H 11,50* N Funnet: 72,32* C 7,58* H 11,53* N

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I der karbamatgruppen kan være i enten 4- eller 6-posisjon; Rl er C1-C4-alkyl, cykloheksyl, 3-azabicyklo[3,2,2]nonan, fenyl eller benzyl substituert med C^-C4-alkyl; Rg er hydrogen eller alkyl eller gruppen NR^Rg tatt sammen danner en bicyklisk ring av 5 til 12 karbonatomer; m er 0 eller 1 og X er halogen eller amino og kan være i 4-, 5-, 6- eller 7-posisjon; eller optiske isomerer som inkluderer 3aS-cis og 3aR-cis optiske isomerer, eller den racemiske blandingen eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonsalt derav, karakterisert ved at den omfatter a) reagering av en forbindelse med formel III der X og m er som tidligere definert, med et isocyanat med formelen Ri-N=C=0, der R^ er som tidligere definert i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en bicyklisk amidinkatalysator, eller b) reagering av en forbindelse med formel III over der X og m er som tidligere definert, med 1,1'-karbonyldiimidazol og deretter tilsetting av et monocyklisk eller bicyklisk amin med 5-12 karbonatomer, i et inert oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-metylkarbamat eller 3aS-cis eller 3aR-cis-isomeren derav eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cis-(±)-5-brom-1,2,2,3a,-heksahydro-1,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-metylkarbamat eller 3aS-cis eller 3aR-cis-isomeren derav eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl-metylkarbamat eller 3aS-cis eller 3aR-cis-isomeren derav eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl-cykloheksylkarbamat eller 3aS-cis eller 3aR-cis-isomeren derav eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Forbindelse, karakterisert ved formel III der m er 0 eller 1, X er halogen; eller optiske isomerer som inkluderer 3aS-cis og 3aR-cis optiske isomerene, den racemiske blandingen eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav.