CZ279604B6 - 4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu - Google Patents
4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279604B6 CZ279604B6 CS905407A CS540790A CZ279604B6 CZ 279604 B6 CZ279604 B6 CZ 279604B6 CS 905407 A CS905407 A CS 905407A CS 540790 A CS540790 A CS 540790A CZ 279604 B6 CZ279604 B6 CZ 279604B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- cis
- group
- sub
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 5
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 title claims description 8
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 title claims description 7
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- -1 bicyclic amine Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- OUFNLCFGFJOVPC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NCC1=CC=C2C=CNC2=C1 Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C2C=CNC2=C1 OUFNLCFGFJOVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQRAGMMJCXRDFJ-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-4-ylmethylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(=C2C=CNC2=C1)CNC(=O)O IQRAGMMJCXRDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJHPQDANVKVLMX-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)OC(NC1CCCCC1)=O Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)OC(NC1CCCCC1)=O YJHPQDANVKVLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 12
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 5
- QFDUKVSFVNXYNX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3-methoxyphenyl)-n-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(N(C)C(=O)C(C)Br)=C1 QFDUKVSFVNXYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 SKJFTWMIXZFOBU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- YNEVJVGTIHNFEP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2C(C)C(=O)N(C)C2=C1 YNEVJVGTIHNFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFKWSUOWVPSZLJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)C(=O)N(C)C2=C1 SFKWSUOWVPSZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMSBSVDUKXPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxoindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C)(CC#N)C(=O)N2C WQMSBSVDUKXPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWBDKJGPJHLAB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)C(=O)N(C)C2=C1 OCWBDKJGPJHLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTPQTHDPJCQFOC-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O PTPQTHDPJCQFOC-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- YFTRKYYTICYJCI-UHFFFAOYSA-N 1,2,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC(C)=C2C3=C(C)C(C)=NC3=NC2=C1 YFTRKYYTICYJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBJSFLVJVVPHS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1,3-dimethyl-2-oxoindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C2C(CC#N)(C)C(=O)N(C)C2=C1 SDBJSFLVJVVPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOZZJAEPUKRFG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=NC(=O)C(C)=C21 HHOZZJAEPUKRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMZSZMUFWRAOG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(OC)=C1 ZFMZSZMUFWRAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPHVFVFGSIFRY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C)C(=O)N2C GFPHVFVFGSIFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTISAKGTLFGSV-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(OC1=CC=C2C=CNC2=C1)=O Chemical compound C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(OC1=CC=C2C=CNC2=C1)=O ZOTISAKGTLFGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFOBIXWUQCPEE-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)N(C(O)=O)C1CCCCC1 Chemical compound C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)N(C(O)=O)C1CCCCC1 LPFOBIXWUQCPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHCZKPJQRHLEX-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C=CC2=C(C=CC=C12)N(C(O)=O)C1CCCCC1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C=CC2=C(C=CC=C12)N(C(O)=O)C1CCCCC1 JWHCZKPJQRHLEX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UCLPYTGVZYMUCU-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)N(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)N(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UCLPYTGVZYMUCU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JIVHAYLSHZVHLL-UHFFFAOYSA-N COC1=C2C(C(N(C2=CC=C1)C)=O)C.C(#N)CC1(C(N(C2=CC=CC(=C12)OC)C)=O)C Chemical compound COC1=C2C(C(N(C2=CC=C1)C)=O)C.C(#N)CC1(C(N(C2=CC=CC(=C12)OC)C)=O)C JIVHAYLSHZVHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N [(1s)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MMOXEBRJMNEVDF-HIFRSBDPSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-6-yl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 MMOXEBRJMNEVDF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- BARRPWOKSKLLAT-HIFRSBDPSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-8-yl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1[C@]1(C)CCN(C)[C@@H]1N2C BARRPWOKSKLLAT-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- AUOCKVOVRJXUCO-HIFRSBDPSA-N [(3ar,8bs)-7-bromo-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-6-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1=C(Br)C(OC(=O)NC)=CC2=C1[C@]1(C)CCN(C)[C@@H]1N2C AUOCKVOVRJXUCO-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- MMOXEBRJMNEVDF-DZGCQCFKSA-N [(3as,8br)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-6-yl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C2[C@@]3(C)CCN(C)[C@H]3N(C)C2=C1 MMOXEBRJMNEVDF-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- ICMGJLRWDJYLGU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O ICMGJLRWDJYLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZUHQRBOAKRLOGM-UHFFFAOYSA-N heptylcarbamic acid Chemical compound CCCCCCCNC(O)=O ZUHQRBOAKRLOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená R.sub.1.n. C.sub.1.n.-C.sub.22.n.alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.12.n.cyklalkyl, C.sub.7.n.-C.sub.11.n. bicykloalkyl, aryl nebo aryl - C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu, R.sub.2.n. je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.22.n.alkyl, nebo skupina -NR.sub.1.n.R.sub.2.n. tvoří C.sub.5.n.-C.sub.12.n. monocyklický nebo bicyklický kruh, m je celé číslo 0, 1 nebo 2, a X je vodík, halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, nitroskupina nabo aminoskupina, optické isomery, racemické směsi a farmaceutickéy přijatelné adiční soli s kyselinami. Při přípravě se vychází ze sloučenin obecného vzorce III, kde R.sub.3.n. a R.sub.5.n. znamenají vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.22.n.alkyl a X a m mají stejný výše uvedený význam, které reagují buďto s isokyanátem nebo 1,1' - karbonyl - diimidazolem. Tyto sloučeniny rovněž náleží do rozsahu ochrany jako nové meziprodukty tohoto postupu. Takto připravené sloučeniny jsou vhodné pro použití při léčbě dysfunkcí paměti způsobených snížŕ
Description
Vynález se týká 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin, geometrických a optických isomerů-· au recemických směsí těchto látek, dále způsobu přípravy uvedených sloučenin, meziproduktů použitelných při této přípravě a-použití- uvedených sloučenin pro léčení paměťových dysfunkcí způsobených sníženou cholinergní funkcí, jako je například Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu od
Podstatou vynálezu jsou 4fysostigminu obecného vzorce a 6-karbamátové deriváty odvozené (I):
ve kterém znamená:
alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu definovanou obecným vzorcem ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a n je celé číslo 1 až 3, nebo arylaikylovou skupinu definovanou obecným vzorcem
-1CZ 279604 B6
-----alkylen kde
Z a n byly již definovány shora a alkylenová skupina obsahuje až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, nebo
-NRj-R-2 - skupina- tvoří-monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující až 12 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty X znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, optické isomery těchto sloučenin, včetně 3aS-cis a 3aR-cis optických isomerů, nebo racemické směsi nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Tyto sloučeniny je možno použít při léčení deficitu cholinergních látek, jako je tomu například u Alzheimerovy nemoci.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ia ch3 (Ia) ve. kterém, mají R1,..R2, X. a m stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ib
Ri
(X)m
-2CZ 279604 B6 ve kterém mají Rlz R2 , X a m stejný význam jako je uvedeno shora.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží postup přípravy shora uvedených sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) do reakce uvede sloučenina obecného vzorce III:
(III) ve kterém znamená:
R3 atom vodíku,
R5 představuje methylovou skupinu a
X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s isokyanátem obecného vzorce:
Rx - N = C = 0 ve kterém má R-j_ již uvedený význam, v inertním rozpouštědle v přítomnosti 1,8-dizabicyklo-[5.4.0]undec-7-enu jako katalyzátoru, nebo se (b) uvede do reakce shora uvedená sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená R3 atom vodíku, R5 methylovou skupinu, a X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora s 1,1'-karbonyldiimidazolem, potom se přidá monocyklický nebo bicyklický amin obsahující 5 až 12 atomů uhlíku v inertním rozpouštědle.
Do rozsahu vynálezu také náleží sloučeniny obecného vzorce III:
(ΙΠ)
-3CZ 279604 B6 ve kterém znamená:
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 22 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, a substituenty X znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, optické isomery těchto látek, včetně 3aS-cis a 3aR-cis isomerů, recemické směsi těchto isomerů a farmaceuticky přijatelné adični soli odvozené od těchto sloučenin, jako meziprodukty postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží v rámci uvedených obecných chemických vzorců a názvů sloučenin všechny geometrické a optické isomery a racemické směsi, pokud existují.
V popisu uvedeného vynálezu jsou pro definování uvedených sloučenin použity některé termíny, které budou blíže objasněny.
Termínem alkyl se míní nasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 22 atomů uhlíku, přičemž v rámci tohoto termínu se nižší alkylovou skupinou míní alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopentylová skupiny, n-hexylová skupina a podobné další skupiny.
Termínem arylalkylová skupina se míní jednovazný substituent, který sestává z arylové skupiny, jako je například fenylová skupina, o-tolyloyá skupina, m-methoxyfenylová skupina, atd., která j e def inována obecným vzorcem
ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, a n je celé číslo od 1 do 3, a která je «napojena na nižší alkylenovou skupinu, tzn. alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž volná vazba je na uvedené alkylenové skupině a tato arylalkylová skupina má obecný vzorec:
-4CZ 279604 B6
Tímto termínem alkylen se míní dvojvazný zbytek odvozený od nižší alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina má volné vazby na dvou koncových uhlíkových atomech, jako je například:
I methylenová skupina -CH-, ethylenová skupina -CH2CH2~, propylenoI vá skupina -CH2CH2CH2-, isopropylenová skupina -CH2CHCH2-, atd.
Termínem alkoxyskupina se míní jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou napojenou na etherový kyslík, a který má volnou vazbu na tomto etherovém kyslíku, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, atd.
Termínem halogen se míní prvek ze skupiny halogenů, to znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Termínem cykloalkylová skupina se míní jednovazný substituent představující nasycený uhlovodík a tvořící přinejmenším jeden uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, atd. Volná vazba je u této skupiny na uhlíku tohoto karbocyklického kruhu. Tato cykloalkylová skupina může být substituována jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, to znamená alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž může být také substituována na jednom z uhlíkových atomů kruhu za vzniku spirosloučeniny, kde každý z vytvořených kruhů představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Termínem bicykloalkylová skupina se míní bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.
Postup přípravy sloučenin podle . uvedeného vynálezu bude v dalším popsán podrobněji, přičemž v tomto postupu mají Rlz R2, R3, R5, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora a R4 představuje atom vodíku, kyanoalkylovou skupinu nebo aminoalkylovou skupinu a Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina.
V dále uvedených strukturních vzorcích znamenají vlnovky skutečnost, že substituenty mohou být umístěny nad nebo pod rovinou systému tří kruhů. Z hlediska prostorového omezení musí být uvedené dva substituenty v poloze 3a a 8a umístěny oba nad rovinou nebo oba pod rovinou uvedené struktury. V případě, že jsou tyto substituenty oba umístěny nad rovinou uvedené struktury tvořené systémem tří kruhů, jedná se o 3aS-cis konfiguraci a v případě, že jsou tyto substituenty oba umístěny pod rovinou uvedené struktury tvořené systémem tří kruhů, jedná se o 3aR-cis konfigu
-5CZ 279604 B6 raci. V popisu uvedeného vynálezu a v následujících patentových nárocích bude v případech, kdy je třeba znázornit jediným obecným vzorcem (z důvody úspory místa) obě konfigurace 3aS-cis a 3aR-cis nebo racemickou směs těchto forem, použito znázornění s vlnitými čarami:
kde jednotlivé symboly mají již uvedený význam.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží oba shora uvedené isomery, to znamená 3aS-cis isomer a 3aR-cis isomer pro každou z uvedených sloučenin, pro každý z chemických názvů nebo pro každý strukturní vzorec. Do rozsahu uvedenéh vynálezu také náleží všechny směsi 3aS-cis a 3aR-cis isomerů, včetně racemické směsi (isomery 3aS-cis : 3aR-cis v poměru 1:1).
Prekurzor 6-karbamoylových sloučenin obsahující hydroxylovou skupinu v poloze 6 je možno synteticky připravit následujícím způsobem.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV (ve kterém X znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu), přičemž se použije syntetického postupu podle Juliana a kol. (J. Chem. Soc. 1935. 563-566 a 755-757). Podle tohoto syntetického postupu podle Juliana a kol. jsou substituenty na benzenovém kruhu těchto bicyklických nebo tricyklických sloučenin umístěny v 5-poloze, zatímco sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají substituenty libovolně ve 4-poloze nebo 6-poloze tohoto benzenového kruhu. Podrobnosti oddělení optických isomerů je možno nalézt buď ve shora uvedené publikaci Juliana a kol. na str. 755 až 757, nebo v publikacích: Schonenberger a kol., J. Med. Chem., 1986, Volume 29, 2268 až 2273; a Helv. Chim. Acta, 1986, Volume 69, 283 až 287 a 1486 až 1497.
-6CZ 279604 B6
(vin)
-7CZ 279604 B6
(IX) případné dělení ---► optických izomerú
(X)
BBr3
---► nebo AICI3
-8CZ 279604 B6 (X)
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII:
ve kterém mají X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora, to znamená 6-fenolový prekurzor požadovaného 6-karbamátového derivátu fysostigminu, se potom rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například benzen, tetrahydrofuran, dichlormethan a podobně, který se předem zbaví plynů. Tímto odplyněním se předejde oxidaci uvedené sloučeniny vzduchem. Po promíchání reakční směsi se přidá l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (dále označovaný jako DBU) jako katalyzátor. V další fázi se přidá isokyanát obecného vzorce:
Rj - N = C = 0 ve kterém má Rj stejný význam jako bylo uvedeno shora, čímž se získá sloučenina obecného vzore Ia. Tato reakce obvykle proběhne rychle při teplotě místnosti, přičemž běžně se reakční doby pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 2 hodin.
Podle dalšího provedení postupu přípravy 6-karbamátových derivátů podle uvedeného vynálezu,, podle kterého se připraví sloučeniny v nichž navzájem spojené části tvořící skupinu -NRjR2 vytvářejí bicyklický kruh, se sloučenina obecného vzorce XII uvede do reakce s 1>1'-karbonyldiimidazolem vzorce XX:
(XX) a potom se k reakčnímu roztoku přidá cyklický amin, jako je například 3-azabicyklo[3.2.2]nonan vzorce XXI:
( xxi)
Reakce mezi sloučeninou vzorce XII a 1,1'-karbonyl-diimidazolem se obvykle provádí tak, že se připraví roztok sloučeniny XII ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran a podobně, ze kterého se odstraní plyny,
-9CZ 279604 B6 potom se přidá 1,1'-karbonyl-diimidazol a tato reakční směs se míchá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 5 hodin při teplotě místnosti, Karbamační reakce se obvykle provádí tak, že se k roztoku získanému shora uvedeným způsobem přidá azabicyklononan (což je cyklický amin) a tento roztok se promíchává při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.
5-Brom-6-karbamátové deriváty podle uvedeného vynálezu je možno získat následujícím způsobem.
Sloučenina vzorce XI:
se uvede do reakce s N-halogensukcinimidem, jako N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, to znamená činidlem obecného vzorce:
je například halogenačním
ve kterém Hal znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny vzorce XIII podle vynálezu:
(Xlll)
Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkanolu, jako je například methanol nebo ethanol, a v přítomnosti katalyzátoru, jako je například bromovodík, chlorovodík a podobně, přičemž tato reakce probíhá při nižších teplotách po dobu v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XIII se uvede do reakce s bromidem boritým jako dealkylačním činidlem což se provádí v přítomnosti uhlovodíkového nebo halogenuhlovodíkového roz-10CZ 279604 B6 pouštědla, jako je například dichlormethan, hexan, atd., při teplotě v rozmezí od asi 0 C do asi 50 °C po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV:
(XIV)
Tato sloučenina obecného vzorce XIV se v následující fázi uvádí do reakce s DBU a isokyanátem obecného vzorce:
R-L - N = C = 0 ve kterém R-]_ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XV:
( XV)
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například benzen, při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 0,5 hodiny do 24 hodin.
4-Fenolový prekurzor skupiny 4-karbamátových derivátů sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno připevnit podle schéma syntézy uvedeného ve shora citované publikaci Juliana a kol. Při provádění Friedel-Craftsovy cyklizace sloučenin obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce VI bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že se při této reakci tvoří vedlejší produkt vzorce Via:
( Via )
-11CZ 279604 B6 přičemž tuto látku je možno použít jako 4-fenolový prekurzor pro skupinu 4-karbamátových sloučenin. V následující fázi se podle tohoto provedení místo reakčního stupně, kdy se kyanoalkylový derivát převádí na aminoalkylový derivát, použije postupu, podle kterého se tento kyanoalkylový derivát vzorce XVI:
(xvi) uvádí do reakce s hydridem kovu, jako je například lithiumaluminiumhydrid, působící jako redukční činidlo, čímž se získá sloučenina vzorce XVII:
(XVII)
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 50 °C po dobu 1 hodiny až 24 hodin (nebo při teplotě varu pod zpětným chladičem).
Sloučenina vzorce XVII se potom uvede do reakce s formaldehydem a borohydridem sodným za vzniku sloučeniny vzorce XVIII:
(χνιπ)
Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkonolovém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin, a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 50 °C po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.
-12CZ 279604 B6
Tato sloučenina vzorce XVIII se potom s chloridem hlinitým nebo bromidem boritým, čimž nina vzorce XIX:
uvede do reakce se získá slouče-
( XIX)
4»
Takto získaná sloučenina představuje bezprostřední 4-fenolový prekurzor skupiny 4-karbamoylových sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Tato sloučenina vzorce XIX se potom použije pro další reakční postup stejným způsobem jako 6-fenolový prekurzor, to znamená, že se uvádí do reakce s DBU v benzenu zbaveném plynů a potom s isokyanátem obecného vzorce:
R-L - N = C = 0 ve kterém R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny Ib podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno použít k léčení různých poruch paměti, které jsou charakterizovány sníženou cholinergní funkcí, jako je například Alzheimerova nemoc.
Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné ke shora uvedeným účelům z toho důvodu, že inhibují acetylcholinesterázu, a tím zvyšují úroveň acetylcholinu v mozkové tkáni.
Test na inhibování cholinesterázy.
Cholinesteráza se vyskytuje v celém těle, to znamená jak v mozku tak v krevním séru. Ovšem pouze distribuce acetylcholinesterázy (AChE) v mozku souvisí s centrální cholnergní inervací. Také bylo zjištěno, že tato stejná inervace je oslabena u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí. Z tohoto důvodu vedle použití specifických inhibitorů AChE v mozku (na rozdíl od inhibice v krevním séru) k menším vedlejším účinkům, a tím i k nižší toxicitě než je tomu u fysostigminu (který představuje nespecifický inhibitor cholinesterázy). Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivity v corpus striatum u krys. Výsledky těchto pokusů jsou pro některé vybrané sloučeniny uvedeny v následující tabulce 1, kde je také uvedeno porovnání s fysostigminem.
-13CZ 279604 B6
In vitro inhibice acetylchlolinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.
Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy označuje jako skutečná nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buňkách, v kosterním svalstvu, v hladkém svalstvu, v různých žlázách a v červených krvinkách. AChE je možno odlišit od jiných cholinesteráz substrátovými a inhibitorovými specificitami a regionální distribucí. Distribuce AChE v mozku zhruba odpovídá cholinergní invervaci a subfrakcionace vykazuje nejvyšší úroveň v nervových zakončeních.
Všeobecně se uvádí, že fyziologickou úlohou AChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují značné cholinomimetické účinky v cholinergně inervovaných efektorech, přičemž tyto látky byly použity pro terapeutické účely pro léčení glaukomu, myastenie gravis a paralytického ilea. Ovšem poslední výzkumy ukázaly, že inhibitory AChE je možno také výhodně použít pro léčení Alzheimerovy nemoci.
K průkazu účinnosti anticholesterázového typu bylo užito dále uvedeného postupu. Tento postup je modifikací způsobu podle publikace Ellman a další, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Postup
A. Reakční činidla
1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2?
a) 6,85 g NaH2PO4.H20/100 ml destilované vody
b) 13,40 g Na2HPO4.7H20/100 ml destilované vody
c) přidá se a) kb) do pH 7,2
d) materiál se zředí v poměru 1:10.
2. Pufr pro chromogenní substrát
a) 9,9 mg kyseliny 5,6-dithiobisnitrobenzoové (DTNB) o koncentraci 0,25 mM
b) 99 mg s-acetylthiocholinchloridu (5 mM)
c) do 100 ml 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 (reakční činidlo 1)
3. Pro většinu zkoušek byl připraven 2 mM zásobní roztok zkoumané látky ve vhodném rozpouštědle a tento roztok byl sériově ředěn do konečne koncentrace před inkubaci 10 až 10 M. Je možno užít různé koncentrace v závislosti na účinnosti látky.
B. Příprava tkáně
Krysí samci kmene Wistar se dekapitují, mozek se rychle vyndá, izolují se corpora striata, zváží se a homogenizují v 19 objemech (přibližně 7 mg bílkoviny/ml) 0,05 M fosfátového pufru o pH 7,2 při použití homogenizátoru (Potter-Elvehjem). 50 μΐ homogenátů se potom přidá k 50 μΐ nosného prostředí s různou koncentrací zkoumané látky a směs se předběžně inkubuje 10 minut při teplotě místnosti.
-14CZ 279604 B6
C. Zkouška
1. Pro běžné stanovení IC5Q se užije analytické zařízení pro stanovení účinnosti acetylcholinesterázy (Abbott Bichromatic Analyzer, ABA-100).
Nastavení přístroje:
filtr: 450 až 415
Teplota inkubace: 30 °C
Desetinná čárka: 0000
Doba analýzy: 5 minut
Otáčky bubnu: 3
Směr reakce: dolů : koncový bod
Ředění: 1:101.
Po 10 minutách předběžné inkubace tkáně (enzymu) s inhibitorem se vzorky smísí s pufrem pro chromogenní substrát při použití ABA-100. Při shora uvedeném nastavení odečítá ABA-100 automaticky barevnou reakci a vytiskne výsledek v jednotkách enzymu po 15 minutách.
2. Účinnost enzymu je možno měřit také spektrofotometrem Gilford 250. Tohoto postupu se užívá pro přesnější kinetická měření.
Nastavení přístroje
| zdroj světla: | viditelné světlo |
| filtr: | 0 |
| vlnová dálka: | 412 nm |
| šířka štěrbiny: | 0,2 mm |
| selekce: | malý otvor |
| kalibrace: | 1,0 jednotky - celá škála |
| rychlost: | 0,5 cm/min. |
Reakční činidla se přidávají do dělené kyvety na stranu vzorku a na stranu kontroly následujícím způsobem:
| kontrolní vzorek | vzorek |
| 0,8 ml, 0,05 M fosfátového pufru | 0,8 ml, 0,05 M fosfátového pufru |
| 0,8 ml pufru pro chromogenní substrát | 0,8 ml pufru pro chromogenní substrát 10 μΐ enzymu (tkáňový homogenát) |
Nejprve se stanoví neinhibovaná účinnost enzymu (tkáňového homogenátu). Potom se připraví roztok účinné látky ve vhodném rozpouštědle a tento roztok se přidá ve vhodném zředění k pufru. Reakční rychlost se stanoví strmostí záznamu změny absorpce. Skutečnou rychlost změny v molech/l/min je možno vypočítat podle následujícího vzorce:
-15CZ 279604 B6 rychlost(moly/litr/min) = strmost/(1,36xl04 )
V následující tabulce 1 je uvedene inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v mozkové tkáni pro některé sloučeniny- podle vynálezu.
Tabulka 1 sloučeniny inhibiční koncentrace (106 M) ci-(±-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl-methylkarbamát0,23 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl cyklohexylkarbamát5,50 cis-(±)-5-brom-l,2,3?3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b] indol-6-yl methylkarbamát0,013 cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl methylarbamát0,06 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl cyklohexylkarbamát0,55 fysostigmin, tj. (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl methylkarbamát)0,034
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno podávat nemocným růžijým způsobem, například perorálně ve formě kapslí nebo tablet, parente-rálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech také nitrožilně ve formě sterilních roztoků. Volné výsledné produkty je možno zpracovávat také ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska ke zvýšení stálosti, dosažení krystalizace, zvýšení rozpustnosti a podobně.
Pro tvorbu adičních solí s kyselinami je možno užít farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou a chloristou a také organické kyseliny jako kyseliny vinnou, citrónovou, octovou, jantarovou, salicylovou, maleinovou, fumarovou a šťavelovou.
Pro perorální použití je možno podávat účinné látky spolu s inertním ředidlem nebo nosičem. Mohou být uloženy do želatinových kapslí nebo lisovány na tablety. Směs účinné látky a pomocných látek je možno zpracovávat na tablety, kapsle, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky, žvýkací gumu a podobně. Tyto prostřed
-16CZ 279604 B6 ky mají obsahovat alespoň 0,5 % účinné složky, obvykle však obsahují 4 až 75 % hmot. účinné složky. Užije se takové množství účinné látky, aby bylo možno dosáhnout vhodného dávkování. Výhodné prostředky obsahují 1,0 až 300 mg účinné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat pomocné složky, například pojivá, jako nitrokrystalickou celulózu, tragakantovou pryž nebo želatinu, ředidlo, jako škrob nebo laktózu, činidlo, napomáhající rozpadu jako kyselinu alginovou, PrimogelK ' , kukuřičný škrob a podobně, kluzné látky, jako stea( p \ ran horečnatý, Sterotexv/ nebo kolidni oxid křemičitý a sladidla, jako sacharózu nebo sacharin nebo chuťové látky, jako methylsalicylát, oranžovou silici nebo metol. V případě, že jde o kapsli, může být použit ještě kapalný nosič, například olej. Další lékové formy mohou obsahovat ještě jiné materiály, které modifikují fyzikálně lékovou formu, například povlaky. Tablety nebo pilulky je například možno povlékat cukrem, šelakem, nebo enterosolventními povlaky. Sirup může obsahovat sacharózu jako sladidlo, konzervační činidla, barviva a chuťové látky. Všechny uvedené materiály musí být farmaceuticky čisté a v použitém množství také netoxické.
Pro parenterální podání se zpracovávají účinné látky na roztoku nebo suspenzi. Tyto prostředky mají obsahovat alespoň 0,1 % účinné látky. Užije se takového množství účinné látky, aby bylo možno dosáhnout vhodného dávkování. Výhodné prostředky obsahují v jedné dávce 0,5 až 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou obsahovat ještě sterilní ředidlo, například vodu pro injekční použití, roztok soli, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol a jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou nebo siřičitan sodný, chelatační činidla, jako kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu osmotického tlaku, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Prostředek pro parenterální podání může být uložen do ampulí, injekčních stříkaček pro jediné podání, nebo také do lékovek s obsahem většího počtu dávek ze skla nebo z plastické hmoty.
Dále budou uvedeny některé výhodné sloučeniny podle vynálezu. Výhodné jsou také 3aS-cis isomery a 3aR-cis isomery a recemické směsi těchto isomerů.
cis-(±)-5-chlor-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl methylkarbamát, (3aS-cis)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-6-yl methylkarbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b ] indol-6-yl methylkarbamát, (3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-6-yl methylkarbamát, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-4-yl methylkarbamát, (3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]-4-yl methylkarbamát,
-17CZ 279604 B6 cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-4-yl methylkarbamát, cis-(±) -1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[ indol-6-yl benzylkarbamát, cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[ indol-6-yl n-heptylkarbamát, cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[ indol-6-yl-3-chlorfenylkarbamát, cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[ indol-4-yl-n-heptylkarbamát.
2,3-bj2,3-b)2,3-b]2,3-b]Příklad 1
2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methylpropanamid
Roztok 265 g N-methyl-m-anisidinu, 269 ml triethylaminu a 550 ml toluenu se míchá při teplotě 0 °C a po kapkách se přidává 202,6 ml 2-brompropionylbromidu. Směs se mechanicky míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá voda, vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se slijí, promyjí se 2N HC1 a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olej, který se čistí destilací při použití kuličkového chladiče. Destilát se rozpustí v isopropyletheru. Z roztoku vykrystalizuje pevný produkt, 2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methylpropanamid s teplotou tání 55 až 56 °C.
Analýza pro C-L1H14BrNO2 vypočteno 48,55, C, 5,19 H, 5,15 N % nalezeno 48,52, C 5, 22 H, 5,10 N %.
Příklad 2
1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on
Do tříhrdlé baňky s okrouhlým dnem a obsahem 1 litr, opatřené mechanickým míchadlem, kapací nálevkou a chladičem, kontinuálně proplachované dusíkem se přidá 112 g bezvodého chloridu hlinitého a potom 160 ml 1,2-dichlorbenzenu. Systém se zahřívá na olejové lázni s teplotou 145 C. Jakmile vnitřní teplota směsi dosáhne přibližně. 130 °C, přidává se po kapkách 65,5 g
2-brom-N-(3-methoxyfenyl)-N-methylpropanamidu v průběhu 15 minut. Po skončeném přidávání se kapací nálevka propláchne 1,2-dichlorbenzen, který se přidá k horní reakční směsi. Po 2 hodinách zahřívání na 145 °C se směsi zchladí na teplotu místnosti a reakce se dostaví tak, že se směs vlije za míchání do směsi 450 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,5 kg ledu. Reakční baňka se vypláchne 500 ml methylenchloridu, který se přidá ke směsi, směs se ještě 10 minut míchá, zfiltruje se vrstvou celitu, který se potom dobře promyje dichlormethanem (DCM). Filtrát se vlije do dělicí nálevky, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a olejový zbytek se čistí chromatografii na silikagelu při použití 1% methanolu v DCM. Tímto způsobem se získá 28 g surového pevného produktu, který se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 4,75 g 1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu ve formě
-18CZ 279604 B6 prášku s teplotou tání 176 až 176 °C. 19,6 g druhého podílu se získá překrystalováním matečného louhu, celkový výtěžek produktu je tedy 24,35 g.
Analýza pro cioh11no2 vypočteno C 67,77 %, H 6,27, N 7,91 % nalezeno C 67,56 %, H 6,24, N 7,87 %.
Příklad 3
1,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on
Suspenze 56,6 g 1,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu, 65,9 g mletého uhličitanu draselného a 420 ml acetonu pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii se mechanicky míchá při teplotě místnosti a současně se po kapkách přidává 44,1 g dimethylsulfátu. Potom se kapací nálevka nahradí chladičem a suspenze se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpěným chladičem. Uhličitan draselný se odfiltruje a důkladně promyje acetonem. Aceton se odpaří a odparek se čistí destilací při použití kuličkového chladiče, čímž se získá 37,2 g olejového zbytku. Tento zbytek se rozpustí v 75 ml etheru a roztok se uloží do mrazícího zařízení, kde se přes noc vytvoří 31,3 g pevného 1,3-dihydro-6-methoxy-l,3dimethyl-2H-indol-2-onu s teplotou tání 44 až 46 °C.
Analýza pro C11H13NO2 vypočteno C 69,09, H 6,85, N 7,32 % nalezeno C 68,91, H 6,71, N 7,26 %.
Příklad 4
3-kyanomethyl-l,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on
16,4 g l,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu a 6,7 ml jodacetonitrilu se rozpustí ve 125 ml bezvodého ethanolu a směs se míchá a současně se po kapkách přidává 5,8 g ethoxidu sodíku ve 32 ml tetrahydrofuranu, jde tedy o 21% roztok. Po skončeném přidávání se směs 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří, odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití DCM, čímž se získá 13,2 g olejového produktu, který se rozetře s etherem, čímž se získá 10,4 g pevného 3-kyanmethyl-l,3dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu s teplotou tání 107 až 109 °C.
Analýza pro C13H14N2° vypočteno C 67,81, H 6,13, N 12,17 % nalezeno C 67,75, H 6,03, N 12,13 %.
-19CZ 279604 B6
Příklad 5
3-(2-aminoethyl)-1,3- dihydro-6-methoxy- 1,3-dimethyl-2H-indol-2onsalicyláthemihydrát g 3-(kyanmethyl)-1,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu se rozpustí ve 35 ml methanolu a 4,4 ml koncentrované
HC1. K roztoku se přidá 0,1 g 10% PtO2 a směs se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,35 MPa. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a odparek se zředí 35 ml ledové vody a 2,5 ml 50% hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje methylenchloridem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 10% methanolu v DCM, čímž se získá 2,5 g oleje, salicylát se sráží z etherového roztoku, čímž se získá
3,3 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C.
Analýza pro C13H18N2O2.C^HgO3.0,5H2O vypočteno C 62,97, H 6,62, N 7,25 % nalezeno C 63,22, H 6,56, N 7,30 %.
Příklad 6 cis-(±)-1,2,3,3a , 8,8a-hexahydro-6-methoxy-3a,8-dimethylpyrrol[2,3 -b]indolfumarát g 3-(2-aminoethyl)-l,3-dihydro-6-methoxy-l,3-dimethyl-2Hindol-2-ónu se rozpustí v 1,5 1 ethanolu a směs se zahřívá pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhu 1/2 hodiny se přidá po malých podílech 75 g kovového sodíku. Po ukončení reakce se sodíkem se směs ještě 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom se ethanol odstraní za sníženého tlaku. Odparek se zředí 1,5 litry vody a směs se extrahuje
2,5 litry methylendichloridu. Methylenchloridový roztok se vysuší, odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 3% methanolu v DCM, čímž se získá 17,7 g oleje. Fumarát se sráží ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá pevný cis-(±)-1,2,3,3a, 8,8ářhexahydro-6-methoxy-3a,8-dimethylpyrrol[2,
3-b]indolfumarát s teplotou tání 176 až 177 °C.
Analýza pro C13HlgN2O.C4H4O4 vypočeno C 61,07, H 6,63, N 8,38 % nalezeno C 60,84, H 6,71, N 8,28 %.
Příklad 7 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-l,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indolfumarát g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-3a,8-dimethylpyrrol [2, 3-b] indolu se rozpustí ve 250 ml methanolu, 20 ml triethylaminu a 28,6 ml 37% vodného formaldehydu. Směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zchladí na 0 °C. Potom se pomalu po částech přidá 8,6 g borohydridu sodíku. Po jedné hodině se směs odpaří na rotačním odpařovači a potom se přidá 2N kyseli
-20CZ 279604 B6 na chlorovodíková v dostatečném množství k rozpuštění odparku. Kyselý roztok se extrahuje etherem, alkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje etherem. Zbytek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM, čímž se získá 9,8 g výsledného cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6methoxy-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolu ve formě oleje. Fumarát se sráží ze směsi methanolu a etheru a má teplotu tání 138 až 139 °C.
Analýza pro ci4H20N2O,C4H4°4 vypočteno C 62,05, H 6,94, N 8,04 % nalezeno C 62,29, H 7,10, N 8,07 %.
Přiklad 8 cis-(±)-1,2,3,3a , 8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-6-olfumarát g cis-(± )-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolu se rozpustí v 50 ml DCM. Tento roztok se přidá k roztoku 1M bromidu boritého v 32,4 ml DCM za míchání pod dusíkem při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a potom se reakce zastaví tak, že se po kapkách přidá 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se přidá ještě 300 ml téže látky a směs se extrahuje směsí chloroformu a isopropylalkoholu (IPA) v poměru 4:1. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří, odparek se rozpustí chloroformem a přidá se malé množství silikagelu. Směs se míchá 10 minut pod dusíkem při teplotě silikagelu. Směs se míchá 10 minut pod dusíkem při teplotě místnosti, potom se zfiltruje, filtrát se odbarví aktivním uhlím a odpaří na 2,3 g oleje. 400 mg fumarátu se vysráží ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá pevný produkt s teplotou tání 193 až 194 °C.
Analýza pro C13H18N2°’C4H4°4 vypočteno C 61,07, H 6,63, N 8,38 % nalezeno C 60,78, H 6,85, N 8,17 %.
Příklad 9 cis-(±)- 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a, 8-trimethylpyrrol-[2,2-b]indol-6-ylmethylkarbamátsalicylát
1,5 g cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[ 2,3-b]indol-6-olu se přidá ke 150 ml benzenu, Zbaveného planu. Po 5 minutách míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá ještě 0,1 ml 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-enu (DBU). Potom se velmi pomalu po několika podílech v průběhu 1,5 hodiny přidá 0,9 ml methylisokyanátu. Benzen se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM, čímž se získá 1,15 g olejového produktu. Salicylát se sráží z bezvodého diethyletheru. Tímto způsobem se získá 920 mg salicylátu s teplotou tání 148 až 149 C.
-21CZ 279604 B6
Analýza pro C15H21N3°2·C7H6°5 vypočteno C 63,91, H 6,58, N 10,16 % nalezeno C 64,31, H 6,43, N 10,20 %.
Příklad 10 (±) - (3aRx,8aSx)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-yl-(R)-(a-methylbenzyl)karbamát salicylát g cis-( + )..-1., 2,3,3a , 8,8a-hexahydro-l, 3a , 8-trimethypyrról[2,3-b]indol-6-óíú se přidá ke 150 ml benzenu, zbaveného plynů. Po 5 minutách míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 0,1 ml DBU. Potom se pomalu po kapkách přidá ještě 0,66 ml (R)-(+)-a-methylbenzylisokyanátu, reakce je dovršena v průběhu 1/2 hodiny. Benzen se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM, čímž se získá 0,68 g oleje. Vysrážením z bezvodého etheru se získá 0,72 g výsledného (±)-(3aRx,8aSx)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a-8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-yl(R)-(α-methylbenzyl)-karbamátsalicylátu s teplotou tání 119 až 120 °C.
Analýza pro C22H27N3°2·C7H6°3 vypočteno C 69,17, H 6,61, N 8,34 % nalezeno C 69,12, H 6,31, N 8,36 %.
Příklad 11 (±)-(3aRx,8aSx)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-yl-(S)-(α-methylbenzyl)karbamát salicylát g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-olu se přidá ke 150 ml benzenu, zbaveného plynů. Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a potom se ke směsi, přidá 0,1 ml DBU. Potom se pomalu po kapkách přidá ještě 1 ml (S)-(-)-a-methylbenzylisokyanátu. Reakce je ukončena v průběhu 1/2 hodiny. Potom se benzen odpaří a odparek se čistí chromatograf ií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM, čímž se získá 0,79 g oleje. Tento produkt se spojí s dalším podílem materiálu, který byl připraven stejným způsobem a chromatografií na tenké vrstvě byla prokázána jeho čistota. Salicylát tohoto spojeného produktu se sráží z bezvodého diethyletheru. Tímto způsobem se získá (±)-(3aRx,8aSx)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-yl-(S)-(α-methylbenzyl)karbamátsalicylát s teplotou tání 118 až 119 °C.
Analýza pro C22H27N3°2·C7H6°3 vypočteno C 69,17, H 6,61, N 8,35 % nalezeno C 69,17, H 6,65, N 8,29 %.
-22CZ 279604 B6
Příklad 12 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol- 6-ylcyklohexylkarbamátsalicylát g cis-(+)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,2-b]indol-6-olu se přidá ke 150 ml benzenu, zbaveného plynů. Po 5 minutách míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 0,1 mí DBU. Potom se pomalu po kapkách přidá 0,76 ml cyklohexylisokyanátu. Reakce je ukončena v průběhu 1/2 hodiny. Benzen se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM, čímž se získá 0,90 g oleje. Tento olej se spojí s dalším podílem stejně připraveného materiálu, o němž bylo při chromatografii na tenké vrstvě prokázáno, že je zcela čistý. Salicylát spojených produktů se sráží z bezvodého diethyletheru a nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá výsledný cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol [2,3-b]indol-6-yl cyklohexylkarbamátsalicylát s teplotou tání 155 až 156 ”C.
Analýza pro C20H29N3°2-C7H6°3 vypočteno C 67,34, H 7,33, N 8,73 % nalezeno C 66,97, H 7,25, N 8,60 %.
Příklad 13 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-6-yl-3-[3-azabicyklo][3.2,2]nonan]karbamát fumarát g cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,2-b]indol-6-olu se rozpustí v dichlormethanu, zbaveném plynu. Potom se najednou přidá 1,64 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 1/2 hodiny pod dusíkem při teplotě místnosti, přidá se
1,7 g 3-azabicyklo-[3.2.2Jnonanu a směs se míchá přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 3% methanolu v DCM, čímž se získá 1,25 g olejového produktu. Fumarát se sráží ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,82 g pevné látky, která se smísí s 0,6 g téhož produktu, stejně připraveného a čistého při chromatografii na tenké vrstvě. Kombinovaný materiál se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 153 až 154 °C.
Analýza pro C22H31N3°2'C4H4°4 vypočteno C 64,31, H 7,27, N 8,65 % nalezeno C 64,35, H 7,18, N 8,59 %.
Příklad 14 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-6-yl-fenylkarbamátfumarát g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-olu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Přidá
-23CZ 279604 B6 se 1 ml DBU a potom 2,1 ml fenylisokyanátu. Směs se míchá přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí chromatoqrafií na Prep 500 při použití 3% methanolu v DCM, čímž se získá
1,3 g olejového produktu, který se rozpustí v malém množství methanolu. 0,49 g kyseliny fumarové se také rozpustí v methanolu a tento roztok se přidá k methanolovému roztoku volné baze Po přidání ethyletheru dojde ke krystalizaci produktu, čímž se získá 1,2 g pevného cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-ylfenylkarbamátfumarátu s teplotou tání 180 °C.
Analýza pro C2OH23N3O2.C4H4O4 vypočteno C 63,57, H 6,00 , N 9,27 % nalezeno C 63,14, H 6,11, N 9,13 %.
Příklad 15 cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-l,3a,8-tr imethylpyrrol[2,3-b]indolfumarát
21,2 g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-iř3a 8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml methanolu s 0,5 ml 48% kyseliny bromovodíkové a při teplotě o C se po několika podílech přidá 17,9 g N-bromsukcinimidu. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, potom se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 3% methanolu v DCM čímž se získá 13 g oleje. 2 g tohoto oleje se rozpustí v methanolu a po kapkách se přidá 0,82 g. kyseliny fumarové. po přidání ethyletheru se z roztoku vysráží 1,8 g výsledné soli. po překrystalování z methanolu se tímto způsobem získá 1,4 g čistého výsledného cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-i 3a 8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolfumarátu š teplotou táni 177^ až 178 °C.
Analýza pro C14H19BrN2O.C4H4O4 vypočteno C 50,60, H 5,43, N 6,56 % nalezeno C 50,69, H 5,49, N 6,50 %.
Příklad 15a cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-ol g cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-i 3a 8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml bezvodéhó DCM a roztok se při teplotě 0 °C po kapkách přidá ke 300 ml míchanému roztoku bromidu boritého v DCM. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc pod dusíkem. Potom se přidá vodný roztok uhličitanu sodného a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 0 ’C až do alkalické reakce. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 10 g pánovitého produktu. Spektrum v infračerveném světle, NMR-spektrum a hmotové spektrum potvrdilo čistotu a totožnost výsledného produktu.
Příklad 16 cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-yl-methylkarbamátseskvifumarát
2,4 g cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-olu se přidá k roztoku 1,3 ml DBU ve 200 ml benzenu. Potom se po kapkách přidá ještě 0,71 ml methylisokyanát. Směs se míchá přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a odparek se čisti chromatografií na Prep 500 při použití směsi 1 % TEA, 5 % methanolu a 94 % DCM, čímž se získá 1,1 g oleje. K tomuto oleji se přidá roztok 0,36 g kyseliny fumarové v methanolu. Po přidání ethyletheru se vysráží 0,860 g soli. Tento produkt se spojí se 600 mg jiného podílu stejně připraveného materiálu, čistého při chromatografii na tenké vrstvě. Spojený produkt se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá 900 mg výsledného cis-(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a, 8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-6-ylmethylkarbamátseskvifumarátu s teplotou tání 180 °C.
Analýza pro ^15^20^^^3^2 ’ ' ^^4^4θ4 vypočteno C 47,73, H 4,97, N 7,95 % nalezeno C 47,72, H 4,99, N 7,91 %.
Příklad 17
1,3-dihydro-4-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on
Do baňky, opatřené třemi hrdly, s objemem 1 litr a okrouhlým dnem,, opatřené mechanickým míchadlem, .kapací nálevkou a chladičem a propláchnuté dusíkem se vloží 256,5 g bezvodého chloridu hlinitého a potom se přidá .380 ml 1,2-dichlorbenzenu. Směs se zahřívá na . olejové lázni s teplotou 145 °C. Jakmile vnitřní teplota dosáhne přibližně 130 °C, přidá se po kapkách 150 g 2-brom-N-(3methoxyfenyl)-N-methylpropanamidu. Po skončeném přidávání se nálevka propláchne 1,2-dichlorbenzen, který se pak přidá k horké reakční směsi. Po 2 hodinách při teplotě 145 °C se směs zchladí na teplotu místnosti a potom se vlije do míchané směsi 1 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 kg ledu. Reakční baňka se vypláchne několika ml methylenchloridu, který se potom přidá ke směsi a směs se ještě 10 minut míchá, potom se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se vlije do dělicí nálevky. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se spojí s dalším podílem stejně připraveného produktu, čistého při chromatografii na tenké vrstvě. Spojený produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití 20% ethylacetátu v hexanu. Přímou krystalizací z elučního činidla se získá 27,5 g monohydrátu výsledného produktu s teplo-
| tou tání | 150 | až 151 °C. | |||
| Amalýza pro | C10H11N02 | .h2o | |||
| vypočteno | C | 61,53, H | 6,71, | N | 7,17 |
| nalezeno | C | 61,83, H | 6,77, | N | 7,18 |
-25CZ 279604 B6
Příklad 18
1,3-dihydro-4-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on
Suspenze 50 g 1,3-dihydro-4-hydroxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-onu, 60,1 g mletého uhličitanu draselného a 400 ml acetonu pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii se mechanickým míchadlem míchá při teplotě místnosti a současně se po kapkách přidává
41.4 ml dimethylsulfátu. Potom se kapací nálevka nahradí chladičem a suspenze se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se uhličitan draselný odfiltruje a důkladně se promyje acetonem. Aceton se odpaří a získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá 46,6 g olejového produktu. Tento olej se rozpustí v etheru a roztok se uloží do mrazicího zařízení. Po stání přes noc se tímto způsobem získá krystalický výsledný produkt s teplotou tání 73 až 74 °C.
Analýza pro ciiHi3NO2 vypočteno C 69,09, H 6,85, N 7,32 % nalezeno C 68,99, H 6,77, N 7,34 %.
Příklad 19
3-kyanomethyl-l,3-dihydro-4-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2-on g 1,3-dihydro-4-methoxy-l,3-dimethyl-2H-indol-2onu a
17.5 ml jodacetonitrilu se rozpustí ve 325 ml bezvodého ethanolu a směs se míchá a současně se po kapkách přidává 83,9 g ethoxidu sodíku ve formě roztoku v ethanolu o koncentraci 21 % hmot. Po skončeném přidávání se směs míchá přes noc dusíkem. Potom se éthanol odpaří za sníženého tlaku a odparek se dělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva se promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Ether se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá
41,2 g olejového výsledného produktu, 3-kyanmethyl-l,3-dihydro-4-methoxy-1,3-dimethyl-2H-indol-2-onu, který stáním samovolně tuhne. Po rozetření s etherem se získá 15,0 g pevného výsledného produktu s teplotou táni 92 až 93 °C.
Analýza pro ci3Hi4N2°2 vypočteno C 67,81, H 6,13, N 12,17 % nalezeno C 67,74, H 6,15, N 12,16 %.
Příklad 20 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-4-methoxy-3a,8-dimethylpyrrol[2,3-b]indolfumarát
15,0 g 3-kyanmethyl-l,3-dihydro-4-methoxy-l,3-dimethyl-2Hindol-2-onu se rozpustí v 750 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při teplotě 0 °C. Potom se po kapkách pod dusíkem přidá 130,4 ml 1M roztoku lithium-aluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se 1/2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem,
-26CZ 279604 B6 potom se směs zchladí a přidá se nejprve 5 ml vody, potom 7,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a potom ještě 15 ml vody. Soli hydroxidu hlinitého se odfiltrují vrstvou celitu, který se promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří, přidá se 250 ml vody a vodný roztok se extrahuje 1 litrem etheru. Etherový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCU, čímž se získá
8,3 g oleje. Fumarát se vysráží ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá výsledná sůl s teplotou tání L32 až 133 °C.
Analýza pro C13 Hi8N2°*C4H4°4 vypočteno C 61,07, H 6,63, N 8,38 % nalezeno C 61,10, H 6,74, N 8,30 %.
Příklad 21 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-4-methoxy-l,3a,8-třimethylpyrrol[2,3-b]indolfumarát
2,1 g cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-4-methoxy-3a,8-dimethylpyrrol[2,3-b]indolu se rozpustí v 50 ml methanolu. Potom se přidá 3,3 ml triethylaminu v 5 ml 37% vodného roztoku formaldehydu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se roztok zchladí na teplotu 0 °C a po částech se přidá 1,5 g hydroborátu sodného. Po 1 hodině se reakce zastaví tak, že se po kapkách přidá dostatečné množství 2M kyseliny chlorovodíkové k okyselení směsi. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a k odparku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Potom se vodný roztok extrahuje etherem. Ether se odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500, čímž se získají 2 g oleje. Fumarát se sráží ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá výsledný cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-4-methoxy-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-fumarát s teplotou tání 187 až 188 °C.
Analýza pro C14H20N2°·C4H4°4 vypočteno C 62,05, H 6,94, N 8,04 % nalezeno C 62,17, H 6,96, N 8,04 %.
Příklad 22 cis-(±)— 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8- trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-4-olfumarát
22,0 g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-4-methoxy-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indolu se rozpustí ve 300 ml DCM. Tento roztok se po kapkách přidá k roztoku bromidu boritého (300 ml 1M roztoku), který se míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C. Směs se míchá přes nod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se směs pomalu vlije za míchání do 200 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného při 0 °C. Potom se pomalu přidává nasycený hydrogenuhličitan sodný do mírně alkalické reakce a potom se směs extrahuje směsí chloroformu a isopropylalkoholu v poměru 1:4. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na 20 g pěny. 2 g tohoto materiálu se chromatografuje na Prep 500 při použití 10% methano
-27CZ 279604 B6 lu v DCM, čímž se získá 1,2 g oleje, který se rozpustí v methanolu. Přidá se methanolový roztok 0,7 g kyseliny fumarové. Potom se přidá pomalu ethylether, čímž se získá 1,1 g výsledného fumarátu ve formě krystalické látky s teplotou tání 196 až 198 °C.
Analýza ci3Hi8N2°·C4H4°4 vypočteno C 61,05, H 6,64, N 8,38 % nalezeno C 61,00, H 6,76, N 8,22 %.
Příklad 23 cis-(±)- 1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b] indol-4-ylmethylkarbamátfumarát
1,5 g cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-4-olu se přidá k roztoku 0,1 g DBU ve 100 ml benzenu a potom se přidá ještě 0,81 ml methylisokyanátu, potom se směs míchá přes noc pod dusíkem. Potom se vzniklý roztok odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 3% methanolu v DCM, čímž se získá 0,65 g olejového produktu. Tento olej se rozpustí v methanolu a k roztoku se po kapkách přidává koncentrovaný roztok 0,30 g kyseliny fumarové v methanolu. Potom se přidá ethylether, čímž se z roztoku vysráží 560 mg čistého výsledného produktu, cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-4-ylmethylkarbamátfumarátu s teplotou tání 175 °C.
Analýza pro C15H21N3°2'C4H4°4 vypočteno C 58,30, H 6,44, N 10,74 % nalezeno C 58,47, H 6,50, N 10,73 %.
Příklad 24 cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-4-yl-cyklohexylkarbamátfumarát
2,1 g cis-(±)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hydro-l,3a,8-trimethylpyrrol [2,3-b]indol-4-olu se přidá k 500 ml benzenu, zbaveného plynu. Potom se ke směsi přidá nejprve 1,6 ml DBU a potom 1,8 ml cyklohexylisokyanátu. Reakční směs se míchá přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se benzen odpaří a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 5% methanolu v DCM jako elučního činidla, čímž se získá 2,3 g pánovitého produktu. Tento produkt se rozpustí v isopropylalkoholu a k roztoku se přidá 0,78 g kyseliny fumarové, rozpuštěné také v isopropylalkoholu. Fumarát se z roztoku vysráží po přidání diethyletheru, čímž se získá 1,5 g výsledného cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrol[2,2-b]indol-4-ylcyklohexylkarbamát fumarátu s teplotou tání 179 až 180 °C.
Analýza pro C20H29N3°2·c4H4°4 vypočteno C 62,73, H 7,24, N 9,14 % nalezeno C 62,78, H 7,22, N 9,07 %.
-28CZ 279604 B6
Příklad 25 (±)-(3aEx,8aSx)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-4-yl-(R)-(a-methylbenzyl)karbamát g cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-4-olu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, zbaveného plynů. Ke směsi se přidá 0,8 ml DBU a potom 2 g R-(+)-a-methylbenzylisokyanátu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod dusíkem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na Prep 500 při použití 4% methanolu v DCM, čímž se získá 1,2 g pevné látky. K tomuto materiálu se přidá 600 mg materiálu, připraveného stejným způsobem a čistého při chromatografii na tenké vrstvě. Produkt se rozetře s isopropyletherem a zfiltruje, čímž se získá 1,8 g výsledného produktu s teplotou tání 151 až 155 °C.
Analýza pro C22H27N3°2 vypočteno C 72,30, H 7,45, N 11,50 % nalezeno C 72,32, H 7,58, N 11,53 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. 4- a 6-Karbamátové vzorce I:
deriváty odvozené od fysostigminu obecného ( I) ve kterém znamená:
Rj alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu definovanou obecným vzorcem
-29CZ 279604 B6 ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a n je celé číslo 1 až 3, nebo arylalkylovou skupinu definovanou obecným vzorcem kde
Z a n byly již definovány shora a alkylenová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 22 atomů uhlíku, nebo
-NR1R2 skupina tvoří monocyklický nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jednotlivé substituenty X znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, optické isomery těchto sloučenin, včetně 3aS-cis a 3aR-cis optických isomerů, nebo racemické směsi nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
2. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 1, ve kterých je skupina obecného vzorce:
ve kterém R-^ a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v poloze 6 benzenového kruhu.
3. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 1, ve kterých je skupina obecného vzorce:
-30CZ 279604 B6 ve které R-j_ a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v poloze 4 benzenového kruhu.
4. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 2, ve kterých substituent X znamená atom vodíku.
5. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 4, ve kterých substituent R-]_ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, které byly definovány v nároku 1, a R2 znamená atom vodíku.
6. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 5, ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku.
7. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 6, které jsou cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-6-ylmethylkarbamát nebo 3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od těchto sloučenin.
8. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 6, které jsou cis—(±)-5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3 -b]indol-6-ylmethylkarbamát nebo 3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od těchto sloučenin.
9. 4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 6, které jsou cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-4-ylmethylkarbamát nebo 3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od těchto sloučenin.
10.4- a 6-karbamátové deriváty podle nároku 6, které jsou cis-(±)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-4-ylcyklohexylkarbamát nebo 3aS-cis isomer nebo 3aR-cis isomer této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od těchto sloučenin.
11.4- a 6-karbamátové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv určených ké zmírnění paměťových dysfunkcí charakterizovaných snížením cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.
-31CZ 279604 B6
12.Způsob přípravy 4- a 6-karbamátových derivátů odvozených od fysostigminu substituovaných v poloze 4 nebo 6 obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvede sloučenina obecného vzorce III:
( ni) ve kterém znamená:
R3 atom vodíku,
R5 představuje methylovou skupinu a
X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s isokyanátem obecného vzorce:
Rx - N = C = O ve kterém má R-^ již uvedený význam, v inertním rozpoutědle v přítomnosti 1,8-dizabicyklo-[5.4.0] undec-7-enu jako katalyzátoru, nebo se (b) uvede do reakce shora uvedená sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená R3 atom vodíku, R5 methylovou skupinu, a X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s 1,1’-karbonyldiimidazolem, potom se přidá monocyklický nebo bicyklický amin obsahující 5 až 12 atomů uhlíku v inertním rozpouštědle.
13.Karbamátový derivát obecného vzorce III:
ve kterém znamená:
-32CZ 279604 B6
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 22 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 22 atomů uhlíku, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, a substituenty X znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, optické isomery, včetně 3aS-cis a 3aR-cis isomerů, racemické směsi těchto isomerů a farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, jako meziprodukty postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/413,901 US4914102A (en) | 1989-09-28 | 1989-09-28 | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US07/431,103 US5081117A (en) | 1989-09-28 | 1989-11-03 | 4- and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ540790A3 CZ540790A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ279604B6 true CZ279604B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=40149690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905407A CZ279604B6 (cs) | 1989-09-28 | 1990-11-02 | 4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4914102A (cs) |
| EP (2) | EP0420140B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0723377B2 (cs) |
| KR (1) | KR100189665B1 (cs) |
| AT (2) | ATE156825T1 (cs) |
| AU (3) | AU639943B2 (cs) |
| CA (2) | CA2026381A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279604B6 (cs) |
| DE (2) | DE69031259T2 (cs) |
| DK (2) | DK0420140T3 (cs) |
| ES (2) | ES2104572T3 (cs) |
| FI (2) | FI93961C (cs) |
| GR (2) | GR3019468T3 (cs) |
| HU (1) | HU206355B (cs) |
| IE (1) | IE72153B1 (cs) |
| IL (2) | IL95807A (cs) |
| NO (2) | NO174469B (cs) |
| NZ (2) | NZ235460A (cs) |
| PL (1) | PL287618A1 (cs) |
| PT (2) | PT95449B (cs) |
| ZA (2) | ZA907725B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| ES2075102T3 (es) * | 1989-09-19 | 1995-10-01 | Hoechst Roussel Pharma | Procedimiento para la resolucion quimica de (+/-)-1,3-dimetiloxiindoliletilaminas 5-alcoxi sustituidas. |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| DE69032595T2 (de) * | 1990-01-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc., Kansas City, Mo. 64137 | Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen |
| ES2113859T3 (es) * | 1990-06-27 | 1998-05-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Tetrahidroisoquinolinilcarbamatos de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo(2,3-b)indol. |
| WO1993006105A1 (en) * | 1991-09-26 | 1993-04-01 | United States Government, As Represented By Secret | Substituted phenserines and phenylcarbamates of (-)-eseroline, (-)-n1-noreseroline, and (-)-n1-benzylnoreseroline; as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| US5171750A (en) * | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5302721A (en) * | 1992-07-21 | 1994-04-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| NZ248180A (en) * | 1992-07-21 | 1995-02-24 | Hoechst Roussel Pharma | Process for the preparation of physostigmine carbamate derivatives |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| NZ537090A (en) | 2002-06-14 | 2006-02-24 | Toyama Chemical Co Ltd | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function |
| US7897639B2 (en) * | 2003-10-21 | 2011-03-01 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| WO2005072713A2 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-11 | The Feinstein Institute For Medical Research | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
| WO2006060082A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-06-08 | THE GOVERNMENT OF THE U.S.A. as represented by THE SEC., DEPT. OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH | Tricyclic compounds, preparation thereof and use thereof as cholinesterase activity inhibitors |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| DK2931276T3 (en) | 2012-12-13 | 2018-03-26 | H Lundbeck As | COMPOSITIONS INCLUDING VORTIOXETIN AND DONEPEZIL |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| EA034167B8 (ru) | 2015-05-22 | 2021-04-27 | Эйджинбайо, Инк. | Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4741107A (en) * | 1987-07-31 | 1988-05-03 | Circle Jeffrey L | Artwork aid adapted for facilitating placement of lettering along arc of a circle |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| ES2075102T3 (es) * | 1989-09-19 | 1995-10-01 | Hoechst Roussel Pharma | Procedimiento para la resolucion quimica de (+/-)-1,3-dimetiloxiindoliletilaminas 5-alcoxi sustituidas. |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| DE69032595T2 (de) * | 1990-01-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc., Kansas City, Mo. 64137 | Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen |
-
1989
- 1989-09-28 US US07/413,901 patent/US4914102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-03 US US07/431,103 patent/US5081117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-25 DE DE69031259T patent/DE69031259T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-25 EP EP90118376A patent/EP0420140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-25 DK DK90118376.4T patent/DK0420140T3/da active
- 1990-09-25 AT AT90118376T patent/ATE156825T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 ES ES90118376T patent/ES2104572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-26 IL IL9580790A patent/IL95807A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-26 NZ NZ235460A patent/NZ235460A/xx unknown
- 1990-09-26 FI FI904730A patent/FI93961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 AU AU63227/90A patent/AU639943B2/en not_active Ceased
- 1990-09-27 JP JP2255477A patent/JPH0723377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 CA CA002026381A patent/CA2026381A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-27 NO NO904209A patent/NO174469B/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 PT PT95449A patent/PT95449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 ZA ZA907725A patent/ZA907725B/xx unknown
- 1990-11-01 NZ NZ235921A patent/NZ235921A/en unknown
- 1990-11-01 IL IL9620990A patent/IL96209A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 FI FI905418A patent/FI92701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 KR KR1019900017657A patent/KR100189665B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 CZ CS905407A patent/CZ279604B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 JP JP2295595A patent/JPH0780885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 PL PL28761890A patent/PL287618A1/xx unknown
- 1990-11-02 CA CA002029265A patent/CA2029265C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 AU AU65712/90A patent/AU635575B2/en not_active Ceased
- 1990-11-02 HU HU906999A patent/HU206355B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 ZA ZA908800A patent/ZA908800B/xx unknown
- 1990-11-02 NO NO904783A patent/NO175980C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 PT PT95772A patent/PT95772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 IE IE396590A patent/IE72153B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 DK DK90121267.0T patent/DK0484573T3/da active
- 1990-11-07 ES ES90121267T patent/ES2085309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 EP EP90121267A patent/EP0484573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 AT AT90121267T patent/ATE135355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 DE DE69025941T patent/DE69025941T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-27 AU AU32046/93A patent/AU646986B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-03-29 GR GR960400847T patent/GR3019468T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-14 GR GR970402666T patent/GR3025021T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279604B6 (cs) | 4- a 6-karbamáty, příbuzné fyzostigminu | |
| NZ221060A (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo(2,3-b)indol-5-ol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5187165A (en) | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| IE921190A1 (en) | 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| US5591864A (en) | 4-and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof | |
| EP0614888B1 (en) | Tetrahydrocyclopent[b]indole methanamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5091541A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US5514700A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| NZ260210A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and pharmaceutical compositions | |
| NZ245707A (en) | Substituted indole derivatives | |
| IL99167A (en) | Carbamoyl-1- (pyridinylalkyl) - |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001102 |