NO175802B - Fremgangsmåte for fremstilling av en lagringsstabil antracyklinglycosidopplösning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injiserbar antracyklinglykosidoppløsning.

Antracyklinglykosidforbindelser er en velkjent klasse forbindelser i den antineoplastiske gruppe midler der doksorubicin er typisk, og den hyppigst benyttede represen-tant: "Doxorubicin. Anticancer Antibiotics" , Federico Arcamone, 1981, publ.: Academic Press, New York, N.Y.; "Adriamycin Review", EROTC International Symposium, Brussels, mai 1974, utgitt av M. Staquet, publ. Eur. Press Medikon, Ghent, Belgia; og "Results of Adriamycin Therapy", Adriamycin Symposium at Frankfurt/Main 1974 utgitt av M. Ghione, J. Fetzer og H. Maier, publ.: Springer, New York, N.Y.

På det nuværende tidspunkt er antracyklinglykosid-antitumor-medikamenter, spesielt doksorubicin, kun tilgjengelige i form av lyofiliserte preparater som må rekonstitueres før administrering. Både fremstilling og rekonstituering av slike preparater eksponerer involvert personale (arbeidere, leger, medisinsk personale, sykesøstre) overfor risiki for forurensing, noe som er spesielt alvorlig på grunn av antitumorstoffenes giftighet.

"Martindale Extra Pharmacopoeia" 28. utgave, s. 175, venstre kolonne, rapporterer om ugunstige virkninger av antineoplastiske medikamenter og anbefaler at "De må behandles med stor forsiktighet og kontakt med hud og øyne unngås; de må ikke inhaleres. Man må passe på å unngå ekstravasasjon fordi smerte og vevskade kan være følgen.".

På samme måte rapporterer "Chemistry Industry", utg. 4. juli 1983, s. 488 samt "Drug-Topics-Medical-Economics-Co", utg. 7. februar 1983, s. 99 om alvorlige ugunstige virkninger observert på medisinsk personale eksponert til bruk av cytostatiske midler inkludert doksorubicin.

For å administrere et lyofilisert preparat, er det nødvendig med en dobbeltbehandling av medikamentet. Den lyofiliserte kake må først rekonstitueres og så administreres. Videre kan i enkelte tilfeller den totale oppløsning av pulvere kreve forlenget rysting på grunn av oppløseliggjøringsproblemer. Rekonstitueringen av en lyofilisert kake eller et pulver kan resultere i dannelsen av aerosoldråper som kan inhaleres eller kan komme i kontakt med hud eller mukøse membraner hos vedkommende som behandler oppløsningen.

Da risiko forbundet med fremstillingen og rekonstitueringen av et lyofilisert preparat sterkt vil reduseres hvis det var tilgjengelig en bruksferdig oppløsning av medikamentet, er det nå utviklet en stabil, terapeutisk aksepterbar intravenøs injiserbar oppløsning av et antracyklinglykosidmedikament, for eksempel doksorubicin, hvis fremstilling og administrering ikke krever hverken lyofilisering eller rekonstituering.

GB-PS 2178311 beskriver og krever sterile, pyrogenfrie antracyklinglykosidoppløsninger som i det vesentlige består av et fysiologisk aksepterbart salt av et antracyklinglykosid som doksorubicin oppløst i et fysiologisk aksepterbart oppløsningsmiddel, som ikke er rekonstituert fra et lyofilisat, og som har en pH-verdi fra 2,5 til 6,5. Spesielt foretrukne pH-verdier er ca. 3 og ca. 5. Eksemplene illu-strerer oppløsninger med pH-verdier fra 2,62 til 3,14 med pH 4,6 og med pH 5,2. Det nevnes intet om stabiliserende midler. Dekstrose, laktose og mannitol er nevnt som tonisitetsjusterende midler, men ingen indikasjon er gitt med henblikk på andeler i hvilke de kan benyttes.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av en lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injiserbar antracyklinglykosidoppløsning omfattende oppløsning av et fysiologisk akseptabelt salt av et antracyklinglykosid, hvilket salt ikke er i form av et lyofilisat, i et fysiologisk godtagbart, vandig oppløsnings-middel ved en antracyklinglukosidkonsentrasjon fra 0,1 til 50 mg/l og som gjennomføres på en slik måte at den resulterende oppløsning er steril og pyrogenfri, og fremgangsmåten karakteriseres ved at det tilsettes en glycinbuffer for å justere pH-verdien til fra 2,5 til 3,5.

Det er således mulig å tilveiebringe oppløsninger som er lagringsstabile og har kommersielt brukbar lagringstid.

Fortrinnsvis tilveiebringes oppløsningen i en forseglet beholder, spesielt en som er laget av glass. Oppløsningen kan tilveiebringes på denne måte enten som enhetsdose eller som multippeldose.

Fortrinnsvis er antracyklinglykosidet valgt blant doksorubicin, 4'-epi-doksorubicin (epirubicin ), 4'-desoksy-4'-jod-doksorubicin, daunorubicin og 4-demetoksy-daunorubicin (idarubicin). Spesielt foretrukne antracyklinglykosider er doksorubicin og 4'-epidoksorubicin, særlig doksorubicin.

Ethvert fysiologisk aksepterbart salt av antracyklinglykosidet kan benyttes for fremstilling av oppløsningen. Eksempler på egnede salter er salter med uorganiske mineral-syrer som saltsyre, hydrobrom-, svovel- eller fosforsyre og lignende samt salter med visse organiske syrer som eddik-, rav-, vin-, askorbin-, sitron-, metansulfon-, etansulfonsyre og lignende. Saltet med saltsyre er et spesielt foretrukket salt, spesielt når antracyklinglykosidet er doksorubicin.

Ethvert vandig oppløsningsmiddel som er fysiologisk aksepterbart og som er i stand til å oppløse antracyklinglykosid-saltet kan benyttes. Oppløsningen kan også inneholde et eller flere formuleringshjelpemidler, for eksempel et medoppløse-liggjørende middel (som kan være det samme som et oppløs-ningsmiddel), et stabiliseringsmiddel , et tonisitetsjusterende middel, et preserveringsmiddel eller et farmasøytisk aksepterbart gelateringsmiddel.

Egnede oppløsningsmidler og medoppløseliggjørende midler er for eksempel vann, for eksempel vann for injeksjon; en 0, 9% natriumkloridoppløsning, for eksempel fysiologisk saltopp-løsning; en vandig 5% dekstroseoppløsning; og blandinger av vann og en eller flere av et alifatisk amid som N,N-dimetylacetamid, N-hydroksy-2-etyl-laktamid og lignende;

en alkohol som etanol, benzylalkohol og lignende;

en glykol eller polyalkohol, for eksempel propylenglykol, glyserol og lignende;

en ester av en polyalkohol, for eksempel diacetin, triacetin og lignende;

en polyglykol eller polyeter som polyetylenglykol 400, en polypropylenglykolmetyleter og lignende; et dioksolan som isopropylidenglyserol og lignende; dimetylisosorbid;

og et pyrrolidonderivat som 2-pyrrolidon, N-metyl-2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon og lignende.

Eksempler på foretrukne oppløsningsmidler er vann, fysiologisk saltoppløsning, en vandig 5$ dekstroseoppløsning og blandinger av en eller flere av etanol, polyetylenglykol og dimetylacetamid. Vann, fysiologisk saltoppløsning og en 5$ dekstroseoppløsning er spesielt foretrukket.

Et sukker eller en sukkeralkohol kan være tilstede som stabiliserende middel. Egnede stabiliseringsmidler er sakkarider som monosakkarid (for eksempel dekstrose, galak-tose, fruktose og fukose), disakkarider (for eksempel laktose), polysakkarider (for eksempel dekstran) og cykliske oligosakkarider (for eksempel a-, p- eller "y-cyklodekstrin); samt mono- eller polyhydroksyalifatiske alkoholer inkludert cykliske polyoler (for eksempel mannitol, sorbitol, glyserol, tioglyserol, etanol og inositol). Stabiliseringsmidlet kan innarbeides i konsentrasjoner fra 0,25 til 10$ vekt/volum og fortrinnsvis fra 0,5 til 5% vekt/volum i oppløsningen.

Sukkere og sukkeralkoholer kan også tjene som tonisitetsjusterende midler. Egnet tonisitetsjusteringsmidler er fysiologisk aksepterbare uorganiske klorider som natriumklorid, fortrinnsvis 0,9 vekt-# natriumklorid, dekstrose, laktose, mannitol, sorbitol og lignende. Når en sukker eller en sukkeralkohol som dekstrose, laktose, mannitol eller sorbitol er tilstede, blir det fortrinnsvis benyttet fra 2,5 til 7,5 og helst fra 4 til 6 og aller helst ca. 5 vekt-#.

Preserveringsmidler som er egnet for fysiologisk administrering er estere av parahydroksybenzosyre (for eksempel metyl-, etyl-, propyl- og butylestrene, eller blandinger derav), klorkresol og lignende.

Et egnet farmasøytisk aksepterbart gelateringsmiddel er etylendiamintetraeddiksyre, EDTA. Gelateringsmidlet innarbeides i en mindre mengde, karakteristisk fra 0,001 til 0,05 vekt-#.

De ovenfor angitte oppløsningsmidler, stabiliseringsmidler, tonisitetsjusteringsmidler, preserveringsmidler og gelateringsmidler kan benyttes alene eller som en blanding av to eller flere.

For å justere pH-verdien innen området 2,5 til 3,5 blir en glycinbuffer tilsatt i ønsket mengde.

Området for pH-verdien for den bruksferdige oppløsning er fra 2,5, fortrinnsvis fra 2,6 til 3,5. Et mer foretrukket pH-verdiområde er fra 3 til 3,5. En pH-verdi på ca. 3 er spesielt foretrukket, spesielt der oppløsningen ifølge oppfinnelsen inneholder sorbitol eller fra 2,5 til 7,5 vekt-$ dekstrose, laktose eller mannitol. Et annen foretrukket pH-område er fra over 3,14, for eksempel fra ca. 3,2 til 3,5. En brukbar oppløsning med en pH-verdi fra 2,62 til 3,14 omfatter ytter1igere: (i) fra 0,25 til 10$ vekt/volum av et stabiliserings-og/eller tonisitetsjusterende middel valgt fra sakkarider og mono- og polyhydroksyalifatiske alkoholer forutsatt at dekstrose, mannitol eller laktose, hvis disse er tilstede, som tonisitetsjusterende middel, er tilstede i en mengde fra 2,5 til 7,5 vekt-#; og/eller

(ii) et farmasøytisk aksepterbart gelateringsmiddel.

I oppløsningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan konsentrasjonen av antracyklinglykosidet variere fra 0,1 til 50 og helst fra 1 til 20 mg/ml.

Det foretrukne området for konsentrasjonen kan være lett forskjellige for forskjellige antracyklinglykosider. Således er for eksempel foretrukne konsentrasjoner for doksorubicin fra 2 til 50, helst fra 2 til 20 og aller helst fra 2 til 5 ml/ml. Tilsvarende konsentrasjoner er foretrukket også for e'-epi-doksorubicin og 4'-desoksy-4'-jod-doksorubicin. Foretrukne områder for konsentrasjonen av daunorubicin og 4-demetoksy-daunorubicin er fra 1 til 20 og aller helst fra 1 til 5 mg/ml.

Egnet pakning for antracyklinglykosidoppløsningene kan være alle godkjente beholdere ment for parenteral bruk som plast-og glassbeholdere, bruksferdige sprøyter og lignende. Fortrinnsvis er beholderen en forseglet glassbeholder, for eksempel en ampulle eller lignende. En hermetisk glassampulle er spesielt egnet.

En egnet prosedyre ifølge oppfinnelsen omfatter:

(i) å oppløse det fysiologisk aksepterbare salt av antracyklinglykosidet, hvilket salt ikke er i form av et lyofilisat, i det fysiologisk aksepterbare oppløsningsmiddel; (ii) å tilsette et eller flere formuleringshjelpemidler valgt blant medoppløseliggjørende midler, tonisitetsjusteringsmidler, preserveringsmidler og farmasøytisk aksepterbare gelateringsmidler; og karakteriseres som nevnt ved:

(iii) å tilsette en glycinbuffer.

Enhver egnet prosedyre kan tilpasses for å sikre at den resulterende oppløsning er steril og pyrogenfri. Fortrinnsvis føres oppløsningen gjennom et steriliserende filter efter tilsetning av glycinbufferen, selv om selvfølgelig et eller flere av stoffene som benyttes kan være sterile og pyrogenfrie uansett. Når alle stoffer som benyttes er stabile og pyrogenfrie, behøver det ikke være noe behov for å føre den resulterende oppløsning gjennom et steriliserende filter.

Med disse oppløsningene er det mulig å oppnå blandinger med meget høy konsentrasjon av det antracyklinglykosid-aktive stoff selv ved 50 mg/ml. Dette utgjør en stor fordel i forhold til de idag tilgjengelige lyofiliserte preparater hvori høye konsentrasjoner av antracyklin kun kan oppnås med vanskelighet på grunn av oppløseliggjøringsproblemer i forbindelse med rekonstituering, hovedsakelig med saltoppløs-ning. Nærværet av et drøyemiddel, for eksempel laktose, i den lyofiliserte kake, og dennes generelle høye andel med henblikk på aktivt stoff, sågar opptil 5 deler drøyemiddel pr. del aktivt stoff, har en negativ virkning på oppløselig-gjøringen slik at vanskeligheter kan oppstå når man vil oppnå oppløseliggjøring av den lyofiliserte kake, spesielt for konsentrasjoner av antracyklinglykosid på over 2 mg/ml.

Oppløsningene karakteriseres ved god stabilitet. Oppløsninger i forskjellige oppløsningsmidler og med forskjellige pH-verdier og konsentrasjoner er funnet å være stabile i lange tidsrom ved temperaturer akseptert for lagring av farma-søytiske preparater. Dette illustreres ved eksemplene som følger.

På grunn av den velkjente antitumoraktivitet for antracyklinglykosid-aktive medikamenter, er de farmasøytiske preparater som oppnås brukbare for å behandle tumorer både hos mennesker og dyr. Eksempler på tumorer som kan behandles er for eksempel sarkoma, inkludert osteogene og mykvevsarkoma, karsinomer, for eksempel bryst-, lunge-, blære-, thyroid-, prostata- og ovariekarsinomer, lymfomer, inkludert Hodgkin-og ikke-Hodgkin-lymfomer, neublastomer, melanomer, myelomer, Wilms-tumor og leukemi inkludert akutt lymfoblastisk leukemi og akutt myeloblastisk leukemi.

Eksempler på spesifikke tumorer som kan behandles er Moloney-sarkomvirus, sarkom 180 askitt, fast sarkom 180, grovtrans-planterbar leukemi, L 1210 leukemi og lymfocytisk P 388 leukemi.

Inhibering av veksten av en tumor, spesielt en av de som er antydet ovenfor, kan oppnås ved administrering til en vert som lider fra en slik tumor av en injiserbar oppløsning som beskrevet, inneholdende det aktive medikamentmaterialet i en mengde tilstrekkelig til å inhibere veksten av tumoren.

De injiserbare oppløsningene administreres ved hurtig, for eksempel intravenøs injeksjon eller infusjon ifølge et antall mulige dosisplaner.

Et egnet dosisoppsett for doksorubicin kan for eksempel være 60-75 mg aktivt medikamentmateriale pr. m<2> kroppsoverflate gitt som en enkelt hurtig infusjon og gjentatt efter 21 dager. Et alternativt oppsett kan være 30 mg/m<2>/dag intra-venøst i 3 dager hver 28. dag. Egnede doseringer for 4'-epi-doksorubicin kan for eksempel være 75-90 mg/m<2> gitt i en enkelt infusjon som gjentas efter 21 dager, og tilsvarende doseringer kan være brukbare også for 4'-desoksy-4'-jod-doksorubicin.

Idarubicin, det vil si 4-demetoksy-daunorubicin kan for eksempel administreres intravenøst i en enkelt dose på 13-15 mg/m<2> hver 21. dag ved behandling av faste tumorer, mens ved behandling av leukemi er det foretrukket med et doserings-oppsett på for eksempel 10-12 mg/m<2>/dag ved intravenøs injeksjon i 3 dager, gjentatt hver 15. til 21. dag. Tilsvarende doseringer kan for eksempel følges for daunorubicin.

Eksempel 1; pH- stabilitetsprofil ved 55°C for doksorubicin ' HCl- oppløsninger i sterilt vann. 5$

dekstrose eller 0. 9$ saltoppløsning.

Doksorubicin*HCl ble oppløst ved en konsentrasjon av 2 mg/ml i de følgende 1=0,05-buffer:

(a) glycin-HCl pH 2,5 og 3,0.

Hver oppløsning ble filtrert gjennom et 0,22 pm mikroporøst membran under nitrogentrykk. 5,0 ml av hver oppløsning ble lagret ved 55 ° C i glassampuller av glass type I, 8 ml topp kapasitetampulle, Teflon-belagte klorbutylgummikork, aluminumtetning. Hver oppløsning ble analysert efter på forhånd bestemte tidsrom (opptil 120 timer) med henblikk på doksorubicin'HCl og pH-verdi. Resultatene er vist i tabellene 1, 2 og 3 som gir doksorubicin"HCl-restkonsentrasjonen og prosent stabilitet ved 55°C ved forskjellige pH-verdier og lagringstider for sterilt vann, 5$ dekstrose henholdsvis 0,9$ saltoppløsning.

Doksorubicin'HCl-analysen er midlet av tre uavhengige bestemmelser gjennomført i henhold til US farmakopiens HPLC-metode, USP XXI. Ved hver pH-verdi ble pseudo-første ordens hastighetskonstantene, KODS, for nedbrytningen beregnet ved lineær regresjonsanalyse av den naturlige logaritme av restkonsentrasjonen av doksorubicin-HCl, |Dx|t mot tiden som angitt ved den følgende ligning:

Tabellene 4, 5 og 6 gir de observerte hastighetskonstanter, Kobs> for nedbrytningskinetikken for doksorubicin*HCl ved 55°C og ved forskjellige pH-verdier for sterilt vann, 5$ dekstrose henholdvis 0,9$ saltoppløsninger. Figurene 1, 2 og 3 i de ledsagende tegninger viser K0^s-pH-profilen for doksorubicin'HCl-nedbrytningen ved 55°C i de ovenfor nevnte media.

De i tabellene 1-6 og figurene 1-3 gitte data viser at 2 mg/ml doksorubicin*HCl-oppløsningene ved 55°C viser en god stabilitet ved pH 2,5-4,0 og en maksimal stabilitet ved pH 3,0-3,5 for alle de tre media. En vanlig oppførsel hva angår stabiliteten påvises således for vandige oppløsninger generelt fordi det ikke er noen praktisk forskjell i stabiliteten når man går fra sterilt vann som sådant til sterilt vann inneholdende et tonisitetsjusteringsmiddel, enten et ioniske slik som natriumklorid, eller et ikke-ionisk slik som for eksempel dekstrose.

Eksempel 2: Stabilitet for 4'- epi- doksorubicin ( dvs, epirubicin) oppløsninger

Oppløsninger av epirubicin ble fremstilt på samme måte som de tilsvarende doksorubicin-oppløsninger i eksempel 1. De ble så prøvet med henblikk på stabilitet på samme måte. Resultatene er angitt i tabell 7 til 12.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injiserbar antracyklinglykosidoppløsning omfattende oppløsning av et fysiologisk akseptabelt salt av et antracyklinglykosid, hvilket salt ikke er i form av et lyofilisat, i et fysiologisk godtagbart, vandig oppløsnings-middel ved en antracyklinglukosidkonsentrasjon fra 0,1 til 50 mg/l og som gjennomføres på en slik måte at den resulterende oppløsning er steril og pyrogenfri, karakterisert ved at det tilsettes en glycinbuffer for å justere pH-verdien til fra 2,5 til 3,5.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen føres gjennom et steriliserende filter efter at pH-verdien er justert ved hjelp av glycin-buf feren .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den resulterende oppløsning innføres i en beholder som så forsegles.

4 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man som antracyklinglykosid benytter doksorubicin eller 4' epidoksorubicin.

5 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at pH-verdien justeres til fra 3 til 3,5.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at pH-verdien justeres til ca. 3.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man som salt benytter saltet med saltsyre.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at et eller flere formuleringshjelpestoffer valgt blant kooppløseliggjørende midler, tonisitetsjusterende midler, preserveringsmidler og farmasøytisk akseptable gelateringsmidler, tilsettes efter at antracyklinglycosidsaltet er oppløst i oppløsningsmidlet men før glycinbufferen tilsettes for å justere pH-verdien.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at dekstrose, lactose, sorbitol eller mannitol tilsettes som tonisitetsjusterende middel.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det fysiologisk akseptable vandige oppløsningsmiddel er vann eller fysiologisk saltoppløsning eller en vandig 5 %- ig dekstrose-oppløsning.