DE3751589T2

DE3751589T2 - Anthracyclin-Glucosid enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs.

Info

Publication number: DE3751589T2
Application number: DE3751589T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe I-24100 Bergamo Bottoni; Carlo Cusano Milanino Confalonieri (Milan); Roberto Milan De Ponti; Luciano Cornaredo Gambini (Milan); Gaetano Sesto San Giovanni Milan Gatti; Diego Robecco Sul Naviglio Milan Oldani
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1996-05-02
Anticipated expiration: 2007-12-04
Also published as: NL8702914A; EP0273603A3; EP1283044A2; AU8205987A; EP0273603B1; DK175815B1; FI875340L; EP0438183A1; NO875055L; PT86285B; GB2200047B; SG36591G; GR871846B; GB2200047A; PT86285A; DE3752368T2; ES2039460T3; CN87108225A; EP0659435A1; FR2607702B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lagerstabile, injizierbare, gebrauchsfertige Lösung eines Antitumor-Anthracyclinglycosids und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung.
Die Antracyclinglycosidverbindungen sind eine gut bekannte Verbindungsklasse in der antineoplastischen Gruppe von Mitteln, von denen Doxorubicin ein typischer und am weitesten verbreitet verwendeter Pepräsentant ist: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Veröffentl.: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Veröffentl. Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; und Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt/Main 1974, herausgegeben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, veröffentl.: Springer, New York, N.Y.
Gegenwärtig sind Anthracyclinglycosid-Antitumormedikamente, insbesondere beispielsweise Doxorubicin, ausschließlich erhältlich in Form lyophilisierter Zubereitungen, die vor der Verabreichung rekonstituiert werden müssen. Sowohl die Herstellung als auch die Rekonstituierung solcher Zubereitungen sezten das beteiligte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Risiken der Kontaminierung aus, die aufgrund der Toxizität der Antitumorsubstanzen besonders ernsthaft sind.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia 28th Edition, Seite 175, linke Spalte, berichtet über nachteilige Wirkungen von antineoplastischen Medikamenten und empfiehlt, daß "sie mit größter Sorgfalt behandelt werden müssen, und der Kontakt mit der Haut und den Augen vermieden werden muß sie dürfen nicht inhaliert werden. Es muß Sorge dafür getragen werden, Extravasation zu vermeiden, da Schmerzen und Gewebeschäden die Folge sein können". In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health Band 10 (2), Seiten 71-74 (1984), sowie Artikel in Chemistry Industry, Ausgabe vom 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co., Ausgabe vom 7. Februar 1993, Seite 99, über schwere nachteilige Wirkungen, die an medizinischem Personal beobachtet wurden, die der Verwendung von cytostatischen Mitteln, einschließlich Doxorubicin, augesetzt waren.
Bei der Verabreichung einer lyophilisierten Zubereitung ist eine zweifache Handhabung des Medikaments erforderlich. Der lyophilisierte Kuchen muß zuerst rekonstituiert und anschließend verabreicht werden. Darüber hinaus kann die vollständige Auflösung des Pulvers in einigen Fällen längeres Schütteln aufgrund von Löslichkeitsproblemen erfordern. Die Rekonstituierung eines lyophilisierten Kuchens oder Pulvers kann zur Bildung von Aerosoltröpfchen führen, die inhaliert werden, oder mit der Haut oder mukosen Membranen derjenigen in Kontakt kommen können, die die Lösung handhaben.
Da die Risiken, die mit der Herstellung und der Rekonstituierung eines lyophilisierten Präparates verbunden sind, erheblich reduziert würden, wenn eine gebrauchsfertige Lösung des Medikaments erhältlich wäre, haben wir eine stabile, therapeutische annehmbare, intravenös injizierbare Lösung eines Anthracyclinglycosid-Medikamentes, beispielsweise Doxorubicin entwickelt, dessen Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordert.
GB-A-2178311 beschreibt und beansprucht sterile, pyrogenfreie Anthracyclinglycosid-Lösungen, die im wesentlichen aus einem physiologisch annehmbaren Salz eines Anthracyclinglycosids, wie beispielsweise Doxorubicin, aufgelöst in einem physiologisch annehmbaren Lösungsmittel dafür, bestehen, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurden, und die eine pH-Wert von 2,5 bis 6,5 aufweisen. Besonders bevorzugte pH-Werte sind ungefähr 3 und ungefähr 5. Die Beispiele illustrieren Lösungen mit pH- Werten im Bereich von 2,62 bis 3,14, sowie mit einem pH-Wert von 4,6 und einem pH-Wert von 5,2. Stabilisierungsmittel werden dort nicht erwähnt. Dextrose, Lactose und Mannitol werden als Mittel zur Tonizitätseinstellung erwähnt, jedoch wird kein Hinweis über die Mengen gegeben, in denen sie anzuwenden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine lagerstabile, sterilie, pyrogenfreie, gebrauchsfertige, injizierbare 4'-Epi-doxorubicinlösung bereit, die in einem Behälter verschlossen ist, die im wesentlichen besteht aus 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid, gelöst in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel dafür, mit einer 4'-Epi- doxorubicinkonzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurde, und deren pH-Wert auf 2,5 bis 4,0 allein mittels einer physiologisch annehmbaren Säure eingestellt worden ist.
Es ist daher möglich Lösungen von 4'-Epi-doxorubicin (beispielsweise Epirubicin) bereitzustellen, die lagerstabil sind und eine kommerziell bedeutsame Lagerbständigkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäße Lösung wird bereitgestellt in einem verschließbaren Behälter, insbesondere einem aus Glas. Die Lösung kann in dieser Weise entweder in einer Einheitsdosisform oder in Form einer mehrfachen Dosis bereitgestellt werden.
Es kann jedes wäßrige Lösungsmittel verwendet werden, das physiologisch annehmbar und in der Lage ist, das Epirubicinsalz aufzulösen. Die erfindungsgemäße Lösung kann auch ein oder mehrere Formulierungshilfsmittel, wie ein Co-Löslichkeitsverbesserer (der mit einem Lösungsmittel identisch sein kann), ein Tonizitätseinstellmittel, ein Konservierungsmittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Chelatbildner enthalten.
Geeignete Lösungsmittel und Co-Löslichkeitsverbesserer können beispielsweise Wasser, beispielsweise Wasser für Injektionen, eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung, d.h. eine physiologische Salzlösung, eine wäßrige 5 %ige Dextroselösung sein, und Mischungen von Wasser und einem oder mehreren, ausgewählt aus:
- einem aliphatischen Amid, beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy-2-ethyl-lactamid und ähnlichem;
- einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, Benzylalkohol und ähnlichem;
- einem Glykol oder Polyalkohol, beispielsweise Propylenglykol, Glycerin und ähnlichem;
- einem Ester eines Polyalkoholes, beispielsweise Diacetin, Triacetin und ähnlichem;
- einem Polyglykol oder einem Polyether, beispielsweise Polyethylenglykol 400, Propylenglykolmethylether und ähnlichem;
- einem Dioxolan, beispielsweise Isopropylidenglycerin und ähnliches;
- Dimethylisosorbid; und
- einem Pyrrolidonderivat, beispielsweise 2-Pyrrolidon, N- Methyl-2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon und ähnlichem. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel sind Wasser, physiologische Salzlösung, eine wäßrige 5 %ige Dextroselösung und Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren, ausgewählt aus Ethanol, Polyethylenglykol und Dimethylacetamid. Wasser, physiologische Salzlösung und eine 5 %ige Dextroselösung sind besonders bevorzugt.
Geeignete Tonizitätseinstellmittel können beispielsweise physiologisch annehmbare anorganische Chloride, beispielsweise Natriumchlorid (bevorzugterweise 0,9 Gew.-% Natriumchlorid), Dextrose, Lactose, Mannitol, Sorbitol und ähnliches sein.
Konservierungsmittel, die für die physiologische Verabreichung geeignet sind, können beispielsweise Ester von para-Hydroxybenzoesäure (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butylester, oder Mischungen daraus), Chlorkresol und ähnliches sein.
Ein geeigneter, pharmazeutisch annehmbarer Chelatbildner kann Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) sein. Der Chelatbildner wird in einer geringen Menge, typischerweise von 0,001 bis 0,05 Gew.-% zugegeben.
Die obengenannten Lösungsmittel, Tonizitätseinstellmittel, Konservierungsmittel und Chelatbildner können allein oder als eine Mischung von 2 oder mehreren daraus verwendet werden.
Zur Einstellung des pH-Wertes im Bereich von 2,5 bis 4,0 wird bei Bedarf eine physiologisch annehmbare Säure zugegeben. Die Säure kann jede physiologisch annehmbare Säure sein, beispielsweise eine anorganische Mineralsäure wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliches, oder eine organische Säure wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und ähnliches.
Der bevorzugte pH-Wert-Bereich der erfindungsgemäßen gebrauchsfertigen Lösung ist von 2,5, beispielsweise von ungefähr 2,6, bis ungefähr 3,7, beispielsweise bis ungefähr 3,5. Ein weiter bevorzugter pH-Wert-Bereich ist von ungefähr 3 bis ungefähr 3,5. Ein pH-Wert von ungefähr 3 ist insbesondere bevorzugt. Andere bevorzugte pH-Wert-Bereiche sind von größer als 3,14, beispielsweise von ungefähr 3,2, bis 4, und insbesondere bis ungefähr 3,7, weiter bevorzugt bis ungefähr 3,5. Eine geeignete Lösung mit einem pH-Wert von 2,62 bis 3,14 umfaßt ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Chelatbildner.
In den erfindungsgemäßen Lösungen variiert die Konzentration an Epirubicin von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, bevorzugterweise von 1 mg/ml bis 20 mg/ml. Weitere bevorzugte Konzentrationsbereiche sind von ungefähr 2 mg/ml bis ungefähr 50 mg/ml, bevorzugterweise von 2 mg/ml bis 20 mg/ml, besonders geeignete Werte sind 2 mg/ml und 5 mg/ml.
Geeignete Verpackungen für die Epirubicinlösungen können alle bewährten, zur parenteralen Verwendung vorgesehenen Behälter sein, wie beispielsweise Plastik- und Glasbehälter, gebrauchsfertige Spritzen und ähnliches. Bevorzugterweise ist der Behälter ein verschlossener Glasbehälter, beispielsweise eine Phiole oder eine Ampulle. Eine hermetisch verschlossene Glasphiole ist besonders bevorzugt.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer lagerstabilen, sterilen, pyrogenfreien, gebrauchsfertigen, injizierbaren erfindungsgemäßen Lösung bereit, das folgendes umfaßt:
(i) Auflösen des Epirubicinhydrochlorids, das nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt in dem dafür vorgesehenen phsiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Epirubicinkonzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml;
(ii) wahlweise Zugabe von einem oder mehreren Formulierungshilfsmitteln, ausgewählt aus Co-Löslichkeitsverbesserern, Tonizitätseinstellmitteln, Konservierungsstoffen und pharmazeutisch annehmbaren Chelatbildnern;
(iii) ausschließliche Zugabe einer physiolgisch annehmbaren Säure zur Einstellung des pH-Werts auf 2,5 bis 4,0, wie gewünscht;
(iv) Verschließen der Lösung in einem Behälter;
und das Verfahren wird in einer solchen Weise durchgeführt, daß die resultierende Lösung steril und pyrogenfrei ist.
Zur Sicherstellung, daß die resultierende Lösung steril und pyrogenfrei ist, kann jedes geeignete Verfahren angewendet werden. Bevorzugterweise wird die Lösung nach Schritt (iii), jedoch vor Schritt (iv) durch einen Sterilisationsfilter passiert, obwohl natürlich eines oder mehrere der verwendeten Materialien von vornherein steril und pyrogenfrei sein kann. Wenn alle verwendeten Materialien steril und pyrogenfrei sind, so muß keine Notwendigkeit bestehen, die resultierende Lösung durch einen Sterilisationsfilter zu passieren.
Mit den erfindungsgemäßen Lösungen ist es möglich, Zusammensetzungen zu erhalten, die eine sehr hohe Konzentraion der aktiven Substanz von sogar 50 mg/ml zu besitzen. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber den gegenwärtig erhältlichen lyophilisierten Präparaten dar, in denen hohe Konzentrationen nur unter Schwierigkeiten erzielt werden können, da Löslichkeitsprobleme bei der Rekonstituierung auftreten, überwiegend mit Salzlösung. Die Gegenwart des Exzipienten, beispielsweise Lactose, in dem lyophilisierten Kuchen, sowie sein allgemein hoher Anteil im Vergleich zur aktiven Substanz von sogar bis zu 5 Teilen Exzipient pro Teil aktiver Substanz hat einen negativen Effekt auf die Lösungsfähigkeit, so daß Schwierigkeiten beim Auflösen des lyophilisierten Kuchens auftreten können, insbesondere bei Epirubicinkonzentrationen von über 2 mg/ml.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind durch gute Stabilität gekennzeichnet. Lösungen in verschiedenen Lösungsmitteln und mit unterschiedlichen pH-Werten und Konzentrationen haben sich bei Temperaturen, die zur Lagerung von pharmazeutischen Zubereitungen annehmbar sind, als langzeitstabil herausgestellt. Dies wird in den folgenden Beispielen illustriert.
Aufgrund der gutbekannten Antitumorwirkung der aktiven Medikamentsubstanz sind die erfindunsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet zur Behandlung von Tumoren in sowohl humanen als auch tierischen Wirten. Beispiele für behandelbare Tumore sind beispielsweise Sarcome, einschließlich osteogene und weiche Gewebesarcome, Karzinome, beispielsweise Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Protata- und Eierstockkarzinome, Lymphome, einschließlich Hodgkin- und Nicht- Hodgkin-Lymphome, Neuroblastome, Melanome, Myelome, Wilms-Tumore, und Leukämien, einschließlich akuter lymphoblastischer Leukämie und akuter myeloblastischer Leukämie.
Beispiele für spezifische Tumore, die behandelt werden können, sind Moloney Sarcom Virus, Sarcom 180 Aszites, festes Sarcom 180, makroskopisch transplantierbare Leukämie, L 1210 Leukämie und lymphocytische P 388 Leukämie.
Die Wachstumsinhibition eines Turmors, insbesondere die eines der oben angegebenen, kann erzielt werden, indem einem unter dem Tumor leidenden Wirt eine injizierbare erfindungsgemäße Lösung, die die aktive Medikamentsubstanz in einer hinreichenden Menge zur Inhibierung des Wachstums des Tumores enthält, verabreicht wird.
Die injizierbaren erfindungsgemäßen Lösungen werden durch schnelle, beispielsweise intravenöse Injektion oder Infusion gemäß einer Reihe von möglichen Dosierungszeitplänen verabreicht. Geeignete Dosierungen für 4'- Epidoxorubicin kann beispielsweise 75 bis 90 mg/m² in einer Einzelinfusion sein, die an 21 Tagen (at 21 days) wiederholt wird.
Das folgende Beispiel illustriert die Erfindung. Ebenso wird ein Referenzbeispiel angegeben.

Referenzbeispiel: Methodologien zur Langzeitstabilität von Doxorubicin-Formulierungen mit einem pH-Wert von 2,5 bis 3,5

Die Formulierungen wurden wie folgt hergestellt. Doxorubicin HCl wurde in ungefähr 90 der genannten Menge an Wasser für Injektionen oder in physiologischer Salzlösung, die durch Stickstoffspülung entlüftet wurden, aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Entlüftetes Wasser für Injektionen oder physiologische Salzlösung wurde dann zur Erzielung einer Doxorubicin HCl- Konzentration von 2 mg/ml zugegeben. Die Lösungen wurden durch eine 0,22um mikroporöse Membran unter Stickstoffdruck filtriert. Volumina von 5 ml, 10 ml und 25 ml der Lösungen wurden in Typ I farblosen Glasphiolen mit 8 oder 10 ml, 14 ml und 39 ml maximaler Kapazität verteilt. Die Phiolen wurden dann mit Chlorbutylteflon-beschichteten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumdeckeln versiegelt. Die so hergestellten Formulierungen wurden hinsichtlich ihres Erscheinungsbildes, der Klarheit der Lösungen, des pH- Wertes, der Sterilität (8ºC, jährlich) und des Doxorubicin HCl-Gehaltes untersucht.

Testverfahren

Für Erscheinungsbild und Klarheit: Visuelle Untersuchung
Für den pH-Wert: USP XXI
Für die Sterilität: USP XXI (Membranfiltration)
Für den Doxorubicin HCl-Gehalt: HPLC-Ionen-Paar-Verfahren und USP HPLC-Verfahren (USP XXI)
Kurze Beschreibung des HPLC-Ionen-Paar-Verfahrens für die Doxorubicin HCl-Untersuchung:
Kolonnenfüllung: Umkehrphase, Zorbax TMS
Mobile Phase: Wasser: Acetonitril: Methanol (54:29:17 v/v/v), enthaltend 2 ml/l 85 % Phosphorsäure und 1 mg/ml Natriumlaurylsulfat (Paarungsmittel), eingestellt auf einen pH-Wert von 3,5 mit 2N NaOH
Flußrate der mobilen Phase: 1,5 ml/min
Kolonnentemperatur: Umgebungstemperatur (22ºC ± 2ºC)
Analysewellenlänge: 254 nm
Systemeignungsparameter: Symmetriefaktor zwischen 0,7 und 1,2; Anzahl der theoretischen Böden ≥, 2500; Messungsreproduzierbarkeit: Variationskoeffizient < 1, n=6; Auflösungsfaktor ≥ 12
Das HPLC-Ionen-Paar-Verfahren für die Doxorubicin HCl-Untersuchung wird auf Richtigkeit, Präzision, Linearität, Empfindlichkeit, Spezifizität und Stabilitäts-anzeigende Natur überprüft.
Beispiel: Stabilität von 4'-Epi-doxorubicin (d.h. Epirubicin)- Lösungen
Lösungen von Epirubicin wurden in der gleichen Weise wie zuvor die entsprechenden Doxorubicinlösungen hergestellt. Sie wurden dann in der gleichen Weise auf Stabilität getestet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 24 gezeigt. Tabelle 1 - Stabilitätsstudien. Die Chargen wurden getestet in 0,9 Natriumchloridinjektion Chargen-Nr. Chargen-Charakteristika Epirubicin HCl pro Phiole (mg) pH-Wert Formulierungs Chargengröße Anzahl der Phiolen Herstellungsmaßstab * Epirubicin HCl-Chargen * Lab = Labor S-i = halbindustriell Tabelle 2 - Stabilitätsstudien. Die Chargen wurden getestet in 5 % Dextroselösung Chargen-Nr. Chargen-Charakteristika Epirubicin HCl pro Phiole (mg) pH-Wert Formulierungs Chargengröße Anzahl der Phiolen Herstellungsmaßstab * Epirubicin HCl-Chargen * Lab = Labor S-i = halbindustriell Tabelle 3 - Stabilitätsstudien. Die Chargen wurden getestet in Wasser für Injektionen Chargen-Nr. Chargen-Charakteristika Epirubicin HCl pro Phiole (mg) pH-Wert Formulierungs Chargengröße Anzahl der Phiolen Herstellungsmaßstab * Epirubicin HCl-Chargen Tabelle 4 Stabitlitätsstudien. Für Epirubicin verwendete Verpackungen für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 % Natriumchloridinjektion Chargen-Nr. Verpackung Phiolen-Glastyp Phiolen-Maximalkapazität Stopfen Versiegelung Chlorbutylgummi-Teflon-beschichtet Aluminium Tabelle 5 Stabitlitätsstudien. Verwendete Verpackungen für gebrauchs-fertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 % Dextrose Chargen-Nr. Verpackung Phiolen-Glastyp Phiolen-Maximalkapazität Stopfen Versiegelung Chlorbutylgummi-Teflon-beschichtet Aluminium Tabelle 6 - Stabilitätsstudien - verwendete Verpackungen für gebrauchsfertige Epirubicin HCl in Wasser für Injetionen Chargen-Nr. Verpackung Phiolenglastyp Phiolenmaximalkapazität Stopfen Versiegelung Chlorbutylgummi, Teflon-beschichtet Alminium Tabelle 7 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 Natriumchloridinjektion, 4ºC Aufrecht gelagerte Phiolen Chargen- Dosierung Anfängliche Kontrolle 6 Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 8 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 Natriumchloridinjektion, 8ºC Aufrecht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 9 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 % Natriumchloridinjektion, 4ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 10 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 Natriumchloridinjektion, 8ºC Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 11 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 % Natriumchloridinjektion, 15ºC Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 12 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 % Natriumchloridinjektion, 27ºC Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 13 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 Natriumchloridinjektion, 250 (foot candles) Fußkerzen Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 14 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,9 % Natriumchloridinjektion, -20ºC Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 15 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 0,5 Dextroselösung, 4ºC Umgedreht gelagert Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 16 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 Dextroselösung, 8ºC Aufrecht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 17 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 Dextroselösung, 4ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 18 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 Dextroselösung, 8ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 19 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 % Dextroselösung, 15ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 20 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 Dextroselösung, 27ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 21 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 % Dextroselösung, 250 Fußkerzen Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert Tabelle 22 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in 5 % Dextroselösung, -20ºC Umgedreht gelagerte Phiolen Chargen-Dosierung Anfängliche Kontrolle Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 23 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in Wasser für Injektionen Charge TF/23176 Aufrecht gelagerte Phiolen Lagertemperatur Tests Zeit (in Monaten) Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt Tabelle 24 - Stabilitätsdaten für gebrauchsfertige Epirubicin HCl-Lösung in Wasser für Injektionen Charge TF/23176 Lagertemperatur Tests Zeit (in Monaten) Monate Epirubicin HCl-Gehalt (mg/ml) Epirubicin HCl, % von Anfang verwandte Substanzen % pH-Wert n.b. = nicht bestimmt R.T. = Raumtemperatur F.C. = Fußkerzen

Claims

1. Lagerstabile, sterile, pyrogenfreie, gebrauchsfertige, injizierbare Lösung von 4'-Epi-doxorubicin, die in einem Behälter verschlossen ist, bestehend im wesentlichen aus 4'-Epi- doxorubicinhydrochlorid, gelöst in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel dafür in einer Konzentration von 4'-Epi-doxorubicin von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist, und deren pH-Wert auf 2,5 bis 4,0 allein mittels einer physiologisch annshmbaren Säure eingestellt worden ist.

2. Lösung gemäß Anspruch 1, in welcher die Säure eine anorganische Mineralsäure ist.

3. Lösung gemäß Anspruch 2, in welcher die Säure Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure ist.

4. Lösung gemäß Anspruch I, in welcher die Säure eine organische Säure ist.

5. Lösung gemäß Anspruch 4, in welcher die Säure Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutanimsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure ist.

6. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Dextrose, Lactose, Sorbit oder Mannit als Tonizitätseinstellungsmittel.

7. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das physiologisch annehmbare Lösungsmittel Wasser oder eine physiologische Salzlösung oder eine wäßrige 5 %igen Dextroselösung ist.

8. Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem pH- Wert von etwa 3.

9. Verfahren zur Herstellung der verschlossenen, lagerstabilen, sterilen, pyrogenfreien, injizierbaren Lösung gemäß einem der vorhegehenden Ansprüche, umfassend

(i) Auflösen von 4'-Epi-doxorubicinhydrochlorid, das nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt in einem physiologisch annehmbaren, wäßrigen Lösungsmittel dafür, in einer Konzentration des 4-Epi-doxorubicins von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml;

(ii) gewünschtenfalls Zugeben einer oder mehrerer Formulierungen von Adjuvantien, ausgewählt aus Co-Solubilisierungsmittel, Tonizitäts- Einstellungsmitteln, Konservierungsmitteln und pharmazeutisch annehmbaren Gelatbildnern;

(iii) alleiniges Zugeben einer physiologisch annehmbaren Säure zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes auf 2,5 bis 4,0;

(iv) Verschließen der Lösung in einen Behälter, wobei das Verfahren so durchgeführt wird, daß die erhaltene Lösung steril und pyrogenfrei ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, bei dem man die Lösung durch einen Sterilisierungsfilter nach der Stufe (iii) aber vor der Stufe (iv) durchlaufen läßt.