NO173447B - Syreaddisjonssalt og anvendelse derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et syreaddisjonssalt som omfatter et anion med formel (II):

hvori

Ri er H eller OH, og

R2 er -CH2-COO" eller -CH2-CH2-S03<-,> og

et kation med formel:

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av det ovennevnte syreaddisjonssalt som hjelpestoff, særlig for peptid- eller proteinlegemiddelforbindelser, foretrukket vannoppløselige peptidlegemiddelforbindelser og fortrinnsvis laksekalsitonin.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således et syreaddisjonssalt av et anion av taurin eller glycin hvor aminogruppen er substituert med en acylgruppe av en 3a,7a,12a-trihydroksysteroid-karboksylsyre, og et kation av en basisk a-aminosyre med en alkylenbinding mellom a-aminosyregruppen og en annen aminogruppe.

Kationet er som nevnt avledet fra en basisk a-aminosyre hvor basisiteten tilveibringes ved den ekstra aminogruppen.

Den basiske aminogruppe kan være alkylert, f.eks. med metyl-eller etylgrupper og kan således være tilstede som en sekundær eller tertiær aminogruppe. Alkylenbindingen mellom kar-bonatomet hvortil karboksylsyregruppen og a-aminogruppen er bundet og den andre aminogruppe inneholder fire karbonatomer.

Oppfinnelsen vedrører således et syreaddisjonssalt av et amid av taurin eller glycin med en karboksylsyrerest som inneholder strukturen av et 3a,7a,12a-trihydroksysteroid, og en basisk a-aminosyre.

Amider av taurin eller glycin med en karboksylsyrerest som inneholder basisstrukturen av et 3a,7a,12a-trihydroksysteroid er generelt kjent fra f.eks. Kirk-Othmers Encyclopedia of Chemical Technology, 2. utgave, bind 3, side 480-488, særlig side 481, eller fra europeisk patentsøknad nr. 128.831. De har i deres molekyl basisstrukturen med formel (I)

av et steroid med f.eks. en mettet, forgrenet C4~alkylrest eller en forgrenet C7~alkylrest med en eller to umettede bindinger i stilling 17, som har en karbonylfunksjon -C(=0)-som en substituent som er bundet som et amid med taurin (-NH-CH2-CH2-SO3H) eller med glycin (-NH-CH2-COOH). Basisstrukturen har andre substituenter i andre stillinger, særlig hydroksyl- og metylgrupper.

Taurin- eller glycinamidet er særlig taurocholsyre eller glykocholsyre.

Syreaddisjonssaltene kan fremstilles på vanlig måte ved f.eks. saltdannelse.

Om ønsket kan reaktive derivater av taurinet eller glycinet og/eller aminet anvendes.

Reaksjonen kan ses på som en nøytralisering. Syreaddisjonssaltet i henhold til oppfinnelsen er foretrukket lett basisk.

Syreaddisjonssaltene fremstilles foretrukket ved å kombinere taurin eller glycin, idet deres aminogruppe er amidert med karboksylsyreresten, i et løsningsmiddel, foretrukket et polart løsningsmiddel, f.eks. vann, med en basisk aminosyre som inneholder en basisk aminogruppe som er forbundet med a-aminokarboksylsyregruppen over en alkylenbro, hvoretter det dannede salt utvinnes, foretrukket ved frysetørking.

Et syreaddisjonssalt av en basisk aminosyre med taurin som er konjugert med en karboksylsyre er kjent. Det er saltet av mono[2-[[(3-a,5-p,7a,12a)-3,7,12-trihydroksy-24-oksoklan-24-yl] amino]-etansulfonat, kjent som taurocholsyre, med 2-arginin, og er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 84141510 som en be-standdel i en blanding som anvendes for kosmetiske preparater eller i næringsmidler. Der finnes imidlertid intet beskrevet om dets anvendelse i forbindelse med medisiner.

Oppfinnelsen tilveiebringer særlig et syreaddisjonssalt av et amid av taurin eller glycin med en karboksylsyre som beskrevet over, og den basiske aminosyre lysin (H2N-(CH2)4-CH(NH2)-COOH). Lysin kan være tilstede i D- eller L-formen eller som en blanding av begge former, f.eks. som et racemat.

COOH- og NH2~gruppene i den kationiske del av saltet vil oppføre seg som vanlig i aminosyrer, dvs. at de kan underkastes Zwitterion-dannelse.

I den ovennevnte definisjon av R^ og R2 er R^ foretrukket H og R2 er foretrukket -CH2-CH2-SO3<-.>

Syrene som er del av syreaddisjonssaltene kalles også tauro-cholsyrer eller glykocholsyrer og er f.eks. oppnådd fra naturlige humane eller animalske kilder eller de er fremstilt syntetisk.

Et eksempel på en forbindelse i henhold til oppfinnelsen er syreaddisjonssaltet av taurocholsyre med lysin, også benevnt taurocholsyrelysinat.

I tysk patentsøknad DE 3.623.747 Al er det beskrevet 3a, 12a-dihydroksytauro- eller glykocholansyrer og deres alkalisalter som i stilling 7 har en (3-hydroksygruppe eller særlig 73-4'-aminobenzamidogruppe og hvor forbindelsene på grunn av deres spesielle struktur anvendes for den selektive isolering og karakterisering av proteiner fra biologiske membraner.

Det er nå funnet at de nevnte syreaddisjonssalter overraskende er særlig anvendbare som hjelpestoffer i farmasøytiske preparater som inneholder minst en aktiv legemiddelforbindelse, og særlig som resorpsjonsfremmende forbindelser i preparater som inneholder peptid- eller proteinlegemiddelforbindelser og foretrukket vannoppløselige peptidlegemiddelforbindelser.

De nevnte syreaddisjonssalter har således en resorpsjonsfremmende virkning på slike aktive legemiddelforbindelser.

De farmasøytiske preparater kan fremstilles på vanlig måte ved anvendelse av passende ønskede hjelpestoffer for den forventede tilførselsmåte, f.eks. oralt, rektalt eller nasalt.

Slike preparater kan passende fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker til å være i passende former, f.eks. i form av kapsler, tabletter, stikkpiller, dispergerbare pulvere, siruper, eliksirer, suspensjoner eller oppløsninger for f.eks. enteral tilførsel. Passende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærere er beskrevet i de etterfølgende eksempler. De kan f.eks. være vann eller herdede oljer og vokser, laktoser så vel som passende konserveringsmidler, suspensjonsmidler, bløte-midler, granulerings- og oppløsningsmidler, bindemidler og smøremidler for å oppnå et tiltalende og velsmakende preparat.

Preparater for inhalering kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. i form av forstøvere, fordampere og aerosoler. Enhetsdoser kan tilveiebringes ved hjelp av et innstilt ventil-system. Preparatene fremstilles passende for nasal tilførsel. Natriumklorid er funnet til å være et særlig interessant hjelpestoff for vandige nasalpreparater, og er f.eks. tilstede i mengder fra 1 til 15 mg/ml.

De farmasøytiske preparater er passende i enhetsdoseform eller kan oppdeles i enhetsdoser som hver inneholder f.eks. fra 0,1 til 100 mg syreaddisjonssalt, idet den eksakte mengde f.eks. avhenger av den aktive forbindelse og tilførselsmåten. Vektforholdet mellom den aktive forbindelse og syreaddisjonssaltet i henhold til oppfinnelsen er passende fra f.eks. 1:1 til 1:5000.

Den nøyaktige dose av den farmakologisk aktive forbindelse kan bestemmes ved hjelp av vanlig anvendte dyreforsøk eller ved kliniske forsøk. Dosen kan f.eks. bestemmes ved å sammenligne biotilgjengeligheten med den for andre preparater med kjent terapeutisk virkning, idet dosen i likevekt velges til å gi legemiddelplasmanivåer som kan sammenlignes med terapeutisk effektive nivåer. Generelt er dosen av den aktive forbindelse fra omtrent en halv til omtrent en tiendedel av dosen av den aktive forbindelse i et sammenlignbart preparat for samme til-førselsmåte, men uten resorpsjonsfremmende substans. Indikerte peptiddoser er fra 2 ug til 20 mg.

Syreaddisjonssaltet i henhold til oppfinnelsen og kan ikke bare anvendes sammen med vannoppløselige peptidlegemiddelforbindelser med større molekylvekt, f.eks. Sandimmun<R> (cyklosporin A). Det kombineres foretrukket med peptidlegemiddelforbindelser med lavere molekylvekt, f.eks. somatostatiner, f.eks. SMS eller særlig med kalsitoniner og fortrinnsvis med laksekalsitonin.

De kan anvendes i en mengde fra 0,1 til 10 vekt% og foretrukket fra 0,7 til 1,5 vekt%, som hjelpestoffer i farmasøytiske preparater.

Peptid- eller proteinlegemiddelforbindelser med en molekylvekt fra 1.00 0 til 150.000 anvendes foretrukket sammen med syreaddisjonssaltet i henhold til oppfinnelsen.

Anvendbare fysiologisk aktive peptider kan f.eks. være peptidhormoner som insulin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, felypressin, protirelin, luteiniserende hormon-frigivende hormon, korikotropin, prolaktin, somatropin, tyrotropin, luteiniserende hormon, cyklosporin A (Sandimmun<R>), kalsitonin, somatostatin, kallikrein, paratyrin, glukagon, oksytoksin, gastrin, sekretin, serumgonadotropin, veksthormon, erytropoie-tin, angiotensin, urogastron og renin. Anvendbare fysiologisk aktive proteiner kan være interferon, interleukin, transferrin, histaglobulin, makrokortin og blodkoagulasjonsfaktor VIII; enzymproteiner som lysozym og urokinase; vaksiner som acellulær og cellulær pertussisvaksine, difterivaksine, tetanusvaksine, influensavaksine; og toksoider som difteritoksoid, tetanus-toksoid og toksoider av lymfocytosefremmende faktor. Av de ovennevnte polypeptidene er peptidhormoner, fysiologisk aktive proteiner og vaksiner foretrukket og peptidhormoner er særlig foretrukket, og blant disse peptidhormoner er kalsitoniner, somatostatiner, insulin, luteiniserende hormon-frigivende hormon, desmopressin, vasopressin og oksytosin særlig foretrukne, idet kalsitoniner og somatostatiner er spesielt foretrukne .

Angivelsen "somatostatiner" omfatter analoger eller derivater derav. Med derivater og analoger forstår man rettkjedede, forgrenede eller cykliske polypeptider hvor en eller flere aminosyreenheter er utelatt og/eller erstattet med eller flere aminoradikaler, og/eller hvor en eller flere funksjonelle grupper er erstattet med en eller flere andre funksjonelle grupper, og/eller hvor en eller flere grupper er erstattet med en eller flere andre isosteriske grupper. Generelt dekker betegnelsen alle modifiserte derivater av et biologisk aktivt peptid som utviser en kvalitetsmessig virkning som er lik den for det umodifiserte somatostatinpeptid.

Foretrukne somatostatiner er:

Andre foretrukne somatostatiner er: (Se europeisk patentskrift, publikasjon nr. 1295 og patent-søknad nr. 78 100 994.9).

(Se Verber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) og europeisk patentsøknad nr. 82106205.6 (publisert som

nr. 70 021)) også kjent som cyklo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) .

(Se R.F. Nutt et al., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII)

(Se EP-A-200.188).

Innholdet i de ovennevnte publikasjoner som omfatter de spesifikke forbindelsene er særlig innlemmet heri som referanse.

Betegnelsen analog inkluderer også de tilsvarende derivater som bærer en sukkerrest.

Når somatostatiner bærer en sukkerrest er denne foretrukket koblet til en N-terminal aminogruppe og/eller til minst en aminogruppe som er tilstede i peptidsidekjeden, og mere foretrukket til en N-terminal aminogruppe. Slike forbindelser og deres fremstilling er f.eks. omtalt i WO 88/02756.

En særlig foretrukket kjent forbindelse er Na<->[a-glukosyl-(1-4-deoksyfruktosyl) ] -DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-The-ol.

Somatostatiner er indikert for anvendelse i behandlingen av sykdommer med en aetiologi omfattende eller forbundet med for stor GH-sekresjon, f.eks. i behandlingen av akromegali så vel som i behandlingen av diabetes mellitus og for anvendelse i behandlingen av gastrointestinale sykdommer, f.eks. i behandlingen av peptisk ulcus, enterokutan og pankreaskutan fistel, irritert tarm, "dumping" syndrom, vandig diaré, akutt pankreatitt og gastrointestinal-hormonutskillende tumorer, (f.eks. vipom, glukagonom, insulinom, karsinoider o.l.) såvel som gastrointestinal blødning.

En annen foretrukket gruppe aktive forbindelser er kalsitoniner .

Kalsitoniner er en kjent gruppe av farmakologisk aktive, lang-kjedede polypeptider og har forskjellige og vel dokumenterte farmakologiske virkninger. Gruppen inneholder ikke bare de naturlig forekommende kalsitoniner som kan oppnås ved ekstraksjon, som humant kalsitonin og kalsitonin fra laks, svin, kylling og ku, men også en rekke syntetisk fremstilte derivater og analoger, f.eks. slike hvor en eller flere aminosyrerester eller en eller flere aminosyresekvenser som forekommer i de naturlige produkter er utelatt, byttet ut, forandret eller oppnådd på annen måte eller hvor den N- eller C-terminale rest er modifisert. En rekke kalsitoniner, f.eks. humant kalsitonin, laksekalsitonin og kalsitonin fra ål som Elcatonin er kommersielt tilgjengelige og anvendes generelt for f.eks. behandling av Paget-sykdommen, hyperkalsemi og os-teoporose .

Som generelt kjent for peptider har også utviklingen av passende og effektive tilførselsformer for kalsitonin gitt en rekke problemer. Som peptider nedbrytes kalsitoninene lett av mage-og tarmsaftene etter oral tilførsel. Dessuten passerer de vanskelig gjennom slimhinnemembranene i kroppen enten disse membraner er i mage, tarm, munn, nese eller rektum.

Nasal tilførsel av fiskekalsitonin. f.eks. laksekalsitonin og et preparat for oral inhalering er foreslått i UK-PS 1.354.525, side 3, 1.9-12, men ingen nøyaktige detaljer angående et mulig preparat for nasal anvendelse er beskrevet. Det ble heller ikke gitt detaljer om hvorvidt en resorpsjonsfremmende substans ble anvendt.

Det er nå funnet at de aktive forbindelser som f.eks peptider i farmasøytiske preparater som inneholder et syrreaddisjonssalt i henhold til oppfinnelsen som resesorpsjonsfremmende forbindelse kan passere gjennom slimhinnemembranen og biotilgjengeligheten er således sammenlignbar med den for andre resorpsjonsfremmende forbindelser, f.eks. natriumtaurocholat. Når natriumklorid er tilstede kan biotilgjengeligheten forbedres ytterligere. I tillegg har de nye resorpsjonsfremmende forbindelser fordelen med en forbedret lokal tolererbarhet når de farmasøytiske preparater som inneholder dem tilføres på neseslimhinnemembran-en. De gir ikke irritasjoner på slimhinnemembranen og ingen signifikant nedsettelse av den ciliære støtfrekvens kan påvises. Ved nasal tilførsel er de farmasøytiske preparater foretrukket i pulverform eller flytende form og de kan særlig påføres fra en forstøver. Representative forstøvere er kjent per se.

Dosen av den aktive forbindelse, f.eks. peptidforbindelse som skal tilføres er selvfølgelig avhengig av typen aktiv forbindelse, typen sykdom som skal behandles, ønsket dose-frekvens og ønsket virkning.

Som nevnt i det etterfølgende eksempel 4 er biotilgjengeligheten av kalsitoninene, særlig laksekalsitonin (bestemt ved å måle plasmakonsentrasjon) etter nasal tilførsel høy og generelt ut over 400 % av verdiene som er funnet etter tilførsel uten resorpsjonsfremmende forbindelse, eller 67 % av verdien målt med den best kjente men imidlertid lite tolererbare resorp-sjonsf remmende forbindelse, som har en biotilgjengelighet på 600 %. Følgelig er den tilførte dose av det farmasøytiske preparat som inneholder syreaddisjonssaltet i henhold til oppfinnelsen omtrent opp til fire ganger mindre enn dosen som er nødvendig for behandling uten resorpsjonsfremmende forbindelse.

Til nå er doser på fra 10 til 400 I.U. kalsitoniner tilført fra en gang pr. døgn til tre ganger pr. uke, når de tilføres nasalt med en kjent resorpsjonsfremmende forbindelse.

For nasal tilførsel av farmasøytiske preparater som inneholder de resorpsjonsfremmende forbindelser ifølge oppfinnelsen er doser på fra 10 til 400 I.U. og foretrukket fra 50 til 200 I.U. nødvendig dersom tilførselen foregår fra omtrent en gang pr. døgn til omtrent tre ganger pr. uke. Passende tilføres dosene på en gang. Alternativt kan de indikerte doser oppdeles i fra to til fire tilførsler pr. døgn noe som betyr at det for hver tilførsel er nødvendig med doser på fra 2,5 til 200 I.U. og foretrukket fra 12,5 til 100 I.U.

Det totale volum av et preparat i flytende form for nasal tilførsel er foretrukket fra 0,01 til 0,15 ml og særlig omtrent 0,1 ml, f.eks. 0,09 ml.

Preparatene inneholder således i et dosevolum på 0,1 ml foretrukket fra 10 til 400 I.U. og mere foretrukket fra 50 til 400 I.U. kalsitonin, fortrinnsvis laksekalsitonin, pr. 0,1 ml. Dersom preparatet tilføres fra to til fire ganger pr. døgn bør det inneholde fra 2,5 til 200 I.U. og mere foretrukket fra 2,5 til 200 I.U. pr. 0,1 ml.

EKSEMPEL

Fremstilling av taurochols vrelvsinatsaltet.

Strukturformel av saltet:

1. Fremstillin<g> av taurocholsvre.

10 g av en sterkt sur kationbytterharpiks ble suspendert i 50 ml deionisert vann i en kromatografikolonne (lengde 30 cm, diameter 1 cm). Harpiksen ble renset med vann inntil pH økte fra 1,0 til 6,0. 3 g (0,0056 mol) taurocholsyrenatriumsalt ble oppløst i 50 ml deionisert vann og blandingen ble helt over kromatografi-kolonnen. Det ble oppnådd en taurocholsyreoppløsning. Deretter ble volumet vasket med 50 ml deionisert vann inntil pH = 6 (nøytral) og en klar fargeløs oppløsning av taurocholsyre ble oppnådd i 100 ml vann med pH 1,0.

2.Fremstilling av taurocholsvrelvsinatsaltet.

0,85 g (0,0058 mol) L(-)-lysin ble oppløst i 100 ml deionisert vann.

pH i oppløsningen var 13 - 14. Under omrøring ble L(-)-lysinoppløsningen tilsatt til taurocholsyreoppløsningen og saltet ble dannet.

Ved titrering vil man kunne fastslå at all syren var omdannet til salt. Saltoppløsningen ble frysetørket over natten og det ble oppnådd et hvitt pulver. Smeltepunkt: 80°C (sintring). Ved en temperatur på 117°C spaltes produktet.

pH-verdien i en 0,IN vandig oppløsning var 8,4. Lysin nøytraliserer taurocholsyren betydelig sterkere enn NaOH. (pH i en 0,1N vandig natriumtaurocholatoppløsning er 6,1).

<1->H-NMR (D2o) 6(ppm): 4,04 (m, 1H, CH-OH) ; 3,88 (m, 1H, CH-OH); 3,69 (A,J = 7 Hz, 1H, CH-a av lysin); 3,57 (A,J = 7 Hz, 2H, CH2-NHCO); 3,49 (m, 1H, CH-OH); 3,07 (t,J = 7 Hz, 2H, CH2-S03"); 3,01 (t,J = 7 Hz, 2H, CH2-E av lysin); 2,4-1,05 (m, 28H, CH2 og CH av |3, y, d-lysin og cholinsyrerest); 0,98 (d,J = 7 Hz, 3H, CH3-CH av cholinsyreresten; 0,91 (s, 3H, C-CH3 av cholinsyreresten); 0,7 (s, 3H, C-CH3 av cholinsyreresten).

IR (KBr) cm<1>; 3400 (S, H20); 3100-2800 (S, nu<*>(-NH3<+>)); 2070 (W' 6as + ^orsjon^s" 1")).- "50 (s, 6as <NH3<+>)>; 1500 (m, nuas (-COO-)); 1410 (m, mi sy (-COO<+>)); 1220-1150 (s, nu as (-S03<J>_)); 1040 (m, nuc„ (-S03")).

sy J

* nu er indikasjonen på den greske bokstav V.

I de etterfølgende eksempler A - D er det vist anvendelsen av et syreaddisjonssalt i farmasøytiske preparater.

EKSEMPEL A:

Oppløsning for nasal tilførsel:

Denne oppløsning ble ved hjelp av en forstøver sprøytet i en mengde på 0,09 ml pr. nesebor. (Dosemengden pr. nesebor er f.eks. omtrent 10 I.U.).

I stedet for laksekalsitonin kan andre polypeptider som f.eks. andre kalsitoniner anvendes i mengder på f.eks. opp til 4400 I.U. pr. ml. Også et stornatostatin kan anvendes på denne måte.

EKSEMPEL B:

Oppløsninger for nasal tilførsel:

Oppløsningen ble fylt i en ampulle og kan passende anvendes for tilførsel av dosemengder på 0,09 ml (dose pr. nesebor f.eks.

10 I.U.).

I stedet for laksekalsitonin kan andre polypeptider som f.eks. andre kalsitoniner anvendes i mengder på opp til f.eks.

4400 I.U. pr. ml.

EKSEMPEL C:

Kapsler for oral tilførsel:

EKSEMPEL D:

Stikkpiller for rektal tilførsel:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL:

a) En dose på 100 I.U. laksekalsitonin pr. 0,09 ml av en vandig oppløsning i henhold til eksempel A ble tilført og

sammenlignet med:

b) en sammenlignbar dose som inneholdt 1 vekt% natriumtaurocholat, en svært effektiv kjent resorpsjonsfremmende

forbindelse, istedet for taurocholsyrelysinatsalter, og

c) en annen sammenlignbar dose som ikke inneholder resepsjonsfremmende forbindelse.

Resultatene er plottet i fig. 1 som milli-internasjonale

enheter laksekalsitonin pr. ml plasma mot tilførselsperioden i timer, idet kurvene a, b og c tilsvarer de tilførte blandinger som beskrevet over. Konsentrasjonen av legemiddelforbindelsen ble målt i plasma ved hjelp av radioimmunoassay.

Bestemmelser av laksekalsitonin ble gjennomført opp til seks timer etter tilførsel.

Under sammenlignbare betingelser ble dosene tilført til begge neseborene hos tre rhesusaper, noe som betyr at totalt 200 I.U. laksekalsitonin ble tilført pr. testdyr.

Biotilgjengeligheten ble beregnet over den første tilførsels-periode på en time, og ble relatert til referansen under c (= 100 %) :

De lokale toleranser ble målt i to forsøk 1 og 2 med preparat a, og i et forsøk med preparatene b og c målt med mikro-fotooscillografi<*> og ble uttrykt som Hz (Hertz). Resultatene ble sammenlignet med frekvensen hos ikke-behandlede dyr (kontrollforsøk).

<*> 28 døgn etter nasal tilførsel til marsvin.

Dette forsøk er beskrevet detaljert i følgende artikler:

"Nasal brushing and measurement of ciliary beat frequency. An in vitro method for evaluating pharmacological effects on human cilia", Rutland J., Griffin W., Cole P. i: Chest 80, 6. desember 1981, Supplement;

"Die Wirkung von Bronchospasmolytika auf die Ciliarfrequenz in vitro", Nonietzko N., Kasparek R., Kellner U., Petro J.; Prax. Klin. Pneumol 37, (1983) 904-906.

Oscilleringsfrekvensen ble ikke påvirket av preparat a med resorpsjonsfremmende forbindelse ifølge oppfinnelsen og av preparat c uten resorpsjonsfremmende forbindelse. Med preparat b som inneholdt en kjent resorpsjonsfremmende forbindelse ble oscilleringen blokkert.

Konklusjon:

Når laksekalsitonin tilføres i kombinasjon med den resorpsjonsfremmende forbindelse i henhold til oppfinnelsen er biotilgjengeligheten under hensyntagen til de normale biologiske variasjoner like god som når det tilføres i kombinasjon med natriumtaurocholat. Fordelen med den resorpsjonsfremmende forbindelse i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med denne kjente forbindelse er at den tolereres utmerket, noe som betyr et betydelig fremskritt.

Claims (5)

1. Syreaddisjonssalt, karakterisert ved at det omfatter et anion med formel (II): hvori Ri er H eller OH, og R2 = -CH2-COO~ eller -CH2-CH2-SC>3~, og et kation med formel:

2. Syreaddisjonssalt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er et salt av taurocholsyre eller glykocholsyre og lysin.

3. Syreaddisjonssalt som angitt i krav 1 og 2 karakterisert ved at saltet er taurocholsyrelysinat.

4. Anvendelse av syreaddisjonssaltet som angitt i krav 1-3 som hjelpestoff, særlig for peptid- eller proteinlegemiddelforbindelser, foretrukket vannoppløselige peptidlegemiddelforbindelser og fortrinnsvis laksekalsitonin.

5. Anvendelse av syreaddisjonssaltet som angitt i krav 4 i en mengde fra 0,1 til 10 vekt% som hjelpestoff i et farmasøytisk preparat, særlig peptid- eller proteinlegemiddelforbindelser, foretrukket vannoppløselige peptidlegemiddelforbindelser og fortrinnsvis laksekalsitonin.