NO316802B1 - Peptider som inhiberer frigjoringen av pepsin og farmasoytisk blanding derav - Google Patents
Peptider som inhiberer frigjoringen av pepsin og farmasoytisk blanding derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO316802B1 NO316802B1 NO19963856A NO963856A NO316802B1 NO 316802 B1 NO316802 B1 NO 316802B1 NO 19963856 A NO19963856 A NO 19963856A NO 963856 A NO963856 A NO 963856A NO 316802 B1 NO316802 B1 NO 316802B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pro
- amino acid
- gln
- lys
- thr
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 70
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 31
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 title description 12
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 title description 12
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 title description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 36
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N keto-L-sorbose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N Val-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører peptider som kan inhibere frigjøringen av pepsin, substitusjonsderivater og salter av disse peptidene, samt farmasøytiske blandinger som inneholder slike peptider. Peptidene kan benyttes ved behandling av sykdommer som har sammenheng med frigjøringen av pepsin, og spesielt til behandling av ulcerasjoner eller øsofagitt.
Heksa- og hepta-peptider med aminosyrer som har en D-konfigurasjon er beskrevet i FR 2298334 som potente inhibitorer av Cathepsine D og de kan være nyttige som anti-inflammatoriske midler og for behandling av sår. De har derimot ingen forbindelse med hensyn til peptidsekvensene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Nylig er det fra svinetarm isolert et nytt peptid, betegnet sorbin, som består av 153 naturlige aminosyrer (WO 89/06241). Sorbin såvel som dets peptidfragmenter av dets C-terminale del (inneholdende høyst 40 aminosyrer), er i stand til å bevirke en økning av slimhinneadsorpsjonen (G. Charpin et al., Gastroenterology, vol. 103, nr. 5, 1992, 1568-1573). Modifikasjonen av disse peptidfragmentene gjennom innføring av minst én aminosyrerest av D-konfigurasjon, gir imidlertid disse modifiserte peptidanalogene en annen og uventet biologisk virkning, idet de inhiberer pepsinfrigjøringen, en virkning som de ikke-modifiserte peptidene ikke oppviser.
Denne virkningen er spesielt interssant under visse omstendigheter. De generelle mekanismer for mavesekresjonen hos pattedyr er idag velkjente. Fordøyelsen i maven er således resultat av virkningen av enzymer, av saltsyre og av pepsin. Pepsin er et protein og utgjør dessuten, sammen med gastrin, en av hovedbestandelene i mavesaften. Dets fysiologiske hovedfunksjon er å initiere proteinfordøyelsen. På den annen side har tallrike undersøkelser vist at pepsinet spiller en vesentlig rolle ved dannelsen av ulcerasjoner. Under visse omstendigheter kan det derfor være ønskelig i det minste delvis, å inhibere pepsinfrigjøringen.
Oppfinnelsen er derfor rettet mot et peptid, kjennetegnet ved at det har den generelle formel I
A, utgjør resten L-Thr eller D-Thr, eller en av de nedenfor angitte sekvenser, hvor i det minste en aminosyrerest kan ha D-konfigurasjon:
Val-Thr,
A2 utgjør resten Lys-Pro-Gln-Ala, hvor i det minste en aminosyrerest kan ha D-konftgurasjon;
A3 utgjør en kovalent binding eller peptidsekvensen -Gly-A^As hvor A4 og A5 hver,
uavhengig av hverandre, utgjør en basisk aminosyrerest, og
X utgjør en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe, idet peptidet med formel I
kjennetegnes ved at det inneholder i det minste en aminosyrerest med D-konfigurasjon.
Oppfinnelsen vedrører likeledes substituerte peptidderivater med den generelle formel I, hvor en eller flere aminosyrerester er substituert med en eller flere peptid-beskyttende grupper som vanligvis benyttes for biologisk anvendelige peptider, idet beskyl telsesgruppene, når det benyttes flere av dem, ikke nødvendigvis må være de samme. Fortrinnsvis velges beskyttelsesgruppene blant lavere alkylgrupper som metyl eller tert-butyl; fenyl; benzyl eller substituert benzyl, som f.eks. trimetoksybenzyl; 2-klorbenzyloksy karbonyl; 9-fluorenylmetyloksykarbonyl; tert-butyloksykarbonyl; acetyl; sulfonyl og fosforyl.
Oppfinnelsen vedrører likeledes peptider som inneholder aminosyresekvensen A|-A2-A3, hvor A], A2 og A3 er definert i krav 1, hvor peptidet inneholder i det minste en aminosyrerest med D-konfigurasjon.
Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor definerte peptider. Saltene kan oppnås med organiske syrer som eddik-, melke-, pamoin-, malein-, sitron-, eple-, askorbin-, benzoe-, salicyl-, rav-, metylsulfon- og toluensulfonsyre, med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre eller med polymere syrer som garvesyre eller karboksymetylcellulose.
A4 og As utgjør, dersom de forekommer i peptidene ifølge oppfinnelsen, uavhengig av hverandre, basiske aminosyrerester med D- eller L-konfigurasjon. Fortrinnsvis utgjør A4 og As uavhengig av hverandre, aminosyrerestene Lys, D-Lys, Arg eller D-Arg.
Som allerede nevnt inneholder peptidene ifølge oppfinnelsen en eller flere aminosyrerester med D-konfigurasjon. Oppfinnelsen er også mer spesielt rettet mot peptider som inneholder aminosyrerester med D-konfigurasjon, hvor peptidene kan være substituert med beskyttelsesgrupper som definert i foreliggende beskrivelse. Som eksempel kan nevnes følgende peptider:
Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-AIa-NH2,
Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 eller
Pro-Val-Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, eller Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-GIu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
Aminosyreresten med D-konfigurasjon befinner seg fortrinnsvis i den C-terminale eller N-terminale ende. Foretrukne peptider som har en aminosyrerest med D-konfigurasjon i C-terminal stilling, er peptider hvor A2 utgjør Lys-Pro-Gln-D-Ala og A3 utgjør en kovalent binding. Foretrukne peptider som har en aminosyrerest med D-konfigurasjon i N-terminal stilling, er peptider hvor Ai utgjør D-Thr eller en sekvens som ovenfor definert, hvor aminosyreresten i N-terminal stilling i denne sekvens har D-konfigurasjon.
Oppfinnelsen er likeledes særlig rettet mot peptider som oppviser to aminosyrerester med D-konfigurasjon, hvor peptidene kan være substituert med beskyttelsesgrupper som definert i foreliggende beskrivelse. Eksempelvis kan nevnes følgende peptider: D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2og
D-Pro-Val-Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
Fortrinnsvis oppviser de peptider som inneholder to aminosyrerester med D-konfigurasjon, en aminosyrerest med D-konfigurasjon i C-terminal stilling. Den andre aminosyrerestens plassering på peptidkjeden er av mindre betydning, men befinner seg fortrinnsvis N-terminalt. De foretrukne peptider er de peptider hvor Ai utgjør D-Thr eller en sekvens som ovenfor definert, hvor aminosyreresten i N-terminal stilling i denne sekvens har D-konfigurasjon, A2 utgjør Lys-Pro-Gln-D-Ala og A3 utgjør en kovalent binding. Slike peptider er fortrinnsvis substituert med en eller flere beskyttelsesgrupper, særlig med en acetyl-beskyttelsesgruppe på Lys-resten.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter en klassisk metode innen peptidsyntesefeltet. For eksempel kan syntesen med fordel foretas i fastfase etterfølgende skjema: Dannelsen av peptidkjeden starter med at den første aminosyres C-terminal, ved hjelp av dens karboksylsyregruppe, fikseres til en harpiks; aminofunksjonen beskyttes med en beskyttelsesgruppe som f.eks. t-butyloksykarbonyl (Boe). Etter fiksering av den første aminosyres C-terminal avbeskyttes aminofunksjonen ved å vaske harpiksen med en syre. Dersom beskyttelsen er med en Boc-gruppe, kan avbeskyttelsen skje ved vask med trifluoreddiksyre. Den andre aminosyre, hvis aminofunksjon er beskyttet, kobles ved hjelp av dens karboksylfunksjon til den avbeskyttede aminofunksjon av den første aminosyres C-terminal. Koblingen skjer fortrinnsvis i nærvær av et koblingsmiddel som dicykloheksyl-karbodiimid eller diisopropylkarbodiimid. Peptidkjeden som derved dannes, omfatter to aminosyrer hvor den terminale aminofunksjon er beskyttet. Denne terminale aminofunksjon avbeskyttes som ovenfor, og det fortsettes deretter med fiksering av den tredje aminosyre. Den ønskede peptidkjede oppnås deretter ved å feste den ene aminosyre etter den andre. Etter fjerning av alle beskyttelsesgruppene, løsnes peptidet fra harpiksen.
Syntesen av et peptid ifølge oppfinnelsen, nemlig
Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, er i korte trekk beskrevet nedenfor. Andre peptider ifølge oppfinnelsen kan fremstilles gjennom passende modifikasjoner av peptidsyntesen nedenfor og som ansees kjent for fagmannen.
Syntesen foretas i fastfase ved romtemperatur. Den anvendte fremgangsmåte omfatter følgende trinn: avbeskyttelse, nøytralisasjon og kobling. Den anvendte harpiks er av polystyrentype kryssbundet med 1% divinylbenzen (Merrifield-resin). Fikseringen av Boc-D-Ala til Merrifield-resinet skjer i nærvær av cesiumkarbonat i toluen og dimetylformamid (DMF). Den terminale aminogruppe i de anvendte aminosyrer beskyttes med Boc-gruppen. Boc-gruppen fortrenges med trifluoreddiksyre med påfølgende vasking med metylenklorid og med isopropanol. Aminogruppene nøytraliseres med trietylamin etterfulgt av flere vaskeomganger. Threonin og vakn omdannes før kobling til en hydroksybenzo-triazolester i nærvær av diisopropylkarbodiimid (DIPCDI). Når det gjelder glutamin dannes hydroksybenzotriazolesteren direkte i reaktoren. Lysin og de to prolinene omdannes til symmetrisk anhydrid før kobling. I alle tilfeller foretas koblingen i nærvær av diisopropyl-etylamin. Lysinets sidekjede beskyttes med en Fmoo-gruppe, mens threoninets sidekjede ikke beskyttes. Etter at den siste kobling er avsluttet, oppnås fortrengningen av Fmoc-gruppen med piperidin i dimetylformamid før fortrengningen av Boc-gruppen fra prolinets N-terminale aminofunksjon. Peptidet oppnås ved fraspaltning fra harpiksen etter behandling med ammoniakk i en metanol/DMF-blanding. Det derved oppnådde råprodukt underkastes deretter rensing.
Oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske blandinger som, som virkestoff, inneholder en effektiv mengde av minst ett peptid med formel I ifølge kravene 1 til 17, sammen med et fortynningsmiddel eller en akseptabel farmasøytisk bærer.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan administreres peroralt, intravenøst, parenteralt, subkutant, intraperitonealt eller intramuskulært.
Den farmasøytiske blanding kan tilberedes i form av en gel, en tablett, et lyofilisat eller en væske i overensstemmelse med den valgte administrasjonsmåte. Den farmasøytiske blanding kan likeledes være i form av en formulering med forlenget frigjøring.
Ved peroral human-administrering kan peptidet ifølge oppfinnelsen administreres i en dose på 5 til 100 ug/kg per dag.
Ved intravenøs eller subkutan human-administrering kan en forbindelse ifølge
oppfinnelsen administreres i en dose på 1 til 12 p,g/kg en til tre ganger per dag. Hos dyr kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjenfinnes i organismen i betydelige mengder flere dager etter injeksjon, spesielt peptidet Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, som gjenfinnes i en mengde på mer enn 10%.
Toksisitet
Den subakutte toksisitet er undersøkt på rotte og hund. Etter administrering av doser opp til 4000 □ g/kg/dag kunne det ikke iakttas tegn på toksisitet eller mutagenitet fire uker etter administreringen. Hos mennesker medførte en subkutan eller intravenøs injeksjon av en dose på 200 Dg/kg hverken biologiske, kliniske eller patologiske uregelmessigheter.
Den terapeutiske betydning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fastslått gjennom de følgende forsøk.
Styrken av den gastriske respons måles ved å bestemme volumet av indusert gastrisk sekresjon.
Katter opereres under generell anestesi slik at inngrepet gjør det mulig å dele mavesekken i to deler: den såkalte Heidenheim-lomme og en mavefistel. De to lommene legges frem for å samle opp sekresjonen av saltsyre, pepsin og mavesaft i løpet av basalfasen og etter stimulering. Det finnes katter med kroniske fistler, og disse kan underkastes et visst antall prøver hver uke og således utgjøre sin egen kontroll. Stimuleringen av pepsinsekresjonen oppnås ved å administrere bevisste dyr pentagastrin (PG) og VIP (vasoaktivt intestinalt peptid) ved perfusjon av henholdsvis 2 og 4 ug/kg/time i løpet av 2 timer.
En time etter stimuleringen med pentagastrin og VIP, tilsettes peptidene ved perfusjon i en dose på 100 pmol/kg/h.
Volumet av mavesaft oppsamles i 30 minutter før perfusjonen til perfusjonsslutt.
Bestemmelsen av pepsin i mavesaften (mest mulig homogen) foretas ved hjelp av en protelytisk spektrofotometrisk metode.
Resultatene oppnådd i løpet av 9-12 forsøk, er angitt i tabellene nedenfor, hvor pepsinsekresjonen er uttrykt i mg per 15 minutter som middelverdi for 2 perioder på 15 minutter under basalsekresjonen og som middelverdi for 6 perioder på 15 minutter under den stimulerte sekresjon.
Enkelte peptider ifølge oppfinnelsen, inneholdende minst én aminosyrerest i D-form, er sammenlignet med analoger hvor alle aminosyrerestene har L-konfigurasjon.
Claims (18)
1. Peptid, karakterisert ved at det har den generelle formel I
Ai utgjør resten L-Thr eller D-Thr, eller en av de nedenfor angitte sekvenser, hvor i det
minste en aminosyrerest kan ha D-konfigurasjon:
A2 utgjør resten Lys-Pro-Gln-Ala, hvor i det minste en aminosyrerest kan ha D-
konfigurasjon;
A3 utgjør en kovalent binding eller peptidsekvensen -Gly-A^As hvor A4 og A5 hver,
uavhengig av hverandre, utgjør en basisk aminosyrerest, og X utgjør en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe, idet peptidet med formel I
kjennetegnes ved at det inneholder i det minste en aminosyrerest med D-konfigurasjon.
2. Peptid ifølge krav 1,karakterisert ved at det inneholder aminosyresekvensen A1-A2-A3, hvor A|, A2 og A3 er som definert i krav 1, hvor peptidet inneholder i det minste en aminosyrerest med D-konfigurasjon.
3. Substitusjons-derivat av peptid ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at en eller flere aminosyrerester er substituert med én eller flere av de beskyttelsesgrupper som vanligvis benyttes for biologisk anvendelige peptider, idet når det er tale om to eller flere, disse ikke nødvendigvis må være de samme.
4. Peptid ifølge krav 3,karakterisert ved at det inneholder minst én lysinrest beskyttet med en acetylgruppe.
5. Peptid ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det er i form av dets farmasøytisk akseptable salt.
6. Peptid ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det inneholder en aminosyrerest med D-konfigurasjon.
7. Peptid ifølge krav 6, karakterisert ved at aminosyreresten med D-konfigurasjon befinner seg i den C-terminale eller N-terminale ende.
8. Peptid ifølge krav 7, karakterisert ved at aminosyreresten med D-konfigurasjon befinner seg i den C-terminale ende.
9. Peptid ifølge ett av kravene 6 til 8, karakterisert ved at A2 utgjør Lys-Pro-Gln-D-Ala og A3 utgjør en kovalent binding.
10. Peptid ifølge krav 9, karakterisert ved at det har formelen Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 eller Pro-Val-Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, Ile-Leu-Gln-His-GIu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, eller Glu-Pro-GIy-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
11. Peptid ifølge krav 7, karakterisert ved at aminosyreresten med D-konfigurasjon befinner seg i den N-terminale ende.
12. Peptid ifølge krav 11,karakterisert ved atAi utgjør D-Thr eller en av de ovenfor angitte sekvenser, hvor aminosyreresten i sekvensens N-terminale posisjon har D-konfigurasjon.
13. Peptid ifølge krav 12, karakterisert ved at det har formelen D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2.
14. Peptid ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det inneholder to aminosyrerester med D-konfigurasjon.
15. Peptid ifølge krav 14, karakterisert ved at en aminosyrerest med D-konfigurasjon befinner seg i C-terminal posisjon.
16. Peptid ifølge ett av kravene 14 eller 15, karakterisert ved at den andre aminosyrerest med D-konfigurasjon befinner seg i peptidets N-terminale posisjon.
17. Peptid ifølge krav 16, karakterisert ved at det har formelen D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 eller D-Pro-Val-Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
18. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den, som virkestoff, inneholder en effektiv mengde av minst ett peptid ifølge et av kravene 1 til 17, sammen med et fortynningsmiddel eller en akseptabel farmasøytisk bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9405162A GB9405162D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-03-16 | Heptapeptides |
| PCT/FR1995/000296 WO1995025123A1 (fr) | 1994-03-16 | 1995-03-14 | Peptides pour inhiber la liberation de pepsine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963856L NO963856L (no) | 1996-09-13 |
| NO963856D0 NO963856D0 (no) | 1996-09-13 |
| NO316802B1 true NO316802B1 (no) | 2004-05-18 |
Family
ID=10751970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963856A NO316802B1 (no) | 1994-03-16 | 1996-09-13 | Peptider som inhiberer frigjoringen av pepsin og farmasoytisk blanding derav |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5668109A (no) |
| EP (1) | EP0750635B1 (no) |
| JP (1) | JP3109835B2 (no) |
| KR (1) | KR100359713B1 (no) |
| CN (1) | CN1070865C (no) |
| AP (1) | AP546A (no) |
| AT (1) | ATE174037T1 (no) |
| AU (1) | AU694476B2 (no) |
| BR (1) | BR9507063A (no) |
| CA (1) | CA2144569A1 (no) |
| DE (1) | DE69506390T2 (no) |
| DK (1) | DK0750635T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1865A1 (no) |
| ES (1) | ES2127516T3 (no) |
| FI (1) | FI963615A (no) |
| FR (2) | FR2717390B1 (no) |
| GB (2) | GB9405162D0 (no) |
| GR (1) | GR3029513T3 (no) |
| IE (1) | IE950192A1 (no) |
| MA (1) | MA23481A1 (no) |
| NO (1) | NO316802B1 (no) |
| NZ (1) | NZ270704A (no) |
| OA (1) | OA10136A (no) |
| PL (1) | PL180672B1 (no) |
| RO (1) | RO112729B1 (no) |
| RU (1) | RU2144038C1 (no) |
| TN (1) | TNSN95019A1 (no) |
| TW (1) | TW380141B (no) |
| UA (1) | UA55369C2 (no) |
| WO (1) | WO1995025123A1 (no) |
| ZA (1) | ZA951923B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405162D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scras | Heptapeptides |
| TW201318665A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-16 | San Huei United Co Ltd | 摺疊式之立體口罩 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971736A (en) * | 1975-01-21 | 1976-07-27 | Merck & Co., Inc. | Cathepsin in D inhibitors |
| FR2601020B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1989-05-12 | Inst Nat Sante Rech Med | Sorbine purifiee, nouveaux peptides ayant des sequences peptidiques en commun avec la sorbine et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0348399B1 (fr) * | 1988-01-08 | 1992-11-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Sorbine et peptides derives, elevant l'absorption par les muqueuses |
| PT93320B (pt) * | 1990-03-02 | 1996-07-31 | Univ Tulane | Processo para a preparacao de peptideos terapeuticos |
| GB9405162D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scras | Heptapeptides |
-
1994
- 1994-03-16 GB GB9405162A patent/GB9405162D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-08 ZA ZA951923A patent/ZA951923B/xx unknown
- 1995-03-09 AP APAP/P/1995/000724A patent/AP546A/en active
- 1995-03-09 GB GB9504733A patent/GB2287942B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-13 TW TW084102349A patent/TW380141B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 CA CA002144569A patent/CA2144569A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-14 PL PL95316288A patent/PL180672B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 ES ES95912309T patent/ES2127516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 DE DE69506390T patent/DE69506390T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 UA UA96103911A patent/UA55369C2/uk unknown
- 1995-03-14 CN CN95192125A patent/CN1070865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 WO PCT/FR1995/000296 patent/WO1995025123A1/fr active IP Right Grant
- 1995-03-14 FR FR9502900A patent/FR2717390B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 NZ NZ270704A patent/NZ270704A/en unknown
- 1995-03-14 RU RU96118282A patent/RU2144038C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 DK DK95912309T patent/DK0750635T3/da active
- 1995-03-14 TN TNTNSN95019A patent/TNSN95019A1/fr unknown
- 1995-03-14 EP EP95912309A patent/EP0750635B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 JP JP07523878A patent/JP3109835B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 BR BR9507063A patent/BR9507063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 FR FR9502901A patent/FR2717391B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 AU AU14870/95A patent/AU694476B2/en not_active Ceased
- 1995-03-14 KR KR1019960705102A patent/KR100359713B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 RO RO96-01744A patent/RO112729B1/ro unknown
- 1995-03-14 AT AT95912309T patent/ATE174037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-15 DZ DZ950030A patent/DZ1865A1/fr active
- 1995-03-15 MA MA23809A patent/MA23481A1/fr unknown
- 1995-03-15 US US08/404,512 patent/US5668109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-15 IE IE950192A patent/IE950192A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 OA OA60625A patent/OA10136A/fr unknown
-
1996
- 1996-09-13 NO NO19963856A patent/NO316802B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 FI FI963615A patent/FI963615A/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 GR GR990400610T patent/GR3029513T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4737487A (en) | VIP type peptides | |
| JPH0314599A (ja) | ペプチド誘導体類 | |
| JP2013542211A (ja) | グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド類似体 | |
| US4866039A (en) | Peptides containing the 18 to 23 residues of vasoactive intestinal peptide, and analogues | |
| CA2439598C (en) | Modified derivatives of cck-8 | |
| HU181843B (en) | Process for producing acth derivatives of psichopharmacological activity | |
| EP0353565A1 (en) | Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical commpositions containing them | |
| HU185229B (en) | Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof | |
| DK149113B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et acth-derivat indeholdende fra 10 til 21 aminosyreester eller farmakologisk acceptable salte eller metalkomplekser deraf | |
| NO316802B1 (no) | Peptider som inhiberer frigjoringen av pepsin og farmasoytisk blanding derav | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| JPH0730112B2 (ja) | ブラジキニン拮抗作用をもつ新規の擬似ペプチド化合物 | |
| WO2001062777A1 (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
| HUT63178A (en) | Process for producing bombesin antagonist polypeptides | |
| US5461035A (en) | Short peptides with insulin activity | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| CA1284550C (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp*in5a*xx | |
| EP0325044A2 (en) | Pharmacologically active cyclic peptide | |
| EP0015036B1 (en) | Psycho-pharmacological peptides, process for their preparation and therapeutical compositions containing them | |
| US6342481B1 (en) | Oligopeptides derived from C-reactive protein fragments | |
| MXPA96003991A (en) | Peptides to inhibit the release of peps | |
| DK149064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af enkefalin-analoge tetrapeptidhydrazidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JP3554399B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| HU224494B1 (hu) | A pepszin felszabadulását gátló peptidek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2001270897A (ja) | 生理活性ペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |