BE902888A - Composes regulateurs de la fonction biliaire - Google Patents

Abstract

Dihémisuccinate d'acide ursodésoxycholique (acide 3alpha, 7beta-dihydroxy-5beta-cholanoique) de formule I et ses sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou avec des aminoacides basiques, comme la lysine, l'arginine, l'hystidine. Les composés décrits sont intéressants comme régulateurs de la fonction biliaire, dans le traitement des calculs biliaires cholestéroliques, des dyskinésies des voies biliaires et autres.

Description

  "Composés régulateurs de la fonction biliaire" "Composés régulateurs de la fonction biliaire".

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide ursodésoxycholique, qui sont intéressants comme régulateurs de la fonction biliaire. Elle se rapporte plus particulièrement au dihémisuccinate de l'acide ursodésoxycholique ou acide

  
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et à ses sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou avec des aminoacides basiques, tels que la lysine, l'arginine, l'hystidine.

  
La présente invention se rapporte en outre à un procédé de préparation du composé 1 et des ses sels.

  
Un autre but encore de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, des quantités prédéterminées et efficaces du point de vue thérapeutique du composé 1 ou de ses sels.

  
Les compositions de l'invention trouvent application dans le traitement des calculs biliaires cholestéroliques, des dyscinésies des voies biliaires et, d'une façon générale, des altérations des fonctions biligéniques. 

  
Le composé de l'invention présente en outre, par rapport à l'acide ursodésoxycholique déjà utilisé en thérapeutique, des avantages d'ordre pharmacocinétique et de biodisponibilité.

  
Le composé I, que l'on désignera ci-après, pour la brièveté, par le sigle RG 044, est préparé de façon convenable suivant l'invention par réaction entre l'acide ursodésoxycholique et l'anhydride succinique en présence d'accepteurs d'acidité et sous des conditions anhydres. On opère de préférence dans de la pyridine anhydre à la température de reflux.

  
Le produit peut ensuite être précipité dans de l'eau distillée, ou bien il peut être salifié avec des quantités stoechiométriques d'hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou d'aminoacides basiques, comme la lysine, l'arginine, l'hystidine.

  
Les sels correspondants peuvent être obtenus par précipitation ou lyophilisation de solutions aqueuses ou aqueuses-organiques les contenant, suivant des procédés connus.

  
Les exemples suivants illustreront plus complètement encore l'invention sans pour autant limiter son cadre.

  
EXEMPLE 1

  
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 4 g d'acide ursodésoxycholique et de 2 g d'anhydride succinique dans 50 ml de pyridine anhydre redistillée. On laisse au repos pendant la nuit et on concentre ensuite sous vide d'abord avec une trompe à eau et ensuite avec une pompe à huile. On reprend le reste mielleux avec 50 ml d'acétone et la solution obtenue est versée directement dans 1000 ml d'eau sous agitation énergique, en maintenant en même temps acide (pH d'environ 3)la suspension aqueuse.

  
Par des décantations répétées de la matière surnageante aqueuse, reprise chaque fois avec une quantité égale d'eau redistillée, on arrive à obtenir la transformation complète des gommes blanches en solide cristallin; on filtre, on lave à fond à l'eau et on sèche à l'air.

  
Le composé obtenu (4 g) se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline d'un point de fusion de 100-102[deg.]C, insoluble dans l'eau et soluble dans le méthanol et l'éthanol. Analyse élémentaire

  

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EXEMPLE 2

  
Sel de lysine.

  
On met en suspension dans de l'eau bidistillée 3 g du composé I, obtenu suivant l'Exemple 1. A la suspension, maintenue sous une forte agitation, on ajoute 1,5 g de lysine. On agite jusqu'à dissolution totale, on filtre et on verse le filtrat dans des bacs en acier inoxydable, de manière à avoir un niveau de liquide d'environ 1 cm. Après congélation à -45[deg.]C, on procède à la lyophilisation . dans un appareil approprié de lyophilisation de laboratoire. On obtient 4,34 g de sel de lysine de l'hémisuccinate d'acide ursodésoxycholique.

  
Analyse élémentaire

  

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La présente invention concerne également tous les aspects industriellement applicables liés à l'emploi de RG 044 et de ses sels en thérapeutique.

  
Un aspect essentiel de l'invention est par conséquent constitué par les compositions pharmaceutiques pouvant être administrées par voie orale ou parentérale du RG 044 ou de ses sels, par exemple sous la forme de capsules, de dragées, de comprimés, de sirops, d'ampoules, etc.

  
La posologie moyenne journalière est comprise entre
100 et 1000 mg du composé 1 par jour. 

REVENDICATIONS.

  
1. Dihémisuccinate d'acide ursodésoxycholique (acide

  
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et ses sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou avec des aminoacides basiques, comme la lysine, l'arginine, l'hystidine.

  
2. Procédé de préparation du composé de la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide ursodésoxycholique est mis en réaction avec de l'anhydride succinique en présence d'accepteurs d'acidité.

  
3. Compositions pharmaceutiques ayant une activité régulatrice de la fonction biliaire et contenant, comme principe actif, des quantités prédéterminées et thérapeutiquement efficaces

Claims (1)

1. du composé de la revendication 1 ou de ses sels.

   4. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 3, se présentant sous forme de capsules, de comprimés, de dragées, de sirops, de fioles, etc.