NO169542B

NO169542B - Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler

Info

Publication number: NO169542B
Application number: NO873168A
Authority: NO
Inventors: Brigitte Charpiot; Jacques Greiner; Maurice Le Blanc; Alexandre Manfredi; Jean Riess; Leila Zarif
Original assignee: Atta
Priority date: 1986-07-29
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1992-03-30
Also published as: PT85425B; AU7619487A; NO873168D0; EP0255443A1; CA1315778C; NO169542C; JPH0816106B2; DE3782210D1; PT85425A; JPS6399066A; DE3782210T2; DK392687D0; NZ221232A; FR2602774A1; IE61102B1; FR2602774B1; DD261363A5; US4985550A; CN87105263A; ES2052594T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser som inneholder en substituent som kan betraktes som "sterkt fluorert", og deres anvendelse som overflateaktive midler, særlig i blandinger påtenkt biomedisinsk anvendelse som oksygenbærere, som kan administreres intravaskulært eller på andre-måter. Slike blandinger og noen av deres anvendelser er beskrevet i [M. le Blanc og J.G. Riess, i Preparation, Properties and Industrial Applications of Organofluorine Compounds, Chap. 3, R.E. Banks Ed., Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1982]. Blant disse blandinger kan nevnes de som i seg selv er fluorkarbonbaserte og som er anvendbare som blod- og plasmasubstitutter, i preparasjoner for behandling av cerebral og kardisk ischemi eller for

sensitivering av tumorer overfor stråling eller kjemotera-peutiske midler, kardioplegiske og reperfusjonsoppløsninger, diagnostiske midler og ikke-intravaskulære oksygenerings-midler, f.eks. for preservering av isolerte organer og vev, eller for perfusjon av hjernen ved ventriculo-sub-arachnoid-ruten.

Anvendbarheten av disse nye forbindelser kan tillegges deres overflateaktive og biokompatibilitetsegenskaper.

Videre kan de anvendes som et ko-overflateaktivt middel, når en liten del induserer en synergistisk effekt med et annet overflateaktivt middel av en annen natur, så som lecitin eller alkylenoksyd-blokkpolymere som ligner på de som mar-kedsføres under navnet "Pluronic", ved enhver anvendelse hvor det kreves minst ett overflateaktivt middel.

I flere år har det vært beskrevet fluorkarbonemulsjoner i hvilke syntetiske kjemiske forbindelser sikrer spesielt transporten av oksygen til vevet og av karbondioksyd til lungene, og noen av disse kan samtidig fylle andre funk-sjoner, så som et diagnostisk kontrastmiddel, bærer for nærende og/eller medisinske substanser eller analoge dertil. Disse forbindelser hører til den generelle klasse med fluorkarbon og perfluoralkylerte derivater i bred forstand, og grunnet deres uoppløselighet i plasma eller vann må de holdes i en emulsjon ved hjelp av en eller flere overflateaktive midler. Til tross for fremskrittene som er gjort på dette område gjenstår det en rekke ulemper og vanskeligheter som ikke er løst, som beskrevet av [J.G. Riess i "Artificial Organs", Vol. 8 (1), pp. 44-56 (1984)] og i tidsskriftet ["Life Support Systems", vol. 2 (4), ppp. 273-276 (1984)].

Det er til og med slik at egenskapene til de kjente overflateaktive midler som er i bruk for tiden, er utilstrekke-lige for å mestre emulsjonene, særlig når det gjelder deres intravaskulære varighet og deres stabilitet.

Videre er mange overflateaktive midler toksiske og de er naturligvis ikke biomedisinsk akseptable. Slik er til og med lecitiner, hvis bruk bredt forfektes på dette området, ikke meget stabile og kan frembringe toksiske spaltnings-eller oksydasjonsprodukter.

Foreliggende oppfinnelse hviler på det funn at en spesiell familie av overflateaktive midler og ko-overflateaktive midler som hører til den nye klasse som diskuteres her, ikke lider av disse ulemper, men derimot har egenskaper som er særlig velegnede for de forutnevnte applikasjoner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører kjemiske forbindelser som har en polyhydroksylert hydrofil enhet, en sterkt fluorert enhet og en funksjonell forbindelsesgruppe som forbinder nevnte enheter sammen, hvori nevnte hydrofile enhet er avledet fra en polyol, og hvori nevnte sterkt fluorerte enhet består av en fluorkarbongruppe hvori minst 50% (og særlig minst 60%) av atomene bundet til karbonskjelettet er fluoratomer, og de andre atomer som er bundet til karbonskjelettet er hydrogen, hvilken sterkt fluorerte enhet inneholder minst 4 (og generelt 5) fluoratomer, samt de indre etere og ketaler derav.

Den funksjonelle forbindelsesgruppe er f.eks. en som muliggjør sammenbinding av de hydrofile og fluorerte enheter over en eter- eller estergruppe.

Den hydrofile enhet er f.eks. avledet fra et sukker (så som aldopentoser, ketopentoser, aldoheksoser, ketoheksoser, 6-deoksyaldoheksoser, 6-deoksyketoheksoser), fra en polyol bortsett fra en sukker) som inneholder minst 4 hydroksylgrupper (så som pentitoler, 1-deoksyheksitoler, heksitoler, cyklitoler), eller fra et diholosid (så som maltose, laktose, sakkarose eller cellobiose).

Forbindelsene er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del, nemlig ved formelen

hvori R er H,

RX er H, -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q-X eller -C(0)«CH2)nX

R2 er H eller-C(0) (CH2)nX

R3 er H

R4 er H eller -(CH2)n-<X> eller -<CH2) p-CH=CH-(CH2) q-X

R5 er H eller-C(O) (CH2)nX

R6 er H eller -C(O) (CH2)nX

R7 er OH eller N(Ril)C(0)-(CH2)n-X

R8 er H eller -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q-X eller-C(O)(CH2)nX

R9 er H eller -CH2OH

R10 er H

R13_ er H eller alkyl

n= 1-12

p= -1-9

q= 0-6,

med det forbehold at R5 og R6 ikke begge er -H i formel (3),

og hvor X er

Rpl er CF3-, C2F5- eller (CF3)2CF- .

Den sterkt fluorerte enhet (X) kan innføres f.eks. som en X-W-gruppe, hvor X er som definert ovenfor, og W er valgt fra gruppen bestående av

(hvori i de siste tre tilfeller X er bundet til karbonato-met til den venstre ende av W-gruppen),

hvori n kan variere fra 1 til 12,

m kan variere fra 0 til 12

summen (p+q) kan variere fra 1 til 12",

- j og k kan variere fra 1 til 12,

hvorved det skal være underforstått at W fremdeles kan inneholde et -(CH2CH20)y-polyoksyetylentype, et -[CH(CH2)CH20]y polyoksypropylentype eller et -(CH2CH2S)V-polytioetylentype segment, eller en blandig av slike segmenter med 1 < y < 12,

Når X-W- er en acylgruppe, dvs. når W er -(CH2)m-CO-, kan det være forbundet med en hydrofil enhet, enten ved en esterbinding (dannet med en hydroksylgruppe til den hydrofile enhet) eller ved en amidbinding (dannet med en amin-gruppe til den hydrofile enhet). I andre tilfeller er X-W-forbundet med den hydrofile enhet over en eterbinding eller en -N(R")-aminbinding, hvori R" kan representere -H, Cj-C^g alkyl, C2-C18 umettet alkyl, eller R" kan representere en X-W-gruppe som definert ovenfor.

Fortrinnsvis inneholder forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse 1 eller 2 X-W-grupper; også foretrukket er at minst 60% av atomene bundet til karbonskjelettet i X fluoratomer, og at X bærer minst 5 fluoratomer.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser som definert ovenfor, hvor X er en perfluorert gruppe.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter dem som er avledet ved substitusjon med en sterkt fluorert substituent av minst én av hydrogenatomene til hydroksyl- eller aminogruppene som bæres av en forbindelse med formel (II)

hvori A, Y og Z er som definert i det følgende. Slik vedrører forbindelsen særlig forbindelser med formel I

hvori

A representerer -CH=0, -CH2OR4/ -CH2N(R5)R6 eller CH(OR7)-Y representerer -CH(OR8)- eller -C0-

A representerer -H, -CH3. -CH2OR9 eller -CH(OR10)-,

hvorved det skal være forstått at:

- når A er -CH=0, representerer Y -CH(ORg)-

- når Z er CH(ORiq)~ representerer A -CH(0R7)- og da er de divalente grupper A og Z forbundet over en kovalent binding,

og R^ til R^o gruppene, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra -H, Ci~C18 alkyl, C2-<C>18 umettet alkyl, en deoksy-osidgruppe, en -(CH2CH20)y-H, —[CH(CH3)CH20]-H eller -(CH2CH2S)y-H-gruppe, eller en blanding av slike grupper, hvori 1 < y < 12 og en sterkt fluorert gruppe som definert ovenfor,

med den forutsetning at minst én av R^ til R^-gruppene representerer en gruppe som har en sterkt fluorert substituent, hvilken gruppe f.eks. er av X-W typen som definert ovenfor, samt de indre etere og ketaler derav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formelen I hvori de ikke-fluorerte R-grupper som er festet til oksy-genatomene til polyol- eller aminopolyolen representerer -H.

Naturligvis, når en av R substituentene er en deoksy-oksydgruppe, er den hydrofile grunnenhet et diholosid, og hver sukkerenhet til diholosidet kan bære en sterkt fluorert substituent.

i mange tilfeller kan forbindelsene med formel I omfatte åpne former, tautomere eller analoge former, eller cykliske derivatstrukturer som beskrevet f.eks. i [Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Lipids, Carbohydrates, Steroids, 3rd Ed., CRC Press, 1975]. Formel I antyder

likeledes ingen begrensning på noen måte med hensyn til en spesiell stereokjemi.

For eksempel, når A representerer CHO og Y er CHOH, er forbindelsene med formel I avledet fra en ald"bsesukker, og strukturen kan anta de tautomere former (Ia), (IA!) og (IA2):

hvorved struktur (IA) representerer den åpne form, mens strukturene (IA!) og (IA2) representerer de cykliske (eller acetal)-formene, dvs. en pyranose (IA^ og en furanose (IA2)•

I dette første tilfelle i formel (IA), hvis

Z representerer CH2OH, representerer formelen de forskjellige heksoser, så som glukose, galaktose, mannose osv.,

Z representerer H, representerer formelen de forskjellige peptoser, så som ribose, arabinose, xylose osv. , - Z representerer CH3, representerer formelen de forskjellige deoksy-6-heksoser, så som rhamnose, fucose osv.

Likeledes, når i formel I A representerer CH2OH, foreligger de to muligheter: I det tilfelle når Y representerer C=0 oppnår man en familie av ketosegruppe-sukkeret hvis grunnstukturer kan anta de åpne (IB) og de cykliske (IB]_) og (IB2) tautomere former, som i det tilfelle når Z er CH2OH er heksocetoser med følgende strukturer:

Disse strukturer er de til diverse heksoketoser, for hvilke fruktose er et typisk eksempel, struktur (IB!) representerer dens pyramoseform og struktur (IB2) representerer dens furanoseform. Andre sukre i denne familie er de som resul-terer fra samlingen av forbindelser avledet fra de repre-sentert ved formlene (IA) og/eller (IB), som f.eks. sucrose, lactose, maltose og cellobiose.

- i det tilfelle når Y representerer CHOH representerer basisstrukturen familien av polyoler (IC)

når Z representerer CH2OH er grunnstrukturen den til

heksitoler så som f.eks. mannitol, sorbitol osv.

når Z representerer H er grunnstrukturen den til

pentitoler, så som f.eks. xylitol,

og når AZ representerer (CHOH)2 er grunnstrukturen

den til xylitoler, med formelen (ID):

så som f.eks. inositol.

De forutnevnte heksitoler (IC) fører ved dehydratisering til monoanhydrider (IIA), deretter til dianhydridene (IIB) i henhold til følgende diagram:

Det er selvsagt at alle isomerene som representeres ved de forutanførte forskjellige formler er omfattet innen omfanget til foreliggende oppfinnelse.

Det bør også bemerkes at når en substituent R representerer en annen sakkaridgruppe, kan denne gruppe særlig utledes fra glukose, galaktose eller fruktose og ha pyranose eller furanosecykliske former, så som f.eks. de følgende:

i hvilke substituentene R<1> og Z<1>(uavhengig) har de samme betydninger som Z og den korresponderende R substituent i formel I. I dette tilfelle er den hydrofile "grunnenhet avledet, fra et diholosid.

Forbindelser som er definert ovenfor kan fremstilles ved at utgangsmaterialet er nevnte polyol eller et derivat derav, omfattende indre etere og ketaler derav,

hvori hydroksylgruppene eller en del derav er beskyttet, eller hvori minst én hydroksylgruppe ertattes med en avgangsgruppe, at nevnte utgangsmateriale omsettes med et sterkt fluorert derivat på i og for seg kjent måte for å knytte sammen polyol med den sterkt fluorerte enhet over en funksjonell forbindelsesgruppe, og at det fra de beskyttede grupper, når de foreligger, spaltes beskyttelsesgrupper i henhold til vanlige fremgangsmåter.

De sterkt fluorerte derivater kan f.eks. være en alkohol, et anhydrid, et blandet anhydrid eller et syreklorid.

Avgangsgruppen kan f.eks. være et halogen (bortsett fra fluor, fortrinnsvis brom) eller et aktivert alkoholderivat, så som en tosylat, mesylat eller triflat-gruppe.

Et slikt derivat med en avgangsgruppe vil reagere med det sterkt fluorerte derivat (i form av en alkohol) for å danne en korresponderende eter.

Når den sterkt fluorerte gruppe foreligger i form av en X-W- gruppe som definert ovenfor, kan fremgangsmåten omfatte at det hydrofile utgangsmateriale som definert

ovenfor omsettes med et medlem av gruppen bestående av:

a) en alkohol X-W-OH, hvor X-W- ikke er acyl,

og

b) et syreklorid X-W-Cl, hvor X-W- er acyl,

for å frembringe:

- i tilfellene (a) og (b) henholdsvis en eter eller ester av typen X-W-O-(hydrofil enhet),

og ved at beskyttede grupper, når disse foreligger, utsettes for avspaltningsreaksjoner i henhold til kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med formel I kan fremstilles ved at:

enten utgangsmaterialet er en forbindelse i likhet med en forbindelse med formel I, men som ikke har en sterkt fluorert gruppe, og R5 og Rg/ når disse foreligger, er forskjellig fra -H, og hvori -0H-gruppene med nevnte utgangsmateriale som det ikke er ønkelig å substituere beskyttes temporært, nevnte utgangsmateriale omsettes med et acylklorid X-W-Cl (når X-W- er acyl) eller med en forbindelse X-W-Z' (når Rf-W- er forskjellig fra acyl), hvor Z<1> er -0H eller en avgangsgruppe, for å oppnå henholdsvis den korresponderende ester eller eter med formel I, og deretter utsette beskyttede grupper for avbeskyttel-sesreaksj oner, eller utgangsmaterialet er en forbindelse i likhet med en forbindelse med formel I, men som ikke har en sterkt fluorert gruppe, hvori minst én av gruppene - 0RX. -0R2, -0R3, -OR4, -OR7, -0R9, -OR10 eller -R5R5 er erstattet med en avgangsgruppe, og hvori - OH-gruppene er beskyttet, det nevnte utgangsmateriale omsettes med alkohol X-W-OH eller amin X-W-NHR", hvori X-W- ikke er acyl og R" er -H, C^ C^ alkyl,

c2~c18 umettet alkyl eller X-W-, for å oppnå en korresponderende forbindelse med formel I, hvori avgangsgruppen til utgangsmaterialet erstattes henholdsvis med en -O-W-X eller -N(R")-W-X substituent, og deretter utsettes beskyttede grupper for avbeskyt-- telsesreaksjoner;

Når det resulterende produkt med formel I er en eter som har en X-W-0 gruppe hvori W representerer en umettet alkyl med formel -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q, kan produktet omdannes til en annen forbindelse med formel I ved reduksjon av dobbeltbin-dingen i henhold til kjente fremgangsmåter. Den tilsvarende forbindelse slik erholdt er en hvor W representerer ~(<C>H2)~p+q2-

For fremstilling av forbindelser med formel I hvor W er -(CH2)p-CH=CH-(CH2)g med q=0, foretres utgangsmaterialet med alkoholen HO-(CH2)p. Ved omsetning av nevnte alkohol med et halogenid X-W-Hal (hvor Hal er halogen, bortsett fra fluor, f.eks. jod), erholdes en korresponderende eter av typen -0-(CH2)p-CH=CH-X som hvis ønskes kan reduseres til en korresponderende eter av typen -0-(CH2)p+2-X.

Generelt kan -0H gruppene som skal beskyttes i utgangsmaterialet, beskyttes i form av estere. Når utgangsmaterialet har avgangsgrupper (så som brom) i den anomere stilling og det neste karbonatom har en hyydroksylgruppe beskyttet som en ester (f.eks. en ester av typen Alk-CO-0-, hvorved Alk er lavere alkyl), gir omsetningen av utgangsmaterialet med alkoholen X-W-OH som et mellomprodukt en orto ester i henhold til omsetningen: Ved omleiring i nærvær av HgBr2 i et vannfritt medium, omdannes deretter orto-estere til en korresponderende -WX eter .med delformel

De erholdte forbindelser som inneholder temporært beskyttede hydroksylgrupper, kan utsettes for avbeskyttelsesreaksjoner i henhold til de kjente teknikker.

Når utgangsmaterialet har en avgangsgruppe som er halogen (bortsett fra fluor, f.eks. brom), kan omsetningen med alkoholen X-W-OH for å danne eterbindingen utføres i henhold til den kjente Koenigs-Knorr metode (eller kjente variasjoner derav) i nærvær av et sølvsalt, så som sølv-karbonat eller sølvoksyd. I dette tilfelle foreligger hydroksylgrupper som ikke skal foretres i beskyttet form som estere.

Videre, når utgangsmaterialet inneholder cis vic-glykolgrup-per, kan hydroksylgruppene til nevnte vic-glykoler temporært beskyttes i form av acetonider i henhold til kjente fremgangsmåter. De isolerte hydroksylgrupper forblir ubeskyttet og kan deretter foretres eller foresstres med en XW-gruppe.

Naturligvis kan utgangsmaterialene anvendes i form av de indre etere (anhydrider) eller ketaler av produktene med formel I.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av sterkt fluorerte forbindelser som definert ovenfor, omfattende forbindelsene med formel I og blandinger derav, som overflateaktive midler og ko-overflateaktive midler.

Nevnte overflateaktive midler kan anvendes særlig i biomedi-sinske preparasjoner som beskrevet ovenfor.

Blant de polyhydroksylerte, sterkt fluorerte bverflateaktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan særlig en av de følgende være nyttige: 2 * -(F-oktyl)-etyl-4-0-(e-D-glukopyranosyl)-P-D-glukopyranosid eller 2<1->(F-oktyl)-etyl-3-D-cellobiopyranosid,

[cx]2<0> _ +30,4° (C = 1,1 MeOH

6-0-[3•-(F-butyl)-2<1->propenyl]-D-galaktose,

[cx]20 <_> +25,8° (c = 1,2, MeOH)

6-0-[3'-(F-oktyl)-2<1->propenyl]-D-galaktose,

[oc]2° = +17,7° (c = 1, MeOH)

5-0-[3'-(F-pentyl)-propanoyl]-xylitol, smp.: 71-73°C 5- 0-[ll'-(F-heksyl)-undecanoyl]-xylitol, smp.: 89-90°C 6- 0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-sukrose, [o<]<26> + 32,9 (c = 0,8,

MeOH

2-0-[3<1>(F-pentyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol,

[cx]25 = + 63,3" , c = 1, CHCI3,

D

2-0-[3•-(F-oktyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol,

[cx]24 = + 48,4°, c = 1, CHCI3,

2-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianydro-D-sorbitol,

[oe]2<4> = + 20,6°, c = 1, aceton

D

5-0-[3'-(F-oktyl)propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

[a]21 = + 34,6°, c = 1, aceton

D

-6-0- [ 11 * - (F-butyl) undekanoyl ] -a-D-glukopyranosyl-oc-D-glukopyranosid [a]<26>= + 92,1° (C 1,0 MeOH) -6-0-[111 -(F-heksyl) undekanoyl] -a-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [a]<26> = +82,4° (C 1,2, MeOH) -6-0-[3' (F-oktyl) propanoyl]-oc-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [a]26 =+89,7° (Cl, DMF) -6-0- [5 1 - (F-oktyl) pentanoyl ] -a-D-glukopyranosyl-oc-D-glukopyranosid, [cx]<26> = +75,3° (C = 1,1 DMSO) -6-0- [ 5 1 - (F-heksyl) pentanoyl ] -oc-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [oe]26 = + 91,0° (C 1,1 MeOH) -6-0- [111 - (F-butyl) undekanoyl] -cx-D-glukopyranosyl-e-D-

fruktofuranosid, [a]<26> = + 33,8° (C 0,5,MeOH)

D

-6-0- [ 11 * - (F-heksyl) undekanoyl ] -cx-D-glukopyranosyl-P-D-fruktofuranosid [A]<26> = + 29,6" (C 0,5, MeOH) -6-0- [3 1 - (F-oktyl) propanoyl ] -oc-D-glukopyranosyl-e-D-fruktofuranosid, [cx]26 = +32,9° (C 0,8, MeOH)<*>".

D

EKSEMPLER

De følgende eksempler Illustrerer disse forskjellige muligheter, idet det skal forstås at forbindelsene som er beskrevet er bare noen av dem som kan erholdes, og at de også kan erholdes ved ytterligere andre metoder enn de som er oppramset nedenfor, hvilke kun er noen av de forskjellige mulige fremsi11ingsmetoder. Likeledes kan disse fremgangsmåter anvendes på såvel optisk rene forbindelser som på blandinger av stereoisomerer.

EKSEMPEL 1: 2 '-( F- heksyl )- etvl- D- glukopvranosid. 3cx og 3g

Trinn 1; Fremstilling av ortoesteren. 1

8,22 g (20 mmol) tetra-O-acetyl-cx-D-glukopyranosylbromid oppløst i 20 ml vannfritt nitrometan behandles under argon med 14,9 g (41 mmol) 2-(F-heksyl)-etanol og 4 ml vannfritt 2,6-lutidin ved 25°C. Etter at tetra-O-acetyl-cx-D-glukopyranosylbromid har reagert tilsettes en 2M oppløsning av AgNC>3 (16 ml), derpå 20 ml vann og 50 ml aceton. Bunnfallet filtreres over celitt og vaskes med 3 x 50 ml kloroform. Den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes over Na2S04. Eter filtrering destilleres kloroformen, deretter overskuddet av perfluoralkylert alkohol (0,02 mm Hg, 70°C). Ortoesteren 1 (llg, 79%) omkrystalliseres fra en heksan/di-isoproyleterblanding.

smp. = 108-9°C - hvite nåler /ot/D<23> = +21,7 (c 1,2

CHC13)

C funnet (beregnet): 38,22 (38,05); H: 3,09 (3,34);

F: 35,89 (35,57).

<*>H (TMS): S (anomerisk H) = 5,7 ppm (J = 5,3 Hz);

£(CH3 ortoester) = 1,71 ppm

<13>C (TMS): $ (kvaternært C) = 121 ppm; £(anomerisk C) = 97 ppm; ^(OCI^CHg) = 56 ppm;

g(0CH2CH2) = 31 ppm.

Trinn 2: Fremstilling av glukosid 2

9,86 g (14,2 mmol) av ortoesteren 1, i 40 ml vannfritt nitrometan behandles med 250 mg tørt HgBr2 under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Etter inndampning renses den faste rest ekstrahert med kloroform ved kromatografi over siliciumoksyd. Utbytte: 6,21 g (63 %) av en blanding av glukosider cx og g (angitt 2a og 2&). Glukosid 2P separeres ved omkrystallisasjon i en heksan/diisopropyleterblanding; utbytte 3,80 g (39&).

smp. = 98-9°C = -6,2° c 2,1 CHC13)

C funnet (beregnet): 38,37 (38,05); H; 3,45

(3,34); F: 33,29 (35,57)

% (TMS): £ (anomerisk H) = 4,55 ppm (J = 7,6 Hz) <13>C (TM;S): & (anomerisk C) = 101 ppm; 8 (0CH2CH2)

= 62 ppm; §(0CH2CH2) =31,5 ppm.

Omkrystallisasjonsfiltratet av glukosid 2g renses ved kromatografi (elueringsmiddel diisopropyleter) og gir 1,36 g (14 %) glukosid 2a.

F = 62-3°C /a/D<23> = +73,7° (c 2 CHCI3)

C: 38,11 (38,05); H: 3,30 (3,34)

% (TMS): «-(anomerisk H) = 5,0 ppm (J = 3,8 Hz)

<13>C (TMS): £(anomerisk C) = 96 ppm; §(0CH2CH2) = 62 ppm; S(0CH2CH2) <=> 31 ppm.

Trinn 3, 1: Fremstilling av 2'-( F- heksyl)- etyl- g- D- glukopyranosid. g

3,34 g (4,81 mmol) 2'-(F-heksyl)-etyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-e-D-glukopyranosid 23 røres med 20 ml av en blanding av MeOH/Et3N/H20 (2/1/1) over natten. Etter inndampning av oppløsningsmidlene, kromatografi over siliciumoksyd og

omkrystallisasjon fra AcOEt, erholdes 2,41 g av glukopyrano-sidet 3P i form av hvite flak (95

S.m.p. = 145°C lalrj = -14.4° (c 1 MeOH)

C: 32.07 (31.95); H: 2.76 (2.87); F: 47.52 (46.93)

*H (TMS): {(aransrisk H) = 4.3 ppm (J = 8 Hz)

<13>C (TMS): 6( aTomard^k C) = 105 ppm; 6(OCH2CH2) <=> 63 ppm;

6(OCH2CH2) <=> 33 ppm.

Trinn 3. 2: Fremstilling av 2'- l-( F- heksyl) etyl- a- D- glukopyranosid. 3cx

0,81 g (1,2 mmol) 2'-(F-heksyl)-etyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-cx-D-gl-ukopyranosid 2cx røres med 5,2 ml av en MeOH/EtsN/itøO blanding (2/1/1). Etter inndampning og kromatografi over siliciumoksyd erholdes 509 mg (81 % >) 3a.

!«Id26 = +65.6° (c 1 MeOH)

C: 32.11 (31.95); H: 2.75 (2.87); F: 46.97 (46.93).

Eksempel 2: Fremstilling av 2'-( F- heksyl)- etyl- 4- O- fa- D-glukopyranosyl)- g ( eller a)- D- glukopyranosid ( eller 2'-( F-heksyl)- etyl- g( eller a)- D- maltopyranosid). 6a og 6p

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas.

I trinn 1, får 26 g (37,2 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid reagere med 22,7 g (62,3 mmol!<*>) 2-(F-heksyl )-etanol og gir etter kromatografi (heksan/AcOEt 1/1) 29 g (79 av ortoesteren 4.

s.m.p. = 101-2°C laId ° = +61.7° (c 1.7 CHCI3)

C: 41.46 (41.56); H: 4.06 (4.00); F: 24.22 (25.13).

<1>H(TMS): 6(.axrerisk H-l) =- 5.71 ppm (J = 4.8 Hz); 6(CH3 orthoester) =

1.77 ppm

<13>C (TMS) : 6(quaternary C) = 122 ppm; 6 (TOnsrisk G-I) 97 ppm;

5 (.cncrøisk §rl')',= 95 ppm.

I trinn 2 fører 25 g (25,5 mmol) ortoester 4 fører til 21 g (84 %) maltosid 5a og 53. Maltosidet 53 separeres ved omkryallisasjon i MeOH:

s.m.p. = 132-5°C lolD<21> = +38.0° (c 1.2 CHCI3)

C: 41.74 (41.56); H: 4.00 (4.00); F: 24.75 (25.13).

<*>H (TMS): 6( snorerisk H-l;)- 5.35 ppm (J <=> 5A Hz)

<13>C(TMS): 6(aTaiErisk G-l) - 100.5 ppm; «(arreri* G-I'.) = 96 ppm.

I trinn 3 deacetyleres 7,5 g (7,6 mmol) maltosid 53, hvilket etter kromatografi fører til 4,54 g (86 %) 2'-(F-heksyl)-etyl-4-0-(a-D-glukopyranosyl)-3-D-glukopyranosid, 63.

|a|D<26> = <+>30.8° (c 1.1 H20)

C: 34.76 (34.90); H: 3.56 (3.66); F: 35.50 (35.88).

*H (TMS): S(arraxsk H-l') =: 5.18 ppm (J = 3.2 Hz); 6(axmarisk H-l) =-

4.35 ppm (J = 8 Hz)

<13>C (TMS): {(arcmarisk G<L) fe 104.6 ppm; 6(. ancm<g>cisk G-I') =103 ppm.

Lignende behandling av en blanding av 5a og 53 maltopyranosid gir, etter separasjon av HPLC (revers fase, elueringsmiddel MeOH/H20 65/35) 2'-(F-heksyl)-etyl-a-D-maltopyranosid, 6a#

|alD = <+>78.8° (c 1.5 H20)

C: 34.67 (34.90); H: 3.80 (3.66); F: 35.05 (35.88)

<13>C (TMS): 6 ( axnBrisk G-i) =- 100.7 ppm; 5( amm* G-J.') = 103.1 ppm.

EKSEMPEL 3: Fremstilling av 2'-( F- oktyl1- etyl- 4- 0-( a- D-glukopvranosyl)- a( 3)- D- glukopyranosid ( eller 2 '-( F- oktyl )-etyl- a( 3)- D- maltopyranosid). 9a og 93. ~~

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 fører 32 g (45,8 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid behandlet med 35 g (75,4 mmol) 2-F-oktyl-etanol, etter kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel heksan/- ACOEt 1/1) til 39 g (7956) ortoester 7.

s.m.p. = 95-6°C |a|D<23> = <+>55.3° (c 2 CHC13)

C: 39.91 (39.94); H: 3.62 (3.63); F: 29.62 (29.83).

<!>H (TMS): 6(CH3 orthoester) = 1.77 ppm.

l3C (TMS): 6(quaternary C) = 121.7 ppm , «(erørerÉsk-C-l) = 97 ppm;

6'encnerisk G-I') = 95.2 ppm.

I trinn 2 gir ved å tilbakeløpskjøle 36,5 g (33,7 mmol) ortoester 7 med 0,58 g HgBr2 i vannfritt nitrometan, etter omkrystallisasjon av det rå reaksjonsprodukt, 13 g (35 % >) 2'-(F-oktyl)-etyl-hepta-0-acetyl-3-D-maltopyranosid 83.

sjn.p. = 154-5°C lotiD24 = <+>33.8° (c 1.2 CHCI3)

C: 39.86 (39.94); H: 3.59 (3.63); F: 29.42 (29.83).

13C (TMS): 5( srareri* G-I) = 100.5 ppm; «(arcmaisk G-I') = 95.7 ppm.

I trinn 3 gir deacetylering av 6,07 g (5,61 mmol) 2'-(F-oktyl)-etyl-hepta-0-acetyl-3-D-maltopyranosid 83 4,16 g (94$) 2'-(F-oktyl)-etyl-3-D-maltopyranosid 93.

s.m.p. = 175°C |a|D<2fi> = +30.4° (c 1.1 MeOH)

C: 33.37 (33.52); H: 2.93 (3.20); F: 39.75 (40.96).

<13>c (TMS): 6 (srrncrisk C-l) = 104.5 ppm; «(axrerisk C-l' ) = 102.9 ppm.

Det er også mulig å fremstille en blanding av 9a og 93. Ved reaksjon av 41,3 g (59 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid med 59 g 2-F-oktyletanol erholdes 56,5 g (88 %) ortoester 7 etter behandling og omkrystallisasjon fra di i sopropyleter.

I trinn 2 omdannes 7 slik som foran angitt til 8 (a + <g>) som deacetyleres og gir, etter kromatografi (CHCls/MeOH/HgO 65/25/4), 21,9 g (53 % fra 7) av en blanding av 9a og 9p.

EKSEMPEL 4: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- heksvl)- 2 '- prope-nyl 1- D- galaktose, 11

Trinn 1: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- heksyl)- 2'- propenyl!- 1. 2 : 3, 4- di- O- isopropyliden- a- D- galaktopyranose. 10

Under argon oppvarmes 1,25 g (4,13 mmol) 6-0-(2'-propenyl)-1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-a-D-galaktopyranose, 100 mg kobberklorid, 5 ml F-heksyljodid, 1 ml etanolamin og 5 ml t-butanol til 110°C i 24 timer. Etter avkjøling og tilsetning av 20 ml vann ekstraheres reaksjonsblandingen med eter. Den viskøse væske erholdt etter behandling kromatograferes over siliciumoksyd (elueringsmiddel heksan/eter 6/4) og gir 2,34 g (91$) galaktopyranosid 10 (/cis + trans).

W D 1 <=->38.1° (c = 1.4 CHC13)

C: 41.02 (40.79); H: 3.75 (3.75); F: 40.33 (39.94).

IR (film):v(c=C)= 1685 cm"<!>

lH (TMS):«( amrrn^ H) = 5.50 ppm (J = 5 Hz); «(CH=CH) = 6.4-5.6 ppm <!9>F (<CC>13F): 6(CF2-C=C cis) = -108 ppm; 6(CF2-C=G trans) = -112 ppm;

cis/trans ratio 15/85.

Trinn 2: Fremstilling av 6- 0- r3'-( F- heksyl)- 2'- propenyll- D-galaktose. 11

1 g (1,8 mmol) av mellomproduktet 10 omrøres i 15 minutter ved romtemperaur med en blanding av trifluoreddiksyre og vann (9/1 volum/volum). Etter konsentrajson av oppløsningen og kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel AcOEt/-

CH30H 4/1) utvinnes 0,82g (95 % >) 6-0-[3'-(F-heksyl )-2 '-propenyl]-D-galaktose, 11.

s.m.p. = 109°C I a |D = <+> 13.2° (c 1.4 MeOH)

C: 33.22 (33.47); H: 2.80 (2.81); F: 45.11 (45.88).

IR (KBr): v(OH) = 3420 cm-<1>; v(C=C) = 1685 cm-<1>

19F (CCI3F): 6(CF2C=C cis) = -107 ppm; 6(CF_2C=C trans) = -111 ppm;

cis/trans ratio 15/85.

EKSEMPEL 5: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- oktyl)- propanovll-D- galaktose. 13

14.2 g (27,8 mmol) 3'-(F-oktyl)-propanoylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 7,21 g (27,7 mmol) 1,2 : 3,4 di-O-isopropyliden-a-D-galaktopyranose og 3 ml pyridin i 250 ml vannfritt CHCI3. Blanding røres over natten, kloroformen inndampes deretter og eter tilsettes. Den organiske fase vaskes inntil nøytralitet er oppnådd, tørkes derpå over Na2S04. Etter filtrering, inndampning og omkrystallisasjon fra heksan erholdes 18,6 g (91$) 6-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl] -1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-cx-D-galaktopyranose, 12.

sxn.p. = 90-90.5°C |<a>|D<22> =-20.1° (c 1.1CHCI3)

C: 37.88 (37.62); H: 3.03 (3.16); F: 45.19 (43.98).

<*>H (TMS): 6(,TOiErisk H) = 5.53 ppm (J = 5.6 Hz).

I det andre trinn røres 5,04 g (6,87 mmol) av dette mellomprodukt i 30 minutter ved romtemperatur med 25 ml av en blanding av CF3COOH og H20 (9/1 volum/volum). Etter inndampning og omkrystallisasjon fra metanol erholdes 4,44 g (99$) 6-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-D-galaktose, 13.

OA

s.m.p. = 165-6°C I alD = +36.2° (c 1.2 DMSO)

C = 31.56 (31.21); H : 2.23 (2.31); F : 48.28 (49.36).

IR (KBr): v(OH) = 3430 cm'<!>; v(C=0) = 1740 cm"1.--

EKSEMPEL 6: Fremstilling av 6- 0- Fll'-( F- heksyl)- undeka-noyll- D- galaktose, 15

Reaksjon som i trinn 1 i eksempel 5 av 11,47 g (21 mmol) 11-(F-heksyl)-undekanoylklorid med 5,72 g (22 mmol) 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-cx-D-galaktopyranose fører, etter behandling og kromatografi over siliciumoksyd (heksan/AcOEt 3/2) til 15,7 g ( 96 5é) av mellomproduktet 14.

sm. p. = 33°C |o|rj = -18.4° (c 1.5 CHC13)

C: 46.94 (46.65); H: 5.13 (5.27); F: 32.99 (33.08).

<i>H (TMS): «(armensk H)<:>= 5.53 ppm (J = 5 Hz).

I trinn 2 gir 3,45 g (4,62 mmol) av 14 behandlet med en CF3CO2H/H2O blanding etter omkrysstallisasjon fra MeOH 2,1 g (68 *) 15.

26

s.m.p. = 128°C |o|D= +35.0° (c 1.1.DMSO)

C: 41.62 (44.53); H: 4.69 (5.52); F: 37.09 (30.18).

IR (KBr): v(c=0) = 1725 cm"<1>

13C (TMS): «(C=0) = 174.1 ppm.

EKSEMPEL 7: Fremstilling av 5- 0- r3'-( F- oktvl)- 2'- propenvll- xvlitol. 17

Trinn 1: Fremstilling av 5- 0- f3'-( F- oktvl)- 2'- propenvll- 1. 2 : 3, 4- di- 0- isopropyliden- xylitol. 16

En oppløsning av 17,6 g (64,7 mmol) 5-0-(2'-propenyl)-l,2:

3,4-di-O-isopropyliden-xylitol i t-butanol får reagere med

. 70,5 ml F-oktyljodid i nærvær av kobberklorid og etanolamin i 60 timer ved tilbakeløpskjøling. Vann tilsettes deretter og blandingen ekstraheres 4 ganger med eter. "Eteren vaskes inntil nøytralitet er erholdt, tørkes derpå over Na2S04 og inndampes, hvilket, etter destillasjon, fører til 39,5 g (88 5é) av-mellomproduktet 16.

b.p. = 117-8°C/0.005 mm Hg

C: 38.57 (38.27); H: 3.57 (3.37); F: 47.52 (46.78).

IR (film): V(C=C) = 1697 cm-<1>

1H (TMS): 6(CH=CH) = 5.68-6.57 ppm

<19>F (CCI3F): {(CF_2CH=CH cis) = -108.4 ppm; 6(CF_2CH=CH trans) = -112.3 ppm;

ratio cis/trans: 14/86.

Trinn 2: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- otyl)- 2'- propenyl!-x<y>litol. 17

16,1 g (23,3 mmol) av mellomprodukt 16 behandles med en blanding av CF3C00H/H20 (9/1 volum/volum) i 30 minutter. Etter inndampning og kromatografi erholdes 12,1 g (85$) 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol 17.

C: 31.03 (31.49); H: 2.47 (2.48); F: 51.53 (52.92).

IR (KBr): v(OH) = 3364 cm-<1>; v(C=C) = 1678 cm"<l>

<19>F (CC13F): 6(CF_2CH=CH cis) = -108.4 ppm; 6(CF2CH=CH trans) = -112.3 ppm

ratio cis/trans: 6/94.

EKSEMPEL 8: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- oktvl)- propanovll-x<y>litol. 19

Trinn 1: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- oktyl)- propanoyl]- 1. 2

: 3. 4- di- 0- isopropyliden- xylitol. 18

Til 2,8 g (12 mmol) tørt 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-xylitol, oppløst i 50 ml CHCI3 og 1 ml pyridin tilsettes dråpevis 4,2 g (8,2 mmol) 3-(F-oktyl)-propanoylklorid oppløst i 10 ml vannfritt CHCI3. Etter kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel CHCls/AcOEt 12/1) erholdes 5,55 g (95 SÉ) av 18.

C: 37.39 (37.40); H: 3.39 (3.28); F: 46.07 (45.72).

IR (film): v(C=0) = 1747 cm"<1>

<*>H (TMS): 6(CH3) = 1.42 ppm; 1.33 ppm ratio 3/1; «(O^H^ = 2.55-2.70 ppm <13>C (TMS): 6(C=0) = 171 ppm

Trinn 2: Fremstilling av 5- 0- f3'-( F- oktyl^- propanoyl!-x<y>litol. 19

21,42 g (30 mmol) av 18, behandlet i 30 minutter med 15 ml av en trifluoreddiksyre-vann-blanding (9/1 volum/volum) gir 11,67 g (62%) av 5-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-xylitol, 19

s.m.p. = lll-5°c

C: 30.81 (30.69); H: 2.28 (2.41); F: 51.20 (51.57).

IR (KBr): v(OH) = 3460, 3300, 3210 cm"<!>; v(C=0) = 1730 cm"<!>

<*>H (TMS): 6(OH) = 4.74 ppm; «CHjjOCO) = 4.27 ppm (J = 6.4 Hz)

1<3>C (TMS): 6(C=0) = 173 ppm.

EKSEMPEL 9: Fremstilling av 5- 0- f11'-( F- heksvl)- undekanoyl! - xylitol . 21

På en måte tilsvarende den beskrevet under trinn 1 i eksempel 8 gir reaksjonen av 6 g (25,9 mmol) 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-xylitol med 11,6 g (22,2 mmol) ll-(F-heksyl)-undekanoylklorid, etter behandling, 13 g (82 %) av 20.

C: 46.28 (46.80); H: 5.40 (5.47); F:'34.42 (34.37).

IR (film): v(C=0) = 1740 cm"<1>

<J>H (TMS): 5(CH3) = 1.37 ppm; 1.43 ppm (12H)

1<3>C (TMS): 6(C=0) = 173.7 ppm.

I trinn 2 gir 11,8 g (16,4 mmol) av 20 i kontakt med 32 ml av en trifluoreddiksyre-vann-blanding (9/1) 10 g (95%) 5-0-[11'-(F-heksyl)-undekanoyl]-xylitol, 21.

s.m.p. : 89-90°C

C: 41.57 (41.38); H: 5.05 (4.89); F: 38.38 (38.68).

IR (KBr): v(OH) = 3450 cm-<1>, 3320 cm-<1>; v(C=0) = 1730 cm-<1>

1<3>C (TMS): 6(C=0) = 175.4 ppm; 6 (CH2CF2) = 31.6 ppm

EKSEMPEL 10: 6- 0- T3'-( F- oktvl)- propanovll- 1. 4- D- sorbitan.

22

En oppløsning av 9,22g (18 mmol) 3-(F-oktyl)-propanoylklorid i vannfritt kloroform tilsettes dråpevis til 5,89 g (35,9 mmol) 1,4-D-sorbitan i 22 ml vannfritt pyridin. Etter 24 timer ved romtemperatur filtreres bunnfallet, vaskes med vann og deretter med CHCI3, hvilket etter krystallisasjon fra MeOH, gir 6,85 g (60%) av 22.

s.m.p. = 134-6°C |a|D18 = -2° (c 1 DMSO)

C: 32.04 (31.99); H: 2.39 (2.37); F: 50.62 (50.60)

IR: v (OH) = 3440 cm'<1>; v (C=0) = 1720 cm-<1>

<13>C (TMS): 6(C=0) = 172 ppm; 6(CH2OCO) = 69.1 ppm ms (CI: NH3): M<+> 638 (34%).

EKSEMPEL 11; r3'-( F- oktvl)- propanoyl1- N- metvi- D- glukamid. 23

Til 5,12 g (10,4 mmol) 3-(F-oktyl)-propansyre i 20 ml vannfritt dietyleter, tilsettes ved 0°C 1 ml (13,2 mmol) av vannfritt pyridin, deretter 1,36 g (12,5 mmol) etylklorofor-miat. Den aktiverte perfluoralkylerte syre tilsettes etter filtrering til 2,03 g (10,4 mmol) N-metyl-D-glukamin i 25 ml vannfritt MeOH ved 50°C. Etter halvannen time ved 50°C og en natt ved 0°C filtreres blandingen. Bunnfallet omkrystalliseres fra MeOH, 3,23 g (60 %) av 23 erholdes. Etter kromatografi over silicimoksyd (elueringsmiddel CHCl3/MeOH 1/1) og omkrystallisasjon i metanol eller dioksan erholdes 2,23g (32 %) [3'-(F-oktyl)-propanoyl]-N-metyl-D-glukamid 23.

sjn.p. = 79-81 °C |a|D<20> = -8.0° (c 1.2 DMSO)

C: 32.17 (32.30); H: 3.09 (3.01); F: 48.18 (48.25).

IR (KBr): v(OH) = 3360 cm"<1>; v(C=0) = 1630 cm-<1>

<!>h (TMS): 6(NCH3) = 2.95 ppm

Den sterke overflateaktivitet til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse illustrerer særlig den sterke senkning av overflatespenningen (Ys) som de forårsake"når de tilsettes til vann, som vist ved eksemplene av overflatespennin-ger, målt ved 20°C og uttrykt i milliNewton.meter-<1>, (mNyw-<1>) som er oppført i tabellen nedenfor.

Mere spesielt vises virkningen av disse forbindelser på interfasen mellom vann og fluorkarbonene ved den meget skarpe senkning av interfasespenningen () mellom vann og perfluordekalin (56 mNm-<1> i fravær av et overflateaktivt middel), slik som illustrert ved eksemplene samlet i den samme tabell.

Den ko-overflateaktive karakter til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen illustreres særlig ved den skarpe senkning av overflatespenningen (Ys) som de frembringer når de tilsettes til en oppløsning i vann av 1 g/l "Pluronic F-68"

(et kommersielt overflateaktivt middel som anvendes ved fremstilling av emulsjoner av fluorkarboner for biomedisinsk ' anvendelse, slik som "Fluosol-DA" eller "Oxypherol" fra Ys = 47 + 0,3 mNm-<!> til verdiene samlet for et par eksempler i

tabellen nedenfor.

Mere spesielt demonstreres virkningen av disse forbindelser på interfasen mellom vann og fluorkarboner ved den meget skarpe senkning av interfasespenningen ( yi) mellom disper-sjonene av disse forbindelser i en oppløsning av "Pluronic F-68" 1 g/l i vann og perfluordekalin. Interfasespenningen senkes derved fra yi = 31 mNm-<!> med "Pluronic F-68" alene til verdiene som er oppført i den samme tabell.

Stabiliseringseffekten som kan oppnås på emulsjonene ved innlemmelse av de nye overflateaktive midler illustreres f.eks. ved det faktum at økningen i partikkelstørrelse er 6 ganger mindre etter 30 dager ved 50°C for en 20%'s vekt/volum emulsjon av F-dekalin fremstilt med 2% (vekt/volum) av "Pluronic F-68" og 15 (vekt/volum) av 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol, 17, som overflateaktive midler, enn for en referanseemulsjon fremstilt på lignende måte, men med 3 % "Pluronic F-68" som det eneste overflateaktive middel. Det er også bemerkelsesverdig at partikkelstørrelsen er enda mindre i emulsjoner som inneholder fluorerte overflateaktive midler, som holdes ved 50°Cc i 30 dager enn for referanse-emulsjonen som lagres ved 4°C i samme tidsrom. Biofordrageligheten av forbindelsene 1 henhold til oppfinnelsen illustreres særlig ved det faktum at vandige oppløs-ninger av disse forbindelser og dispersjoner"av disse forbindelser i vandige oppløsninger av "Pluronic F-68", f.eks.: en oppløsning av 0,1 g/l 2 *-(F-heksyr)-etyl-D-glukopyranosid, 3, en oppløsning av 0,1 g/l [3'-(F-oktyl)-propanoyl]-N-metyl-D-glukamid, 23, en oppløsning av 0,1 g/l 6-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, eller en disperjson av 1 g 2'-(F-oktyl)-etyl-D-maltopyranosid, 9, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann, og alle disse oppløsninger og dispersjoner som inneholder 9%o NaCl forstyrrer ikke veksten og formeringen av lymfoblastoidcel-lekulturer av Namalva-stammen.

Likeledes illustreres biofordrageligheen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved det faktum av vandige oppløs-ninger av 100 g/l 2'-(F-heksyl)-etyl-D-maltopyranosid, 6, eller av 1 g/l 6-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, eller en dispersjon av 1 g/l 2'-(F-oktyl)-etyl-D-maltopyranosid, 9, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann, eller en dispersjon av 16/1 6-0-[3'-(F-heksyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann eller en dispersjon av 20 g/l 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-prope-nyl] -xylitol , 17, i en oppløsning av 10 g/l "Pluronic F-68" i vann, og alle disse oppløsninger og dispersjoner som inneholder 9%o natriumklorid forårsaker ikke hemolyse av røde blodceller fra mennesker.

På samme måte illustreres biofordrageligheten av slike forbindelser ved det faktum at en oppløsning i vann som inneholder 9% o natriumklorid av lOg/l 2'-(F-heksyl)-etyl-D-maltopyranosid, 6, eller dispersjoner i en oppløsning ved 10 g/l "Pluronic F-68" i vann som inneholder 9 % o natriumklorid, av 20 g/l 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol, 17, eller av 20 g/l 6-0-[3'-(F-butyl-2'-propenyl]-D-galaktose, eller av 20 g/l 6-0-[3'-(F-heksyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, 11, eller av 20 g/l 5-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-xylitol, når injisert i mengder på 500jj i 10 mus på 20-25 g, forår-

saker ingen død, og synes ikke å forstyrre den normale vekst av dyrene som ble observert i 35 dager.

Biofordrageligheten av de ovenfor nevnte forbindelser illustreres videre ved det faktum at en emulsjon av bis-(F-butyl)-eten i 10 vekt% erholdt ved fortynning" av en stamm-emulsjon som inneholdt 20 vektSé av fluorkarbonet fremstilt fra en dispersjon av 10 g/l av 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-prope-nyl] -xylitol, 17, i en oppløsning på 20 g/l "Pluronic F-68" ble perfusert med hell til rotter inntil en hematokritt på 15 volum% ble oppnådd.

EKSEMPEL PÅ SAMMENSETNING

En emulsjon som hadde følgende sammensetning ble fremstilt:

De overflateaktive midler tilsettes til vannet. Deretter ble bis(F-butyl)eten tilsatt under omrøring i en homogenisator. Den erholdte emulsjon kan anvendes som oksygenbærer.

I den forutgående blanding kan forbindelsen fra eksempel 3 erstatte forbindelsen fra eksempel 7 og bis(F-heksyl)-l,2-eten kan erstatte bis(F-butyl)eten.

Claims

1- Forbindelser ka*.»!,*. ' Karakteris^>-<. — — ~. Sert v^d formelen hvori R er H, 2 ".^^c^Ir,'^x'u't<!,o,^ <R>3 er h «4 er „ eller -(CH2,n-x .„« _< R5 er H eller-c(0)(CH2)nX 2,p CH-CH-<CH2>c,-X R6 er H eller-C(0) (CH2)nX R7 er OH eller N(R11)C(0)-(CH2)n-X R8 er H eller -(CH2)p-CH=CH-(C<H>2)q-X eller- C(0)(CH2)nX R9 er H eller-CH2OH R10 -er H Ril er H eller alkyl n= 1-12 p= -1-9 q= 0-6, med det forbehold at R5 og R6 ikke begge er -H i formel (3), og hvor X er RF1 er CF3-, C2F5- eller (CF3)2CF- .

2. Anvendelse av forbindelsene i henhold til krav 1 som overflateaktive midler eller ko-overflateaktive midler.