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WO2017134176A1 - Verfahren zur herstellung von 2'-o-fucosyllactose - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2'-o-fucosyllactose Download PDF

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Publication number
WO2017134176A1
WO2017134176A1 PCT/EP2017/052280 EP2017052280W WO2017134176A1 WO 2017134176 A1 WO2017134176 A1 WO 2017134176A1 EP 2017052280 W EP2017052280 W EP 2017052280W WO 2017134176 A1 WO2017134176 A1 WO 2017134176A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzyl
alkyl
trimethylsilyl
unsubstituted
radical
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/052280
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Puhl
Wolfgang Siegel
Stephanie RENZ
Andreas Woelfert
Original Assignee
Basf Se
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Se filed Critical Basf Se
Priority to KR1020187025460A priority Critical patent/KR20180104751A/ko
Priority to US16/074,168 priority patent/US20210130384A1/en
Priority to MX2018009515A priority patent/MX2018009515A/es
Priority to AU2017214322A priority patent/AU2017214322A1/en
Priority to BR112018015833A priority patent/BR112018015833A2/pt
Priority to CN201780009200.5A priority patent/CN108602845A/zh
Priority to EP17703388.3A priority patent/EP3411379A1/de
Priority to CA3012410A priority patent/CA3012410A1/en
Priority to CR20180414A priority patent/CR20180414A/es
Priority to JP2018540152A priority patent/JP2019504091A/ja
Publication of WO2017134176A1 publication Critical patent/WO2017134176A1/de

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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H1/06—Separation; Purification
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
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    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2'-0-Fucosyllac- tose, the intermediates obtainable by this process and the use of these intermediates.
  • 2'-O-fucosyllactose (CAS No .: 41263-94-9: ⁇ L-fucopyranosyl) - (1- »2) -0- ⁇ -D-galactopyranosyl- (1 ⁇ 4) -D-glucopyranose) is an oligosaccharide that is found in breast milk in larger quantities.
  • 2'-O-fucosyllactose present in breast milk reduces the risk of infection in newborns who are being breastfed (see, for example, Weichert et al, Nutrition Research, 33 (2013), vol 10, 831 - Jantscher-Krenn et al, Minerva Pediatr., 2012, 64 (1) 83-99, Morrow et al, J. Pediatr., 145 (2004) 297-303). Therefore, 2'-0-fucosyllactose is of particular interest as a component of dietary supplements, especially as an additive for humanized dairy products, especially for infant feeding.
  • a disadvantage is the complex, usually multi-stage production of fucosyl donors. Another disadvantage is that these fucosyl donors can often not be provided in large quantities and / or are not storage-stable due to their reactive group at the anomeric center. Thus, RK Jain et al., Carbohydrate Research, 212 (1991), p.
  • C1-C3 describe a route for the production of 2'-O-fucosyllactose by fucosylation of 4-0- (6-O-acetyl-3,4 -isopropylidene- ⁇ -D-galactopyranosyl) -2,3; 5,6-bis-O-isopropylidene-D-glucose dimethylacetal, using methyl 3,4-0-isopropylidene-2-0- (4- methoxybenzyl) -1-thio- ⁇ -L-fucopyranoside or pentyl-3,4-O-isopropylidene-2-0- (4-methoxybenzyl) - ⁇ -L-fucopyranoside as a fucosylation reagent.
  • these fucosylating reagents are expensive to produce.
  • a similar synthesis is described in J. Org. Chem. (1997) 62, 992.
  • WO 2010/1 15934 and WO 2010/1 15935 describe the preparation of 2-fucosyl-lactose using 2-O-benzylated fucosyl donors.
  • the fucosyl donors are complex in their preparation and sometimes have reactive groups at their anomeric center, which result in a low storage stability.
  • toxic and corrosive reagents such as Lewis acids, trifluoromethanesulfonic acid, mercury salts or bromine, must generally be used for their efficient reaction with the lactose derivatives.
  • WO 2010/070616 A similar process is known from WO 2010/070616.
  • WO 2012/1 13404 describes inter alia O-protected fucosyl phosphites which can be used as fucosyl donors in glycosylations.
  • the hitherto known processes for the preparation of 2'-0-fucosyllactose are complex and therefore not economical and in which ecologically questionable reagents are used.
  • the fucosyl donors used in these processes are often not storage stable and / or can not be provided in commercial quantities.
  • the 2'-0-fucosyllactose obtained with the hitherto known processes can have impurities which can not be completely removed, in particular heavy metals, and trisaccharides, such as, for example, B.
  • the present invention has for its object to provide a process for the preparation of 2'-0-fucosyllactose, which does not have the problems of the prior art.
  • the process should allow the use of readily prepared starting materials, especially readily available and shelf stable fucosyl donors.
  • the process should continue to provide good yields and good stereoselectivity in fucosylation without the need for expensive and / or environmentally questionable reagents.
  • the process should be able to substantially avoid removal of any protecting groups by hydrogenolysis on transition metal catalysts.
  • R c is a radical R Si or benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R Si may be the same or different and is a radical of the formula
  • SiR f RsR h wherein R f, R g and R h are the same or different and are selected from Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4 -alkyl, with a tri (Ci-C6-alkyl) silyl iodide and subsequent reaction of the resulting fucose donor, ie the corresponding 1 -lodfucose, with a suitable lactose acceptor, namely the compound of the general further defined below Formula (II), in the presence of at least one base in good yields and high selectivity, a corresponding, protected 2'-0-fucosyllactose derivative of the general formula (II I), which then in a conventional manner to give 2'- 0-fucosyl-lactose can be deprotected.
  • R f, R g and R h are the same or different and are selected
  • a first aspect of the invention relates to a process for the preparation of 2'-0-fucosyllactose comprising the steps a) reacting a protected fucose of the general formula (I),
  • Ci-C4-haloalkyl and Ci-C4-haloalkoxy are selected, or benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy , stand, or
  • R c is a radical R Si or benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen,
  • Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy are selected, and
  • R Si may be the same or different and is a radical of the formula
  • R a , R b and R c have the meanings given above;
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl is Ci-C4-alkyl or phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally Has 1 to 5 substituents which halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 haloalkyl and
  • Ci-C 4 -haloalkoxy are selected, and
  • R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 - alkyl,
  • R 2 may be the same or different and are C 1 -C 8 -alkyl or two radicals R 2 bound to the same carbon atom together for linear res C3-C6 alkenyl, which is unsubstituted or has 1 to 6 methyl groups as substituents;
  • R 3 may be the same or different and are Ci-Cs-alkyl or both
  • Radicals R 3 together are linear Ci-C4-alkenyl, which is unsubstituted or has from 1 to 6 methylene groups as substituents;
  • R a , R b , R c , R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above; to give 2'-O-fucosyllactose.
  • the invention further relates to the protected and partially protected 2'-0-Fucosyllactosederivate the general formulas (IIIa), (IIIb), (IVa) and (IVb):
  • R a and R b have the meanings given above,
  • R c has the abovementioned meaning
  • R c ' is benzyl which is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R c is hydrogen or a radical R Si ,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from
  • Ci-Cs-alkyl Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, or
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above.
  • the invention furthermore relates to the protected fucose derivatives of the general formula (II),
  • R a , R b , R c and R Si have the abovementioned meanings, wherein the radicals R a , R b and R c not all three are simultaneously benzyl or 4-methoxybenzyl.
  • the invention furthermore relates to the protected fucose derivatives of the general formula (I.a '),
  • a particular advantage of the process according to the invention is that the fucosyl donors of the formula (I) can be prepared in a simple manner via the protected 1-oleuclucoses of the general formula (Ia) with the lactose derivatives of the formula (II) 0-Fucosyllactosen the general formula (III) can be implemented without having to use expensive and / or ecologically questionable reagents.
  • the reagents used in the present process in contrast to the reagents usually used in the conventional methods, such as, for example, trichloroacetonitrile, BF3 etherate, N-iodosuccinimide and trifluoromethanesulfonic anhydride, are available in sufficient quantity for industrial syntheses.
  • the process can be easily carried out on a larger scale.
  • Another advantage of the method according to the invention is that, in particular, the unwanted ⁇ -isomer is not formed or is formed to a much lesser extent than in the prior art processes.
  • the undesired ⁇ -isomer of the compound (III) is usually formed in such small amounts that the ratio of ⁇ -isomer to ⁇ -isomer is not more than 1 : 10 is and z. B. is in the range of 1:10 to 1:40. Therefore, the process according to the invention, if appropriate after purification, makes it possible to prepare the desired 2'-0-fucosyl lactose having a ⁇ -isomer content of less than 1%, in particular less than 0.5%.
  • the present invention also relates to the use of compounds of the general formulas ( ⁇ ) and (l.a ') for the preparation of 2'-O-fucosyllactose and to the use of compounds of the general formulas (IIIa), (IIIb), (IVa) or (IVb) for the preparation of 2'-0-fucosyllactose.
  • the quality of the 2'-O-fucosyl-lactose obtained by the process according to the invention makes it particularly suitable for the production of foodstuffs. Accordingly, the present invention also relates
  • the prefix C x -C y denotes the number of possible carbon atoms in each case.
  • halogen refers to each of fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.
  • C 1 -C 4 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl),
  • C 1 -C 6 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms. Examples are, in addition to the radicals mentioned for C 1 -C 4 -alkyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-pentyl, 2-hexyl, 3-pentyl, 3-hexyl, 2,2-dimethylpropyl,
  • C 1 -C 8 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 8 carbon atoms. Examples are, in addition to the radicals mentioned for C 1 -C 6 -alkyl, n-heptyl, n-octyl, 2-heptyl, 2-octyl, 3-heptyl, 3-octyl, 2-ethylpentyl,
  • C 1 -C 8 haloalkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 8 carbon atoms, in particular 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 haloalkyl) in which one or more or all of the hydrogen atoms are replaced by halogen atoms, in particular by fluorine atoms. or chlorine atoms, are replaced.
  • chloromethyl examples of these are chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, 2 , 2-difluoropropyl, 3,3-difluoropropyl,
  • C 1 -C 4 -alkoxy denotes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples of C 1 -C 4 -alkoxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy), n-butoxy, 1-methylpropoxy (sec-butoxy), 2-methylpropoxy (isobutoxy) and 1, 1-dimethylethoxy (tert butoxy).
  • C 1 -C 4 haloalkoxy denotes straight-chain or branched saturated haloalkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom. Examples thereof are fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3,3,3 Trifluoroprop-1-oxy, 1,1,1-trifluoroprop-2-oxy, 1-fluorobutoxy, 2-fluorobutoxy, 3-fluorobutoxy, 4-fluorobutoxy and the like.
  • Cs-Cs-cycloalkyl refers to a cyclic, saturated hydrocarbon radical comprising from 3 to 8 carbon atoms. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom is replaced by C 3 -C 8 -cycloalkyl as defined above.
  • linear C 1 -C 4 alkenyl denotes a linear, bivalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, such as methylene, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl.
  • linear C4-C6 alkenyl refers to a linear, divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms, such as butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl and hexane-1, 6-diyl.
  • linear C3-C6 alkenyl denotes a linear, divalent hydrocarbon radical having from 3 to 6 carbon atoms, such as propane-1,3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl and hexane-1 , 6-diyl.
  • food or “food” refers to compositions and formulations intended and suitable for the nutrition of mammals, in particular of human beings. In the context of the present invention, they comprise both compositions based on naturally occurring products, eg. As dairy products, as well as artificially prepared formulations, for example, for dietary or medical nutrition, which are directly applicable or may need to be converted before use by the addition of liquid in a ready-to-use formulation.
  • food additive refers to substances which are added to the food for the purpose of achieving chemical, physical or also physiological effects.
  • the variables R a and R b in the compounds of the formulas (I), ( ⁇ ), (La), (La '), (III), (IIIa), (IV) and (IVa) for benzyl wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy.
  • the variables R a and R b in the compounds of the formulas (I), ( ⁇ ), (Ia), (I.a '), (III), (IIIa), (IV ) and (IVa) represent a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which R d and R e are identical or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together represent linear C4-C6 alkenyl.
  • variables R a 'and R b ' in the compounds of the formulas (IIIb ") and (IIId ') together preferably represent a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which both radicals R d and R e are selected under hydrogen, phenyl and methyl or both radicals R d and R e together are propane-1, 4-diyl.
  • the variables R a "and R b " in the compounds of the formulas (IIIb '"), (Never), (Never), (IVa') and (IVb ') are both benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally 1 or 2 substituents selected from fluoro, chloro, bromo, methyl and methoxy.
  • variables R a "and R b " in the compounds of the formulas (IIIb '"), (Never), (Never), (IVa') and (IVb ') are both benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl , 4-methoxybenzyl, 2-chlorobenzyl and 2,4-dichlorobenzyl.
  • the radical R c in the formulas (I), (Ia), (I), (Ia), (I II) and (II Ib) is preferably tri (C 1 -C 4 -alkyl) silyl , ie in the rest of SiR f R 9 R h , the radicals R f , Rs and R h are identical or different and are C 1 -C 4 -alkyl or benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1 or 2 substituents which are selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl and methoxy.
  • the radical R c in the formulas (I), (Ia), (I), (Ia), (I II) and (II Ib) is particularly preferably trimethylsilyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, 4 Methylbenzyl, 4-methoxybenzyl,
  • the radical R c 'in the formulas (IIIc), (II ld), (Ibid'), (U lf), (IVb) and (IVc) is benzyl, benzyl being unsubstituted or optionally 1 or 2 Having substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl and methoxy.
  • radical R c 'in the formulas (II lc), (II ld), (l lld'), (Ulf) and (IVc) is benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2- Chlorobenzyl or
  • the radical R c "in the formula (Ia la) is preferably hydrogen or tri (C 1 -C 4 -alkyl) silyl, ie in the radical SiR f R 9 R h the radicals R f , Rs and R h are identical or different and are C 1 -C 4 -alkyl.
  • radical R c is "in the formula (l ila) is hydrogen or trimethylsilyl.
  • the radical R Si is preferably tri (C 1 -C 4 -alkyl) silyl, in particular trimethylsilyl, ie in the radical SiR f RsR h the radicals R f , R and R h are identical or different and are preferably C 1 -C 4 4- alkyl, in particular methyl.
  • the radical R 1 in the compounds of the formulas (II) and (III) is preferably a radical C (0O) -R 11 , in which R 11 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl or Phenyl, or the radical R 1 is a radical SiR 12 R 13 R 14 , wherein the radicals R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are Ci-C 4 alkyl.
  • the radical R 1 in the compounds of the formulas (II) and (III) is particularly preferably trimethylsilyl or a radical C (0O) -R 11 , in which R 11 is methyl, tert-butyl, phenyl or 4-chlorophenyl stands.
  • the radical R 1 in the compounds of the formulas (II) and (III) is trimethylsilyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl or 4-chlorophenyl.
  • R 1 ' in the compounds of the formulas (Never), (Ulf), (IVb') and (IVc) is preferably benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1 or 2 substituents which are fluorine, chlorine , Bromine, methyl or methoxy are selected.
  • the radical R 1 represents 'in the compounds of formulas (IIIc), (Ulf), (IVb') and (IVc) benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-chlorobenzyl, and 2,4 -Dichlorbenzyl.
  • the radical R 1 " in the compounds of the formulas (IIIa) and (IIIb) is hydrogen, acetyl, pivaloyl, benzoyl or 4-chlorobenzoyl.
  • the radical R 1 '' in the compounds of the formulas (IVa) and (IVb) is preferably hydrogen or a radical C (0O) -R 11 , where R 11 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 4 - haloalkyl or phenyl.
  • the radical R 1 " in the compounds of the formulas (IVa) and (IVb) is hydrogen or a radical C (0O) -R 11 , in which R 11 is methyl, tert-butyl, phenyl or 4- Chlorophenyl stands.
  • radical R 1 " in the compounds of the formulas (IVa) and (IVb) is hydrogen, acetyl, pivaloyl, benzoyl or 4-chlorobenzoyl.
  • the radicals in the formulas (II) and (III) are hydrogen, acetyl, pivaloyl, benzoyl or 4-chlorobenzoyl.
  • Halogen CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -
  • Haloalkoxy are selected.
  • R 11 is other than methyl.
  • R 11 is methyl.
  • R 11 is tert-butyl.
  • the radicals R a , R b and R 1 in the formulas (II) and (III) independently of one another are acetyl, pivaloyl, benzoyl or 4-chlorobenzoyl.
  • R 2 within a formula preferably each have the same meaning.
  • R 2 is in particular C 1 -C 4 -alkyl and especially methyl, or two radicals R 2 which are bonded to the same carbon atom together are 1,5-pendandilyl and thus form one with the carbon atom to which they are attached Cyclohexane-1,1-diyl radical.
  • all radicals R 2 are methyl.
  • R 3 within a formula preferably each have the same meaning.
  • R 3 is in particular C 1 -C 4 -alkyl and especially methyl.
  • An example of a particularly preferred compound of formula (I) is the compound of formula (I) wherein R a and R b together are isopropylidene and R c and R Si are both trimethylsilyl.
  • Another example of a particularly preferred compound of formula (I) is the compound of formula (I) wherein R a , R b and R c are benzyl and R Si is trimethylsilyl.
  • the compound of the formula (I) is usually employed in the form of the ⁇ -anomer (I-a).
  • the compound (I) in the form of the ⁇ -anomer (I- ⁇ ) or in the form of a mixture of the ⁇ -anomer and the ⁇ -anomer.
  • one will use the compound (I) in a form consisting essentially of the ⁇ -anomer, d. H. the ratio of ⁇ -anomer to ⁇ -anomer is at least 9: 1.
  • An example of a particularly preferred compound of formula (II) is the compound of formula (II) wherein all R 2 are methyl, all R 3 is methyl and R 1 is trimethylsilyl.
  • An example of a further particularly preferred compound of the formula (II) is also the compound of the formula (II) in which all radicals R 2 are methyl, all radicals R 3 are methyl and R 1 is acetyl.
  • Another example of a further particularly preferred compound of the formula (II) is also the compound of the formula (II) in which all radicals R 2 are methyl, all radicals R 3 are methyl and R 1 is benzoyl.
  • Another example of a further particularly preferred compound of the formula (II) is also the compound of the formula (II) in which all radicals R 2 are methyl, all radicals R 3 are methyl and R 1 is 4-CI-benzoyl , Examples of very particularly preferred compounds of the formula (III) are
  • Step a) of the process according to the invention comprises the treatment of the protected fucose of the general formula (I) with at least one tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide.
  • the compound of the formula (I) is selectively converted into the corresponding 1 -lodfucose of the general formula (Ia):
  • reaction product obtained is then reacted with the compound of the formula (II), the reaction being carried out in the presence of at least one base, not least in order to trap the hydrogen iodide which may be formed in a small amount during the reaction (step b)).
  • tri- (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is trimethylsilyl iodide.
  • the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably used in an amount of 0.8 mol to 1.4 mol or 0.8 mol to 1.2 mol, in particular in an amount of 0.9 to 1.1 Mole, especially in an amount of 0.9 to 1 mole per mole of the compound of the formula (I).
  • Tri- (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide in particular trimethylsilyl iodide
  • Tri- (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide in particular trimethylsilyl iodide, can also be prepared in situ.
  • the preparation of the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide in s / fc / is possible, for example, by treatment of the corresponding tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl chloride with an iodide salt, in particular with an alkali metal iodide, such as lithium iodide, potassium iodide or sodium iodide. Methods for this are known, for. Synthesis 1983, p. 459, Synthesis 1979, p. 740, Synthesis 1981, p. 67, Chem. Ber. 1962, 95 p. 174 and Bioorganic and Med. Chem. Lett. 10, 2000, S 231 1.
  • the iodide salt is preferably in at least equimolar amount, based on the tri- (Ci-C6-alkyl) silyl chloride, in particular in excess, based on the tri (Ci-C6-alkyl) silyl chloride , deploy.
  • the preparation is carried out in a suitable Solvent, especially in an aprotic solvent, such as acetonitrile or propionitrile.
  • the in situ preparation of tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is achieved, for example, by treating the corresponding hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane, in particular hexamethyldisiloxane (HMDS), with iodine.
  • HMDS hexamethyldisiloxane
  • hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane in particular HMDS
  • iodine in an upstream reaction step
  • the reaction of hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane, in particular HMDS, with iodine can be carried out in bulk or in an inert organic solvent.
  • Suitable solvents are especially halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • hexa- (Ci-C6-alkyl) disilane, in particular HMDS with elemental iodine is generally carried out at temperatures in the range of 0 to 1 10 ° C, in particular in the range of 0 to 60 ° C.
  • hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane, in particular HMDS with iodine and the compound (I).
  • This variant is likewise preferably carried out in an inert organic solvent. Suitable solvents are also especially halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane and iodine in a molar ratio in the range from 0.5: 1 to 1: 0.5, in particular in a molar ratio of about 1: 1.
  • hexa- (C 1 -C 6 -alkyl) disilane and compound (I) in a molar ratio in the range from 0.5: 1 to 1: 1, in particular in the molar ratio in the range from 0.5: 1 to 0.8: 1 deploy.
  • the reaction of the compound of the formula (I) with the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is generally carried out in an inert organic solvent or diluent.
  • aprotic solvents in particular those having a low content of protic impurities, such as water, alcohols or acid.
  • the content of protic impurities in the solvent is less than 1000 ppm.
  • the aprotic solvent is treated by treatment with suitable absorbents, for example molecular sieves of pore size 3 to 4 Angstroms, in order to reduce the content of protic impurities, in particular water.
  • Preferred organic solvents are alkenes and cycloalkenes, such as isobutene, amylenes (1-pentene, 2-pentene, 2-methylbut-1-ene, 2-methyl-but-2-ene, 3-methylbut-1-ene and mixtures thereof of), cyclopentene and cyclohexene, haloalkanes, such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane, aromatic hydrocarbons, such as toluene and xylenes, and alkylnitriles, such as acetonitrile, and also mixtures of the abovementioned solvents.
  • the solvent is chosen so that all components are present in dissolved form.
  • the total concentration of compound of the formula (I) is preferably in the range from 5 to 70% by weight, in particular 10 to 50% by weight, based on the total weight of all reagents and solvents.
  • a aprotic solvent other than alkenes with the addition of from 5 to 100 mol%, based on the compound (I), of at least one alkene or else to carry out the reaction in this alkene as solvent or to add the alkene to stabilize after the reaction has ended ,
  • the alkene is used to start or Hl.
  • the reaction of the compound of the formula (I) with the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably carried out at temperatures in the range from -20 to 110 ° C., in particular in the range from 0 to 80 ° C. and especially in the range from 20 to 65 ° C.
  • the reaction can be carried out at ambient pressure, at reduced or elevated pressure. Typically, the reaction takes place at a pressure in the range of 900 to 1100 mbar.
  • the reaction product obtained in the reaction of the compound of the formula (I) with the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide will not be isolated, but without further isolation or purification with the compound of the formula (II), in particular in the presence of Base, to obtain the compound of formula (III). It is also possible to purify or isolate the reaction product of the general formula (Ia) obtained in the reaction of the compound of the formula (I) with the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide, for example by adding volatile constituents from the reaction mixture, preferably in the reaction mixture Vacuum and / or coevaporation with suitable low boilers, eg. For example, alkanes such as hexane, cyclohexane or heptane, or aromatics such as toluene, removed.
  • suitable low boilers eg.
  • suitable low boilers eg.
  • alkanes such as hexane, cycl
  • the 1 -lodfucose (1a) obtained in step a) before the reaction with the compound (II) in step b) can be an inorganic base from the group of alkali metal and alkaline earth metal carbonates and alkali metal and alkaline earth metal bicarbonates, in particular an inorganic base Add base from the group of alkali metal carbonates such as lithium, sodium or potassium carbonate and alkali hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
  • this inorganic base is added in an amount of, in particular, from 0.01 to 0.5 equivalents, per mole of the compound of the formula (Ia), ie in the case of a carbonate in an amount of 0.005 to 0.25 mole per mole of the compound (Ia) and in the case of a hydrogencarbonate in an amount of 0.01 to 0.5 mole per mole of the compound (Ia).
  • step a) d. H. in the treatment of the compound (I) with the tri- (Ci-C6-alkyl) silyl iodide obtained 1 -lodoxy (l.a) in step b) reacted with the compound of formula (II).
  • the reaction in step b) takes place in the presence of at least one base.
  • the base is preferably used in at least equimolar amount, based on the compound of the formula (Ia).
  • the base is used in an amount of from 1 to 3 moles per mole of the compound of the formula (Ia), in particular in an amount of from 1 to 1.5 moles per mole of the compound of the formula ( ⁇ . ⁇ )
  • Preferred bases are present all amine bases, in particular secondary and tertiary amines, especially pyridine bases and tertiary aliphatic or cycloaliphatic amines
  • Suitable pyridine bases are, for example, pyridine, quinoline and C 1 -C 6 -alkyl-substituted pyridines, in particular mono-, di- and tri- (C 1 -C 6 -alkyl ) pyridines, such as 2,6-di (C 1 -C 6 -alkyl) pyridines, for example 2,6
  • Tri- (C 1 -C 6 -alkyl) amines especially trimethylamine and triethylamine.
  • Suitable bases are also inorganic bases from the group of alkali metal and alkaline earth metal carbonates and alkali metal and Erdalkalihydrogencarbonate, in particular inorganic bases from the group of alkali metal carbonates such as lithium, sodium or potassium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
  • the base comprises at least one amine base, in particular at least one tertiary amine.
  • the base comprises at least one amine base, in particular at least one tertiary amine and at least one further inorganic base, which is selected from alkali metal carbonates and alkali hydrogen carbonates. If a combination of amine base and alkali metal carbonate or hydrogen carbonate is used, the amine base is preferably used in an amount of 1 to 2 moles per mole of the compound of the formula (Ia), in particular in an amount of 1 to 1.5 moles per mole of the compound of formula (Ia).
  • the inorganic base is, if desired, in an amount of in particular 0.01 to 0.5 equivalents, per mole of the compound of the formula (Ia), ie in the case of a carbonate in an amount of 0.005 to 0.25 mol per mol of the compound (Ia) and in the case of a hydrogen carbonate in an amount of 0.01 to 0.5 mol per mole of compound (Ia).
  • the compound of the formula (II) is generally employed in an amount such that the molar ratio of compound of the formula (Ia) to the compound of the formula (II) in the range from 1: 3 to 3: 1, in particular in the range of 1 : 2 to 2: 1, more preferably in the range of 1: 1, 5 to 1, 5: 1 and especially in the range of 1: 1, 1 to 1, 1: 1.
  • step b) is carried out in the presence of at least one reagent selected from iodine, iodide salts and triarylphosphine oxides and mixtures thereof.
  • Suitable iodide salts are, in addition to alkali metal iodides, especially tetraalkylammonium iodides, in particular tetra-C 1 -C 6 -alkylammonium iodide, such as tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide and especially tetrabutylammonium iodide.
  • AI kalimetalliodide and especially Nal and Kl.
  • a suitable Triarylphosphinoxid is in particular triphenylphosphine oxide.
  • step b) is carried out in the presence of at least one reagent which is selected from iodine and iodide salts, in particular from iodine and alkali metal iodides and mixtures thereof.
  • step b) takes place in the presence of a mixture of iodine and iodide salts, in particular of a mixture of iodine and alkali metal iodides, and more particularly in the presence of a mixture of iodine and KI or of a mixture of iodine and Nal.
  • the reaction in step b) takes place in the presence of iodine.
  • the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably used in an amount of 0.9 to 1.1 mol, especially in an amount of 0.9 to 1 mol per mol of the compound of the formula (I) and iodine preferably in an amount of 0.005 to 0.5 mole, more preferably in an amount of 0.005 to 0.1 mole per mole of the compound of formula (Ia).
  • the reaction in step b) takes place in the presence of an iodide salt.
  • the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably used in an amount of from 0.9 to 1.1 mol, especially in an amount of from 0.9 to 1 mol, per mole of the compound of the formula (I) and the iodine salt preferably in an amount of 0.005 to 0.5 mol, in particular in an amount of 0.01 to 0.1 mol per mol of the compound of formula (Ia).
  • Suitable iodide salts are especially tetraalkylammonium iodides, in particular tetra-C 1 -C 6 -alkylammonium iodide, such as tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium umiodide and especially tetrabutylammonium iodide.
  • tetraalkylammonium iodides in particular tetra-C 1 -C 6 -alkylammonium iodide, such as tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium umiodide and especially tetrabutylammonium iodide.
  • Preference is given to alkali metal iodides and especially Nal and Kl.
  • the reaction in step b) takes place in the presence of iodine and an iodide salt.
  • the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably used in an amount of from 0.9 to 1.1 mol, especially in an amount of from 0.9 to 1 mol, per mole of the compound of the formula (I) and the iodine and iodine salt are preferably in an amount of 0.005 to 0.5 mol, especially in an amount of 0.005 to 0.1 mol per mol of the compound of the formula (Ia).
  • Suitable iodide salts in addition to alkali metal iodides such as Cl and Nal, are especially tetraalkylammonium iodides, in particular tetra-C 1 -C 6 -alkylammonium iodide, such as tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide and especially tetrabutylammonium iodide. Preference is given to alkali metal iodides and especially Nal and Cl.
  • the reaction in step b) is carried out in the presence of a triarylphosphine oxide.
  • the tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide is preferably used in an amount of from 0.9 to 1.1 mol, especially in an amount of from 0.9 to 1 mol, per mole of the compound of the formula (I) and the triarylphosphine oxide is preferably present in an amount of from 0.005 to 0.5 mole, and especially in an amount of from 0.005 to 0.1 mole per mole of the compound of formula (Ia).
  • a suitable triarylphosphine oxide is in particular triphenylphosphine oxide.
  • the procedure is as follows. First, in step a), the hexaalkyl (Ci-C6-alkyl) disilane with iodine, and then the reaction mixture thus obtained with the compound of formula (I) is reacted. The reaction takes place as a rule under the abovementioned conditions, in particular under the conditions mentioned as being preferred. Subsequently, at least one inorganic base selected from alkali metal carbonates, alkali metal hydrogencarbonates and mixtures thereof is added to the reaction mixture thus obtained, and the resulting mixture is reacted with the compound of the general formula (II) in the presence of the amine base (step b)).
  • step a the hexaalkyl (Ci-C6-alkyl) disilane with iodine, and then the reaction mixture thus obtained with the compound of formula (I) is reacted.
  • the reaction takes place as a rule under the abovementioned conditions, in particular under the conditions mentioned as being preferred.
  • step b) is carried out in the presence of at least one reagent which is selected from iodine and iodide salts, in particular from iodine and alkali metal iodides and mixtures thereof.
  • step b) of this embodiment is carried out in the presence of a mixture of iodine and iodide salts, in particular a mixture of iodine and alkali metal iodides, and more particularly in the presence of a mixture of I and KI or a mixture of iodine and Nal.
  • the statements made above for the embodiments A, B and C apply mutatis mutandis.
  • Step b) d. H. the reaction of the reaction product obtained by treating the compound of formula (I) with the tri- (C 1 -C 6 -alkyl) silyl iodide, d. H. the
  • 1 -lodoxy (Ia), with the compound of formula (II), is usually carried out in one of the aforementioned inert organic solvents or diluents.
  • the abovementioned aprotic solvents in particular those having a low content of protic impurities, such as water, alcohols or acid.
  • the content of protic impurities in the solvent is less than 1000 ppm.
  • the aprotic solvent is treated by treatment with suitable absorbents, for example molecular sieves of pore size 3 to 4 angstroms, in order to reduce the content of protic impurities, in particular water.
  • Preferred organic solvents are haloalkanes, such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane, aromatic hydrocarbons, such as toluene and xylenes, dimethylamides of aliphatic carboxylic acids, such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide and also alkylnitriles, such as acetonitrile, and mixtures of the abovementioned solvents.
  • the solvent is chosen so that all components are present in dissolved form.
  • the total concentration of compound of formula (Ia) and (II) is preferably in the range of 5 to 75 wt .-%, in particular 10 to 65 wt .-% or 15 to 60 wt .-%, based on the total weight of all reagents and Solvent.
  • the reaction in step b) preferably takes place at temperatures in the range from -20 to 110 ° C., in particular in the range from 0 to 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at ambient pressure at reduced or elevated pressure.
  • the reaction takes place at a pressure in the range from 900 to 1100 mbar.
  • the compound of the formula (III) obtained in the reaction in step b) can be isolated by customary work-up methods and, if appropriate, purified by crystallization and / or chromatography. Alternatively, it is possible to directly subject the compound of the formula (III) obtained in the reaction in step b) to at least partial deprotection so as to obtain the compounds of the formulas (IIIa), (IIIb) or the compound of the formulas (IVa) or (IVb).
  • the deprotection of the compound of the formula (III) succeeds analogously to known deprotection reactions and is preferably carried out by hydrolysis methods. The conditions for these deprotections are familiar to the expert, for.
  • R c is a radical R Si ,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-Ci-C4 -alkyl or phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally has 1 to 5 substituents, the 4 alkoxy, Ci-C4-haloalkyl and Ci-C4-haloalkoxy are selected from halogen, CN, N0 2, dC 4 alkyl, Ci-C, and
  • R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from Ci-C 8-8 cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, Ca-Cs-cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C alkyl, R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 11 is preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl or tert-butyl.
  • Suitable reagents are alkali metal hydroxides and carbonates, such as.
  • lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate in Ci-C4-alkanols such.
  • Particularly suitable is the combination of methanol with sodium or potassium carbonate.
  • the reaction conditions required for this purpose are familiar to the person skilled in the art and can be determined by routine experimentation.
  • the amount of alkali metal base, in particular alkali metal carbonate is preferably 3 to 10 equivalents, and in particular 4 to 7 equivalents, based on the compound (III), or in the case of the alkali metal carbonate 1, 5 to 5 moles, especially 2 to 3.5 moles per mole Compound (III).
  • the desilylation and the removal of the ester groups can also be carried out stepwise:
  • the desilylation of the compounds of the formula (III) mentioned under embodiment c.1) is achieved by treating the compound (III) with a desilylating reagent.
  • Suitable reagents for desilylation are, for. Example, the aforementioned C1-C4 alcohols, especially methanol, with and without the addition of water, and alkali or alkaline earth metal carbonates and bicarbonates, such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, preferably in solution in one of the aforementioned C1 -C4 alcohols, in particular methanol, with and without addition of water.
  • Suitable desilylating reagents are also tetraalkylammonium fluorides, which are preferably in polar, aprotic organic solvents, for.
  • cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or in di-Ci-C4-alkyl amides aliphatic carboxylic acids, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or alkylnitriles, such as acetonitrile or mixtures of the abovementioned polar, aprotic organic solvents.
  • the required reaction conditions are known in the art, for. From PGM Wuts et al., Loc. cit. and the literature cited therein.
  • the cleavage of the protecting groups C (R 2 ) 2 and OR 3 is possible with water in the presence of an acid.
  • acids mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acid salts of mineral acids, such as alkali metal hydrogen phosphates and - dihydrogen phosphates or alkali metal hydrogen sulfates, z.
  • sodium dihydrogen phosphate or potassium hydrogen phosphate furthermore organic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, and organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid into consideration.
  • the acids are typically used as dilute aqueous acids, e.g. B. as 5 to 70 wt .-% solutions. Often one will use the dilute aqueous acid in combination with a suitable organic solvent.
  • suitable organic solvent examples of these are water-miscible organic solvents such as C 1 -C 4 -alkanols, eg. For example, methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol or tert-butanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, and organic solvents that are only limited miscible with water, eg.
  • haloalkanes such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane, aromatic hydrocarbons, such as toluene and xylenes, and dialkyl ethers, such as diethyl ether,
  • R a and R b together represent a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which R d and R e are identical or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together for linear
  • R c is a radical R Si ,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl is Ci-C4-alkyl or phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally Has 1 to 5 substituents selected from halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy, and
  • R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from Ci-C 8 - alkyl, C 3 -Cs cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, and R 2 and R 3 have the abovementioned meanings,
  • R a 'and R b ' together are a substituted methylene radical -C (R d R e ) - wherein R d and R e are the same or different and are selected from hydrogen, phenyl and Ci-C 4 alkyl or both radicals R d and R e together for linear
  • R 2 and R 3 have the meanings given above, and then removing the remaining protecting groups by treating the compound of formula (IIIb ”) with water in the presence of an acid.
  • R a and R b are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R c is a radical R Si ,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-Ci-C4-alkyl or phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or optionally substituted 1 to 5 substituents selected from halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy, and
  • R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are selected from C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, and R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a "and R b " are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a "and R b " are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and then remove the remaining benzylic protecting groups with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or oxidatively.
  • the removal of the benzylic protective groups with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst can be carried out, for example, as described in WO 2010/1 15935. Accordingly, the removal of the benzylic protecting groups with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst is usually carried out in a protic solvent or in a mixture of protic solvents. Suitable protic solvents for this purpose are usually selected from water, acetic acid or C 1 -C 6 -alcohols. Mixture of one or more protic solvents with one or more aprotic organic solvents that are partially or completely miscible with the protic solvent (s), such as THF, dioxane, ethyl acetate, acetone, or the like can also be used.
  • a protic solvent such as THF, dioxane, ethyl acetate, acetone, or the like can also be used.
  • the solvent used is preferably water, one or more C 1 -C 6 -alcohols or a mixture of water with one or more C 1 -C 6 -alcohols. Solutions containing the carbohydrate derivatives in each concentration, as well as suspensions of the carbohydrate derivatives in the said solvent (s) are also suitable.
  • the reaction mixture is usually at a temperature in the range of 10 to 100 ° C, preferably in the range of 20 to 50 ° C, and a hydrogen pressure in the range of 1 to 50 bar in the presence of the hydrogenation catalyst, such as palladium, Raney nickel or other suitable metal catalyst, preferably palladium on carbon or palladium black, until the reaction is complete.
  • the hydrogenation catalyst such as palladium, Raney nickel or other suitable metal catalyst, preferably palladium on carbon or palladium black
  • the concentration of the hydrogenation catalyst in the reaction mixture is generally in the range from 0.1% to 10% by weight, preferably in the range from 0.15% to 5% by weight, in particular in the range from 0.25% to 2, 25 parts by weight %, based on the weight of the benzyl-protected carbohydrate compound used.
  • a transfer hydrogenation can also be carried out in which the hydrogen is generated in situ from cyclohexene, cyclohexadiene, formic acid or ammonium formate.
  • the hydrogenolysis is preferably carried out in a neutral pH range, e.g. In a pH range of 6.5 to 7.5.
  • catalytic hydrogenolysis may also be added to organic or inorganic bases or acids and / or basic or acidic ion exchange resins to improve the kinetics of the hydrogenolysis.
  • the use of basic additives is particularly advantageous, for example, when the benzyl protecting groups are halogen-substituted benzyl groups.
  • Organic acids are preferably used, for example, in the cases as co-solvent or additive, if several benzyl groups have to be removed.
  • Suitable organic bases which can be used as an additive in the catalytic hydrogenolysis are, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, ammonia, ammonium carbamate, diethylamine and the like.
  • Suitable organic acids which can be used as an additive in the catalytic hydrogenolysis are, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • complete elimination of the benzylic protective groups from the compound of the formula (III) can generally be achieved, the 2'-O-fucosyllactose being obtained in excellent yield and high purity.
  • the benzylic protecting groups can also be removed by oxidation. This is likewise a method generally known to the person skilled in the art.
  • the benzyl-protected starting compound is first treated with a suitable oxidizing agent to oxidize the benzylic methylene group to a carbonyl group.
  • suitable oxidizing agents are, for example, ozone or ruthenium (VIII) oxide, in particular ozone.
  • VIII ruthenium
  • R a and R b are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, R c is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 -
  • R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are selected from Ci-Ce-
  • Alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, and R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a ", R b “ and R c 'independently represent benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy , and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 1 in the compounds of the formula (III) mentioned under c.4) is a silyl protective group
  • the desilylation can also be carried out in the manner described above with desilylating reagents.
  • the removal of the benzylic protective groups can be carried out in the manner described for the embodiment c.3).
  • R c is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 -
  • R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are selected from Ci-Ce-
  • Alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, and R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R c ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a and R b together represent a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which R d and R e are identical or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together for linear
  • R c is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 -
  • R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are selected from Ci-Ce-
  • Alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, and R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a 'and R b ' together are a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which R d and R e are identical or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together represent linear C 4 -C 6 alkenyl,
  • R c ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above, then the compound of the formula (IIId ') is treated with water in the presence of an acid and the remaining benzylic protective group is removed with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or oxidatively.
  • R 1 in the compounds of the formula (III) mentioned under c.6) is a silyl protective group
  • the desilylation can also be carried out in the manner described above with desilylating reagents.
  • the removal of the benzylic protecting group can be carried out in the manner described for the embodiment c.3).
  • R a and R b are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R c is a radical R Si ,
  • R 1 is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a "and R b " are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 1 ' is benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R a "and R b " are the same or different and are benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy, and
  • R 1 ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R a , R b and R c are identical or different and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy .
  • R 1 is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 2 and R 3 have the meanings given above, and
  • the removal of the benzylic protecting groups can be carried out in the manner described for the embodiment c.3).
  • the treatment of the compounds of the formula (IIIb ') with water in the presence of an acid can be carried out in the manner described for the embodiment c.1).
  • R c is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 1 is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R c ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 1 ' is benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R c ' are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy, and
  • R 1 ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R a and R b together represent a substituted methylene radical -C (R d R e ) - in which R d and R e are identical or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together represent linear C 4 -C 6 -alkenyl,
  • R c is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 1 is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R c ' is benzyl which is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, and
  • R 1 ' is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • the 2'-O-fucosyllactose obtained after removal of the protective groups can be purified by customary purification methods, such as chromatography or crystallization, if appropriate with the aid of additives, such as activated carbon, silica gel or polyvinylpyrrolidone. Typical crystallization conditions can be found in Chem. Ber. 1956 1 1 2513.
  • the 2'-0-fucosyllactose may still contain lactose, z. In the range 1% to 20%, based on the product.
  • the chemical purity of 2'-0-fucosyllactose, minus lactose, is then usually at least 90%, in particular at least 95%, or even higher.
  • lactose is not a problem as an impurity since it is not questionable for use in foods in these quantities.
  • C ( O) -phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally has 1 to 5 substituents which are halogen, CN, NO 2, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
  • Ci-C4-haloalkyl and Ci-C4-alkoxy are selected, or benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, Ci-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy , or
  • R Si may be the same or different and is a radical of the formula
  • SiR f R9R h wherein R f, R and R h are the same or different and 8 alkyl, C 3 -C selected from Ci-C 8 -cycloalkyl, phenyl, and C3-C8-cycloalkyl-Ci-C4- alkyl, wherein the radicals R a , R and R c not all three simultaneously for benzyl or for
  • Preferred compounds of the general formula ( ⁇ ) are, for example, selected from
  • the preparation of the compounds of the formula (I) used in step a) is preferably carried out by the reaction of a fucose of the general formula (1-1), in which R a , R b and R c have the abovementioned meanings, with a silyl chloride of the general formula CI-SiR f R 9 R h , where R f , R and R h are identical or different and are selected from C 1 -C 8 Alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl and
  • radicals R f , R and R h in the silyl chloride compounds of the general formula CI-SiR f R9R h are identical or different and are in particular C 1 -C 4 -alkyl, especially methyl.
  • reaction of the compounds of the formula (1-1) to the compounds (I) is usually carried out in the presence of a base and is based, for example, on that described in Synlett, 1996 (6), pp. 499-501, described procedure for the persilylation of fucose.
  • Suitable or preferred bases are the bases mentioned above in connection with the reaction in step b) of the process according to the invention.
  • the base is preferably used in at least an equimolar amount, based on the compound of the formula (1-1).
  • the base is used in an amount of 1 to 3 moles per mole of the compound of the formula (1-1), preferably in an amount of 1 to 1.5 moles per mole of the compound of the formula (1-1), especially from 1 to 1.2 moles per mole of the compound of formula (1-1).
  • the molar ratio between the compound of the formula (1-1) and the silyl chloride compound of the general formula CI-SiR f R 9 R h in the reaction is usually 1: 1.5, more preferably 1: 1.2, in particular 1: 1, 1 .
  • the reaction of the compound of the formula (1-1) with the silyl chloride compound of the general formula CI-SiR f R9R h is generally carried out in an inert organic solvent or diluent.
  • aprotic solvents in particular those having a low content of protic impurities, such as water, Alcohols or acid.
  • Preferred solvents are, for example, the solvents mentioned above in connection with the reaction in step a) of the process according to the invention.
  • Particularly preferred solvents are haloalkanes, such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane or aromatic hydrocarbons, such as toluene and xylenes. Very particular preference is given to dichloromethane and toluene.
  • the compounds of the formula (I-1) with free OH group at the anomeric center which are required for the preparation of the compounds of the formula (I) used in step a) are either known in the prior art or can be prepared analogously to the processes known there.
  • compounds of the formula (1-1) in which the radicals R a , R b and R c are identical and are benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or -O-C ( O) -Ci-C 4 -alkyl, analogous to those described in Carbohydrate Research (1993), 245 (2), pp. 193-218, WO 2010070616,
  • the compounds of the formula (I) in which the radical R c is R Si and both radicals R Si are identical may also be prepared by reacting a fucose of the general formula (I-2)
  • the base used in the reaction of the compounds of the formula (I-2) is used in an amount of 1 to 5 moles per mole of the compound of the formula (I-2), preferably in an amount of 1 to 3 moles per Mol of the compound of formula (I-2), in particular in an amount of 1 to 2.4 moles per mole of the compound of formula (I-2).
  • the molar ratio between the compound of the formula (1-1) and the silyl chloride compound of the general formula CI-SiR f R 9 R h in the reaction of the compounds of the formula (I-2) is usually 1: 3, particularly preferably 1: 2, 4, in particular 1: 2.2.
  • the compounds of the formula (Ia) obtained in step a) of the process according to the invention are also novel, provided that the radicals R a , R b and R c are not all three simultaneously represent benzyl and, if R a and R b together are a dimethylmethylene radical -C (CH 3 CH 3 ) -, R c does not stand for a tert-butyldimethylsilyl radical.
  • a further subject of the invention relates to the protected 1-lignosuccinic derivatives of the general formula (I.a '),
  • C ( O) -phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally has 1 to 5 substituents which are halogen, CN, NO 2, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
  • C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy, or benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy , or R a and R b together are a carbonyl radical (C O) or a substituted methylene radical -C (R d R e ) - where R d and R e are the same or different and are selected from hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl or both radicals R d and R e together are linear C 4 -C 6 -alkenyl, R c is a radical R Si or benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1
  • R Si may be the same or different and is a radical of the formula
  • SiR f R9R h wherein R f, R g and R h are the same or different and are selected from Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C4 alkyl, where the radicals R a, R b and R c are not all three simultaneously is benzyl and, if R a and R b together form a dimethylmethylene -C (CH3CH3) - form, R c is not a tert-butyldimethylsilyl Rest stands.
  • R 2 and R 3 have the meanings given above, in particular the following meanings:
  • R 2 in particular represents C 1 -C 4 -alkyl and especially methyl, or two radicals R 2 bound to the same carbon atom together represent 1,5-pendandilyl and thus form a cyclohexane with the carbon atom to which they are attached - 1, 1 -diyl radical.
  • all radicals R 2 are methyl.
  • R 3 is in particular C 1 -C 4 -alkyl and especially methyl.
  • the compound of formula (11-1) will usually be reacted with a suitable silylating reagent, e.g. B. a compound of the formula
  • SiXR 12 R 13 R 14 wherein R 12 , R 13 and R 14 have the abovementioned meanings and are in particular methyl and X is halogen, in particular chlorine, react.
  • the reaction with the silylation reagent is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base for selective silylation, it is customary to use 0.9 to 2 mol, in particular 1 to 1.5 mol, especially about 1.1 mol, of the silylation reagent per mole of the compound of the formula (11-1).
  • the reaction of (11-1) is preferably carried out in the temperature range of -40 to +40 ° C, in particular in the range of -20 to +20 ° C, most preferably in the range of -5 to +5 ° C, z. B. at about 0 ° C, by.
  • Suitable bases are, in particular, amine bases, in particular secondary and tertiary amines, especially pyridine bases and tertiary aliphatic or cycloaliphatic amines.
  • suitable pyridine bases are pyridine, quinoline and C 1 -C 6 -alkyl-substituted pyridines, in particular mono-, di- and tri (C 1 -C 6 -alkyl) pyridines, such as
  • Suitable tertiary aliphatic or cycloaliphatic amines are tri (C 1 -C 6 -alkyl) amines, such as triethylamine, diisopropylmethylamine, tri-n-butylamine or isopropyldimethylamine, C 3 -C 8 -cycloalkyl-di- (C 1 -C 6 -alkyl) amines, such as cyclohexyldimethylamine, N- (Ci-C6-alkyl) piperidine as
  • the base is typically used in an amount of 0.9 to 2 mol, especially in an amount of 1 to 1.5 mol per mol of the compound of the formula (11-1).
  • the reaction of the compound of the formula (11-1) with the silylating reagent is generally carried out in an inert organic solvent or diluent.
  • aprotic solvents in particular those having a low content of protic impurities, such as water, alcohols or acid.
  • Preferred organic solvents are haloalkanes, such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane, aromatic hydrocarbons, such as toluene and xylenes, dialkyl ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, dialkylamides of aliphatic carboxylic acids, such as dimethylformamide or dime - Thylacetamid, and alkylnitriles, such as acetonitrile, and mixtures of the aforementioned solvents.
  • haloalkanes such as dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylenes
  • dialkyl ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether
  • the solvent is chosen so that all components are present in dissolved form.
  • the compounds of formula (11-1) are known, for. From Carbohydrate Research, 212 (1991), p. C1-C3; Tetrahedron Lett, 31 (1990) 4325; Carbohydrate Research, 75 (1979) C1 1; Carbohydrate Research, 88 (1981) 51; Chem. 5 (1999) 1512;
  • WO 2010/070616, WO 2012/1 13404, WO 2010/1 15934 and WO 2010/1 15935 or may be prepared by the methods described therein.
  • R a , R b , R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R c is hydrogen or a radical R Si ,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl is Ci-C4-alkyl or phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally 1 to 5 substituents which are halogen, CN,
  • N0 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy are selected, and R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from Ci-C 8-8 cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C alkyl, or
  • benzyl is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above.
  • Another object of the invention are the protected 2'-0-Fucosyllactose- derivatives of the general formula (IIIb),
  • R c has the meanings given above,
  • R 12, R 13 and R 14 are identical or different and are selected from Ci-C 8-8 cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, Ca-Cs-cycloalkyl, phenyl, and C 3 -C alkyl, or is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above.
  • Another object of the invention relates to the partially protected 2'-0-Fucosyllactose- derivatives of the general formulas (IVa),
  • R a and R b have the meanings given above,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-Ci-C4-alkyl or phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or optionally substituted 1 to 5 substituents selected from halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • benzyl is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy
  • Another object of the invention relates to the partially protected 2'-0-Fucosyllactose- derivatives of the general formula (IVb), H
  • R c ' is benzyl which is unsubstituted or optionally has 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 11 represents hydrogen, Ci-C 8 alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl is Ci-C4-alkyl or phenyl, where phenyl is unsubstituted or optionally Has 1 to 5 substituents which are selected from halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • benzyl is benzyl, where benzyl is unsubstituted or optionally 1, 2 or 3
  • the advantage of the process according to the invention is that, in particular, the unwanted ⁇ -isomer is not formed or is formed to a much lesser extent than in the processes of the prior art.
  • the process and the starting materials of the formulas ( ⁇ ) and (l.a ') obtained in the process and the intermediates of the formulas (IIIa), (IIIb), (IVa) and (IVb) are therefore particularly suitable for the preparation of 2 '-0-Fucosyllactose suitable.
  • the present invention also relates to the use of compounds of the general my ( ⁇ ), (l.a '), (lilac), (lllb), (IVa) or (IVb), as previously defined, for the preparation of 2'-0-fucosyllactose.
  • the 2'-0-fucosyllactose obtainable by the process according to the invention is distinguished by the fact that it can be compared with the known
  • 2'-0-Fucosyllactose contains no or in much smaller proportions such impurities that can not be removed.
  • the present invention relates to the use of at least one of the compounds of general formulas ( ⁇ ), (l.a '), (lilac), (lllb), (IVa) or
  • Dairy products as well as artificially prepared formulations, for example for dietetic or medicinal nutrition.
  • the latter may be ready-to-use formulations and directly applicable or may be concentrate formulations, e.g. B. to liquid or semi-solid concentrates or solid products, such as granules, flakes or powders, which are converted before use by the addition of liquid, especially water, in a ready-to-use formulation or which are incorporated in a conventional food.
  • the concentrates as well as the ready-to-use formulations may be solid, liquid or semi-solid formulations.
  • the foodstuffs in which the 2 'prepared by the use of at least one of the compounds of the general formulas ( ⁇ ), (i.a'), (IIIa), (IIIb), (IVa) or (IVb) are 0-Fucosyllactose is used to nutritional compositions for child nutrition, especially baby food and especially baby food.
  • the foodstuffs in which they are produced by the use of at least one of the compounds of the general formulas (III), (IIIa), (IIIa), (IIIb), (IVa) or (IVb) 2'-0-Fucosyllactose is used to solid, semi-solid or liquid food compositions, in particular semi-solid or especially liquid food compositions.
  • the preparation of the food compositions, d. H. ready-to-use food compositions and concentrates can be prepared in a manner known per se by incorporation of the 2'-O-fucosyllactose, which consists of at least one of the compounds of the general formulas ( ⁇ ), (I.a '), (IIIa), (IIIb) , (IVa) or (IVb) was prepared into a food formulation.
  • This food formulation may contain, in addition to the 2'-O-fucosyllactose, other nutrients and will typically contain at least one food carrier, the latter being solid, liquid or semi-solid.
  • the carrier may be a food or a substance of nutritional value, or it may be a substance which itself has no nutritional value, e.g. As a dietary fiber or water.
  • the following examples serve to illustrate the invention.
  • DCM dichloromethane - preferably stabilized with amylenes or without stabilizer
  • HPLC analysis was performed on an Agilent 1200 Series and a Gemini-NX column (3 ⁇ m, 250 x 4.6 mm). The column was heated to 35 ° C and operated at 160 bar. The eluent used was acetonitrile / water 65/35 v / v; the detection was carried out with a Rl D detector. The flow rate was 1 mml / min, the run time 10 to 40 min. The sample volume was 5 ⁇ .
  • sample preparation in each case 10 mg of sample were dissolved in 1 ml of acetonitrile / water in a volume ratio of 65/35.
  • 3C-NMR (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): ⁇ (ppm) 170.97, 1 10.46, 1 10.32, 108.97, 108.57, 105.91, 101.33, 96.75, 80.50, 78.15, 77.80, 76.80, 76.71, 75.77, 75.54 , 74.83, 74.18, 71.89, 71.34, 65.55, 63.65, 63.23, 56.15, 53.77, 28.73, 27.93, 27.39, 27.09, 26.84, 26.67, 26.38, 25.32, 21.03, 16.71, 0.25, 0.25, 0.25.
  • Example 7 The crude product from Example 7 was stirred in 10 ml of 0.5 N HCl for 16 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. According to HPLC analysis, the title compound was 2'-0-fucosyllactose which had a retention time equal to the retention time of an authentic reference sample of
  • 3C-NMR (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): ⁇ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.59, 128.59, 128.54, 128.54, 128.26, 128.26, 128.00, 127.98, 127.87, 127.85, 127.84, 127.79 , 127.22, 92.03, 79.18, 78.29, 77.06, 75.41, 73.59, 72.98, 66.91, 16.94.
  • 3C-NMR (CD 2 Cl 2 , 500 MHz): ⁇ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.69, 128.69, 128.59, 128.59, 128.00, 128.00, 127.98, 127.98, 127.87, 127.87, 127.84, 127.79 , 127.22, 97.98, 82.79, 81.08, 77.38, 75.46, 75.22, 73.17, 70.95, 17.10.
  • 3C-NMR (CD 2 Cl 2, 500 MHz): ⁇ (ppm) 139.43, 139.42, 139.33, 128.67, 128.67, 128.59, 128.59, 128.55, 128.55, 128.48, 128.48, 128.86, 128.86, 127.86, 127.86, 127.82, 127.79, 127.73, 92.61, 79.34, 78.84, 77.57, 75.42, 73.16, 73.15, 66.44, 16.89, 0.03, 0.03, 0.03.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose, die nach diesem Verfahren erhältlichen Zwischenprodukte und die Verwendung dieser Zwischenprodukte. Die Herstellung umfasst die Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I), mit einem Tri-(C1-C6-alkyl)silyliodid zu einer geschützten 1-lodfucose gefolgt von der Umsetzung der geschützten 1-lodfucose mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I I), in Gegenwart wenigstens einer Base und Entschützen des erhaltenen Kupplungsprodukts unter Erhalt von 2'-0-Fucosyllactose. Hierbei haben die Variablen die folgenden Bedeutungen: Ra und Rb sind gleich oder verschieden und stehen für -C(=O)-C1-C6-Alkyl, oder -C(=O)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, oder Ra und Rb stehen gemeinsam für einen rest -(C=O)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)-, Rc steht für einen Rest RSi oder für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, RSi steht für einen Rest der Formel SiRfRgRh, worin Rf, Rg und Rh gleich oder verschieden sind und z. B. für C1-C8-Alkyl stehen, R1 steht für einen Rest -C(=O)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14, R2 sind gleich oder verschieden und stehen z. B. für C1-C8-Alkyl, R3 sind gleich oder verschieden und stehen z. B. für C1-C8-Alkyl oder beide Reste R3 gemeinsam für lineares C1-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2'-0-FUCOSYLLACTOSE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllac- tose, die nach diesem Verfahren erhältlichen Zwischenprodukte und die Verwendung dieser Zwischenprodukte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
2'-0-Fucosyllactose (CAS-No.: 41263-94-9: a-L-Fucopyranosyl)-(1 -»2)-0-ß-D-galacto- pyranosyl-(1 ^4)-D-glukopyranose) ist ein Olisaccharid, das in der Muttermilch in größerer Menge vorkommt. Verschiedentlich wurde berichtet, dass die in der Muttermilch enthaltene 2'-0-Fucosyllactose ursächlich das Infektionsrisiko von Neugeborenen, die gestillt werden, senkt (siehe z. B. Weichert et al, Nutrition Research, 33 (2013), Band 10, 831 -838; Jantscher-Krenn et al, Minerva Pediatr. 2012, 64 (1 ) 83-99; Morrow et al, J. Pediatr. 145 (2004) 297-303). Daher ist 2'-0-Fucosyllactose als Bestandteil für Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere als Additiv für humanisierte Milchprodukte, speziell für die Säuglingsernährung, von besonderem Interesse.
Die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose auf klassisch chemischem oder biochemi- schem Wege wurde verschiedentlich in der Literatur beschrieben (siehe z. B. Carbo- hydrate Res. 88(1 ) (1981 ) 51 , Carbohydrate. Res. 154 (1986) 93-101 , Carbohydrate. Res. 212 (1991 ) C1 -C3, J. Org. Chem. (1997) 62, 992, Heterocycles 84(1 ) (2012) 637, US 5,438,124, WO 2010/1 15934, WO 2010/1 15935, WO 2010/070616,
WO 2012/1 13404 und WO 2013/48294). Grundlage der chemischen Herstellung sind üblicherweise Fucosylierungen geeigneter, geschützter Akzeptoren, d. h. teilgeschützter, in der 2-Position ungeschützter Laktose-Derivate, die anstelle der anomeren OH- Gruppe eine Thioalkylgruppe, eine Alkenyloxygruppe, eine Trichloracetimidat oder ein Bromatom tragen, z. B. 4-0-(6-0-Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)- 2,3;5,6-bis-0-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal, unter Verwendung von aktivier- ten Fucosyl-Donoren wie Methyl-1 -thio-2,3,4-tri-0-benzyl-ß-L-fucopyranosid, Methyl- 3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxybenzyl)-1 -thio-L-fucopyranosid, Pentenyl-3,4-0- isopropyliden-2-0-(4-methoxybenzyl)-ß-L-fucopyranosid, Phenyl-1 -thio-2,3,4-tri-0- benzyl-ß-L-fucopyranosid, 2,3,4-Tri-O-benzyl-ß-L-fucopyranosylbromid, oder 2,3,4-Tri- O-benzyl-ß-L-fucopyranosyltrichloracetimidat (bzgl. Fucosedonoren siehe die zuvor genannte Literatur und Tetrahedron Lett. 31 (1990) 4325). Nachteilig ist die aufwändige, in der Regel mehrstufige Herstellung der Fucosyl-Donoren. Als nachteilig erweist sich auch, dass diese Fucosyl-Donoren häufig nicht in großtechnischen Mengen bereitgestellt werden können und/oder aufgrund ihrer reaktiven Gruppe am anomeren Zentrum nicht lagerstabil sind. So beschreiben R. K. Jain et al., Carbohydrate Research, 212 (1991 ), S. C1 -C3, eine Route zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose durch Fucosylierung von 4-0-(6-0- Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)-2,3;5,6-bis-0-isopropyliden-D-glukose- dimethylacetal, unter Verwendung von Methyl-3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxy- benzyl)-1 -thio-ß-L-fucopyranosid oder Pentyl-3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxy- benzyl)-ß-L-fucopyranosid als Fucosylierungsreagenzien. Diese Fucosylierungsrea- genzien sind jedoch aufwändig in der Herstellung. Eine ähnliche Synthese ist in J. Org. Chem. (1997) 62, 992 beschrieben.
WO 2010/1 15934 und WO 2010/1 15935 beschreiben die Herstellung von 2-Fucosyl- lactose unter Verwendung von 2-O-benzylierten Fucosyl-Donoren. Die Fucosyl- Donoren sind aufwändig in ihrer Herstellung und weisen an ihrem anomeren Zentrum mitunter reaktive Gruppen auf, die eine geringe Lagerstabilität zur Folge haben. Zudem müssen zu deren effizienter Umsetzung mit den Lactose-Derivaten in der Regel giftige und korrosive Reagenzien, wie Lewissäuren, Trifluormethansulfonsäure, Quecksilbersalze oder Brom, eingesetzt werden. Ein ähnliches Verfahren ist aus WO 2010/070616 bekannt. WO 2012/1 13404 beschreibt unter anderem O-geschützte Fucosylphosphite, die als Fucosyldonoren in Glycosilierungen eingesetzt werden können. Auch hier müssen zunächst in mehrstufigen Reaktionen 2,3,4-O-geschützte Fucose-Derivate hergestellt werden, die anschließend mit Phosphor(lll)trichlorid und einem Phenol zu dem entsprechenden Fucosylphosphit umgesetzt werden.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die bislang bekannten Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aufwändig und daher nicht wirtschaftlich sind und bei denen ökologisch bedenkliche Reagenzien eingesetzt werden. Zudem sind die in diesen Verfahren eingesetzten Fucosyl-Donoren oft nicht lagerstabil und/oder können nicht in großtechnischen Mengen bereitgestellt werden. Des Weiteren kann die mit den bislang bekannten Verfahren erhaltene 2'-0-Fucosyllactose Verunreinigungen aufweisen, die sich nicht vollständig entfernen lassen, insbesondere Schwermetalle, sowie Trisaccharide wie z. B. ß-2'-0-Fucosyllactose (= ß-L-Fucopyranosyl)-(1 ^2)-0-ß-D- galactopyranosyl-(1 ^4)-D-glucopyranose). Diese Verunreinigungen sind insbesondere bei Verwendung in der Humanernährung problematisch.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG: Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose bereitzustellen, das die Probleme des Standes der Technik nicht aufweist. Das Verfahren sollte insbesondere den Einsatz von leicht herzustellenden Ausgangsmaterialien, insbesondere leicht verfügbaren und lagerstabilen Fucosyl- Donoren erlauben. Das Verfahren sollte weiterhin gute Ausbeuten und gute Stereoselektivitäten bei der Fucosylierung gewährleisten, ohne dass teure und/oder ökologisch bedenkliche Reagenzien eingesetzt werden müssen. Außerdem sollte das Verfahren geeignet sein, eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen durch Hydrogenolyse an Übergangsmetallkatalysatoren weitgehend zu vermeiden.
Es wurde gefunden, dass man durch Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000005_0001
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid und anschließender Umsetzung des so erhaltenen Fucose-Donors, d. h. die entsprechende 1 -lodfucose, mit einem geeigneten Lactose- Akzeptor, nämlich der im Folgenden näher definierten Verbindung der allgemeinen Formel (I I), in Gegenwart wenigstens einer Base in guten Ausbeuten und hoher Selektivität ein entsprechendes, geschütztes 2'-0-Fucosyllactose-Derivat der allgemeinen Formel (II I) erhält, das dann in an sich bekannter Weise unter Erhalt von 2'-0-Fucosyl- lactose entschützt werden kann.
Dementsprechend betrifft ein erster Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000006_0001
(I)
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen,
Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und aus- gewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl , mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid zu einer geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l .a)
Figure imgf000007_0001
worin Ra, Rb und Rc die oben genannten Bedeutungen aufweisen;
Umsetzung der in Schritt a) erhaltenen geschützten 1 -lodfucose der allgemei Formel (l.a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000007_0002
(Ii)
worin
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Ha- logen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und
Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4- alkyl,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
R2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-C8-Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R2 gemeinsam für linea- res C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;
R3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide
Reste R3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;
in Gegenwart wenigstens einer Base;
Entschützen des in Schritt b) erhaltenen Kupplungsprodukts der allgemei Formel (III),
Figure imgf000008_0001
(III)
worin Ra, Rb, Rc, R1, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen; unter Erhalt von 2'-0-Fucosyllactose. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten sowie die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactosederivate der allgemeinen Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb):
Figure imgf000008_0002
la) (lllb)
Figure imgf000009_0001
(IVa) (IVb) worin:
Ra und Rb die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,
Rc die oben genannte Bedeutung aufweist,
Rc' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substi- tuenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc" für Wasserstoff oder einen Rest RSi steht,
R1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht,
worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter
Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind,
R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten Fucosederivate der allgemeinen Formel (Γ),
Figure imgf000010_0001
(Ι') worin Ra, Rb, Rc und RSi die oben genannten Bedeutungen aufweisen, wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für 4-Methoxybenzyl stehen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten Fucosederivate der allgemeinen Formel (l.a'),
Figure imgf000010_0002
(La1) worin Ra, Rb, Rc und RSi die oben genannten Bedeutungen aufweisen, wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls Ra und Rb gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CHsCH3)- bilden, Rc nicht für einen tert.-Butyldi- methylsilyl-Rest steht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden. Die Fucosyl-Donoren der Formel (I) sind lagerstabil und in großtechnischen Mengen zu- gänglich. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Fucosyl-Donoren der Formel (I) in einfacher Weise über die geschützten 1 -lodfucosen der allgemeinen Formel (l.a) mit den Lactose-Derivaten der Formel (II) zu den geschützten 2'-0-Fucosyllactosen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden können, ohne teure und/oder ökologisch bedenkliche Reagenzien verwenden zu müssen. Die in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Reagenzien stehen, im Gegensatz zu den üblicherweise in den herkömmlichen Verfahren eingesetzten Reagenzien, wie beispielsweise Trichloracetonitril, BF3-Etherat, N-Iodsuccinimid und Trifluorme- thansulfonsäureanhydrid, für technische Synthesen in ausreichender Menge zur Verfü- gung. Zudem gelingt die Synthese der geschützten 2'-0-Fucosyllactosen der allgemeinen Formel (III) unter Verwendung dieser Reagenzien ohne die Bildung schwer zu entfernender und/oder gesundheitlich bedenklicher Rückstände bzw. Nebenprodukte. Das Verfahren liefert die primären Kupplungsprodukte der Formel (III) in guten Ausbeuten und guter Stereoselektivität bezüglich der Glykosylierung. Die Entfernung der Schutz- gruppen in den Verbindungen der Formel (III) gelingt überwiegend durch milde basische und/oder saure Hydrolysebedingungen sowie gegebenenfalls hydrogenolytisch. Die auftretenden Intermediate der Formel (III), insbesondere der Formeln (lila) und (lllb), sowie die teilgeschützten Intermediate der Formel (IV), insbesondere der Formeln (IVa) und (IVb), sind stabil, insbesondere lagerstabil, und lassen sich aufreinigen. Zudem kann das Verfahren leicht in größerem Maßstab durchgeführt werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass insbesondere das unerwünschte ß-lsomer nicht oder in sehr viel geringerem Ausmaße gebildet wird als bei den Verfahren des Standes der Technik. So wird bei der Umsetzung der Verbindung (I) mit der Verbindung (II) das unerwünschte ß-lsomer der Verbindung (III) in der Regel in so geringen Mengen gebildet, dass das Verhältnis von ß-lsomer zu a-lsomer nicht mehr als 1 : 10 beträgt und z. B. im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 40 liegt. Daher ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, ggf. nach Aufreinigung die gewünschte 2'-0-Fucosyllactose mit einem Gehalt an ß-lsomer von weniger als 1 %, insbesondere weniger als 0,5 % herzustellen.
Das Verfahren und die in dem Verfahren anfallenden Edukte der Formeln (Γ) und (l.a') sowie die Zwischenprodukte der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) sind daher in besonderer Weise zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der allge- meinen Formeln (Γ) und (l.a') zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose. Die Qualität der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 2'-0-Fucosyl- lactose macht sie in besonderer Weise zur Herstellung von Nahrungsmitteln geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch
die Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen For- mein (Γ), (La'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (La'), (lila),
(lllb), (IVa) oder (IVb);
ein Verfahren zur Herstellung von Nahrungsmitteln, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose unter aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) und Formulierung der so erhältlichen 2'-0-Fucosyllactose in einem Nahrungsmittel.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:
Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.
Der Begriff "Ci-C4-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfas- send 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl),
Butyl, 1 -Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl) oder 1 ,1 -Dimethylethyl (tert- Butyl).
Der Begriff "Ci-C6-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfas- send 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für Ci-C4-Alkyl genannten Resten n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 3-Pentyl, 3-Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl,
2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2-Ethylbutyl, 3-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl oder 4-Methylpentyl. Der Begriff "d-Cs-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für Ci-C6-Alkyl genannten Resten n-Heptyl, n-Octyl, 2-Heptyl, 2-Octyl, 3-Heptyl, 3-Octyl, 2-Ethylpentyl,
3- Ethylpentyl, 4-Ethylpentyl, 2-Ethylhexyl und Stellungsisomere davon. Der Begriff "d-Cs-Haloalkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome (C1-C4- Haloalkyl), in dem ein oder mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere durch Fluor- oder Chloratome, ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlor- methyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl,
3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, und dergleichen. Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyl- gruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1 -Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2-Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1 ,1 -Dimethylethoxy (tert-Butoxy).
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1 -Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetra- fluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-Trifluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,1 -Trifluorprop-2-oxy, 1 -Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3-Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen.
Der Begriff "Cs-Cs-Cycloalkyl " bezeichnet einen cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Begriff "C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, in dem ein Wasserstoffatom durch Cs-Cs-Cycloalkyl, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Der Begriff "lineares Ci-C4-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethan-1 ,2-diyl, Propan- 1 ,3-diyl, und Butan-1 ,4-diyl. Der Begriff "lineares C4-C6-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl und Hexan-1 ,6-diyl. Der Begriff "lineares C3-C6-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl und Hexan-1 ,6-diyl. Der Begriff "Nahrungsmittel" bzw. "Lebensmittel" bezeichnet Zusammensetzungen und Formulierungen, die zur Ernährung von Säugetieren, insbesondere von menschlichen Lebewesen, bestimmt und geeignet sind. Sie umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl Zusammensetzungen auf Basis von natürlich vorkommenden Produkten, z. B. Molkereiprodukte, wie auch künstlich hergestellte Formulierungen, bei- spielsweise zur diätetischen oder medizinischen Ernährung, die direkt anwendbar sind oder ggf. vor ihrer Verwendung durch Zusatz von Flüssigkeit in eine gebrauchsfertige Formulierung überführt werden müssen.
Der Begriff "Nahrungsmittelzusatz" bezeichnet Substanzen, die dem Nahrungsmittel zur Erzielung chemischer, physikalischer oder auch physiologischer Effekte zugemischt werden.
In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) haben die Variablen Ra und Rb innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung.
In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') haben die Variablen Ra" und Rb" innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen Ra und Rb in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder die Variablen Ra und Rb stehen gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)-.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen Ra und Rb in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind. In einer dritten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen Ra und Rb in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)-, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen.
Besonders bevorzugt stehen die Variablen Ra und Rb in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl,
4-Chlorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl,
4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl, oder die Variablen Ra und Rb stehen gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)-, worin Rd und Re gleich sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff und Methyl. Insbesondere stehen die Variablen Ra und Rb in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Acetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,
4-Fluorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl,
4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl, oder die Variablen Ra und Rb stehen gemeinsam für Isopropyliden.
Bevorzugt stehen die Variablen Ra' und Rb' in den Verbindungen der Formeln (lllb") und (llld') gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)-, worin beide Reste Rd und Re ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für Propan-1 ,4-diyl stehen.
Insbesondere stehen die Variablen Ra' und Rb' in den Verbindungen der Formeln (lllb") und (llld') gemeinsam für Isopropyliden.
Bevorzugt stehen die Variablen Ra" und Rb" in den Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') beide für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
Insbesondere stehen die Variablen Ra" und Rb" in den Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') beide für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl und 2,4-Dichlorbenzyl.
Bevorzugt stehen die Variablen Ra"' und Rb"' in den Verbindungen der Formel (lllb) gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder für einen substituierten Methylen- rest -C(RdRe)-, worin beide Reste Rd und Re ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für Propan-1 ,4-diyl stehen.
Insbesondere stehen die Variablen Ra"' und Rb"' in den Verbindungen der Fromel (l l lb) gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder für Isopropyliden.
Bevorzugt steht der Rest Rc in den Formeln (I), (l .a), (Γ), (l.a'), (I II) und (ll lb) für Tri(Ci- C4-alkyl)silyl, d. h. in dem Rest SiRfR9Rh sind die Reste Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden und stehen für Ci-C4-Alkyl oder für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
Besonders bevorzugt steht der Rest Rc in den Formeln (I), (l .a), (Γ), (l.a'), (I II) und (ll lb) für Trimethylsilyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl.
Bevorzugt steht der Rest Rc' in den Formeln (l l lc), (l l ld), (l lld'), (U lf), (IVb) und (IVc) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
Insbesondere steht der Rest Rc' in den Formeln (l l lc), (l l ld), (l lld'), (Ulf) und (IVc) für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl oder
2,4-Dichlorbenzyl. Bevorzugt steht der Rest Rc" in der Formel (li la) für Wasserstoff oder für Tri(Ci-C4- alkyl)silyl, d. h. in dem Rest SiRfR9Rh sind die Reste Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden und stehen für Ci-C4-Alkyl.
Insbesondere steht der Rest Rc" in der Formel (l ila) für Wasserstoff oder Trimethylsilyl.
Bevorzugt steht der Rest RSi für Tri(Ci-C4-alkyl)silyl, insbesondere für Trimethylsilyl, d. h. in dem Rest SiRfRsRh sind die Reste Rf, R und Rh gleich oder verschieden und stehen bevorzugt für Ci-C4-Alkyl, insbesondere für Methyl. Bevorzugt steht der Rest R1 in den Verbindungen der Formeln (I I) und (I I I) für einen Rest C(=0)-R11 , worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl oder Phenyl steht, oder der Rest R1 steht für einen Rest SiR12R13R14, worin die Reste R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für Ci-C4-Alkyl stehen. Besonders bevorzugt steht der Rest R1 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) für Trimethylsilyl oder für einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. Insbesondere steht der Rest R1 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) für Trimethylsilyl, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorphenyl.
Bevorzugt steht der Rest R1' in den Verbindungen der Formeln (Nie), (Ulf), (IVb') und (IVc) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substi- tuenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ausgewählt sind.
Insbesondere steht der Rest R1' in den Verbindungen der Formeln (Nie), (Ulf), (IVb') und (IVc) für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl und 2,4-Dichlorbenzyl.
Bevorzugt steht der Rest R1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl oder Phenyl steht, oder für einen Rest SiR12R13R14, worin die Reste R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für Ci-C4-Alkyl stehen.
Besonders bevorzugt steht der Rest R1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, Trimethylsilyl oder für einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. Insbesondere steht der Rest R1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl.
Bevorzugt steht der Rest R1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff oder einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Haloalkyl oder Phenyl steht.
Besonders bevorzugt steht der Rest R1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff oder einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht.
Insbesondere steht der Rest R1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen in den Formeln (II) und (III) die Reste
Ra und Rb unabhängig voneinander für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phe- nyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die un- ter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-
Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Ra und Rb stehen gemeinsam für einen Car- bonylrest -(C=0)-, und
R1 für einen Rest -C(=0)-R11, worin R11für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl,
Cs-Cs-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter
Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-
Haloalkoxy ausgewählt sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Reste Ra, Rb und R1 in den Formeln (II) und (III) unabhängig voneinander für einen Rest C(=0)-R11, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist R11 von Methyl verschieden. In anderen bestimmten Ausführungsformen der Erfindung steht R11 für Methyl. In weiteren bestimmten Ausführungsformen der Erfindung steht R11 für tert- Butyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Reste Ra, Rb und R1 in den Formeln (II) und (III) unabhängig voneinander für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl.
In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (II), (III), (lila), (lila'), (lllb), (lllb'), (lllb"), (lllb'"), (Nie), (llld), (llld'), (Nie) und (Ulf) haben die Variablen R2 innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung. R2 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl, oder zwei an das gleiche C-Atom gebundene Reste R2 stehen gemeinsam für 1 ,5-Pendandily und bilden so mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-1 ,1 -diyl-Rest. Insbesondere stehen alle Reste R2 für Methyl.
In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (II), (III), (lila), (lila'), (lllb), (lllb'), (lllb"), (lllb'"), (Nie), (llld), (llld'), (Nie) und (Ulf) haben die Variablen R3 innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung. R3 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl. Ein Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die Verbindung der Formel (I), worin die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden und die Reste Rc und RSi beide für Trimethylsilyl stehen. Ein weiteres Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die Verbindung der Formel (I), worin die Reste Ra, Rb und Rc für Benzyl stehen und RSi für Trimethylsilyl steht.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel (I) üblicherweise in Form des α-Anomers (l-a) eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, die Verbindung (I) in Form des ß-Anomers (l-ß) oder in Form eines Gemischs des α-Anomers und des ß-Anomers einzusetzen. In der Regel wird man die Verbindung (I) in einer Form einsetzen, die im Wesentlichen aus dem α-Anomer besteht, d. h. das Verhältnis von α-Anomer zu ß-Anomer beträgt wenigstens 9 : 1 .
Figure imgf000019_0001
Ein Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und R1 für Trimethylsilyl steht.
Ein Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und R1 für Acetyl steht.
Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und R1 für Benzoyl steht.
Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und R1 für Pivaloyl, d. h. für C(=0)-C(CH3)3 steht. Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und R1 für 4-CI-benzoyl steht. Beispiele für ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind
die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra, Rb und Rc für Benzyl, 4-Chlorbenzyl,
4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl stehen und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;
- die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl, 4-Chlorbenzyl,
4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl stehen, der Rest Rc für Trimethylsilyl steht und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;
die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyol, 4-Chlorbenzoyl,
4-Methylbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen, der Rest Rc für Benzyl,
4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl steht und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;
die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,
4-Methylbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen, der Rest Rc für Trimethylsilyl steht und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;
die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Trimethylsilyl steht und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht; die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl steht und R1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (lila) sind
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen und die Reste Rc" und R1" für Trimethylsilyl stehen;
- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen, der Rest Rc" für Wasserstoff steht und der Rest R1" für Trimethylsilyl steht; die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen und die Reste Rc" und R1" für Trimethylsilyl stehen;
die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen, der Rest Rc" für
Wasserstoff steht und R1" für Trimethylsilyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht und R1" für Acetyl steht;
- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen, der Rest Rc" für Wasserstoff steht und der Rest R1" für Acetyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra, Rb und R1" für Acetyl stehen und der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra, Rb und R1" für Acetyl stehen und der Rest Rc" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht und R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen, der Rest Rc" für Wasserstoff steht und der Rest R1" für Pivaloyl steht;
- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen, der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht und der Rest R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen, der Rest Rc" für Wasserstoff steht und der Rest R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra' und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht und R1" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen und die Rest Rc" und R1" für Wasserstoff stehen;
die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen, der Rest Rc" für Trimethylsilyl steht und der Rest R1" für Wasserstoff steht; und die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen und die Rest Rc" und R1" für Wasserstoff stehen. Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (lllb) sind
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen und die Reste Rc und R1" für Trimethylsilyl stehen;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen und die Reste Rc und R1" für Trimethylsilyl stehen;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Trimethylsilyl steht;
- die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Trimethylsilyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden ste- hen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Acetyl steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Acetyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Acetyl steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Acetyl steht;
- die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Pivaloyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste Rc für Trimethylsilyl steht und R1" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Wasserstoff steht; und
die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"' und Rb"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc für Benzyl steht und R1" für Wasserstoff steht.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) sind
die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R11 für Methyl steht;
- die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R11 für Ethyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R11 für tert.-Butyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R11 für Phenyl steht.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IVa) sind
- die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R1'" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen und der Rest R1'" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen und der Rest R1'" für Wasserstoff steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R1'" für Acetyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen und der Rest R1'" für Acetyl steht; die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen und die Reste Ra, Rb und R1'" für Acetyl stehen;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R1'" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Benzyl stehen und der Rest R1'" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen und der Rest R1'" für Pivaloyl steht;
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R1'" für Benzyl steht;
- die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra, Rb und R1'" für Benzyl steht; und
die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra und Rb für Acetyl stehen und der Rest R1'" für Benzyl steht.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IVb) sind
die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc' für Benzyl steht und der Rest R1'" für Wasser- Stoff steht;
die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc' für Benzyl steht und der Rest R1'" für Acetyl steht;
- die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Reste R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc' für Benzyl steht und der Rest R1'" für Pivaloyl steht; und
die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R2 für Methyl stehen, alle Res- te R3 für Methyl stehen, die Reste Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest Rc' für Benzyl steht und der Rest R1'" für Benzyl steht. Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Behandlung der geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I) mit wenigstens einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid. Hierbei wird die Verbindung der Formel (I) selektiv in das entsprechende 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l.a) umgewandelt:
Figure imgf000025_0001
(La)
Das erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit der Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart wenigstens einer Base erfolgt, nicht zuletzt um den bei der Umsetzung gegebenenfalls in geringer Menge entstehenden lodwas- serstoff abzufangen (Schritt b)).
Vorzugsweise verwendet man als Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid Trimethylsilyliodid. Vorzugsweise setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid in einer Menge von 0,8 Mol bis 1 ,4 Mol oder 0,8 Mol bis 1 ,2 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) ein.
Das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, kann als solches ein- gesetzt werden. Man kann Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, auch in situ herstellen.
Die in s/fc/-Herstellung des Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodids gelingt beispielsweise durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorids mit einem lodidsalz, insbe- sondere mit einem Alkalimetalliodid, wie Lithiumiodid, Kaliumiodid oder Natriumiodid. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus Synthesis 1983, S. 459, Synthesis 1979, S. 740, Synthesis 1981 , S. 67, Chem. Ber. 1962, 95 S. 174 und Bioorganic and Med. Chem. Lett. 10, 2000, S 231 1. Hierzu wird man das lodidsalz vorzugsweise in wenigstens aquimolarer Menge, bezogen auf das Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorid, insbesondere im Überschuss, bezogen auf das Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorid, einsetzen. Hierbei geht man vorzugsweise so vor, dass man zunächst das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorids mit einem lodidsalz, insbesondere mit einem Alkalimetalliodid, wie Lithiumiodid, Kaliumiodid oder Natriumiodid, herstellt und das Reaktionsprodukt zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gibt. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Propionitril.
Die in situ-Herstellung des Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodids gelingt beispielsweise durch Be- handlung des entsprechenden Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilans, insbesondere des Hexame- thyldisilans (HMDS) mit lod. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus Synthesis Com- mun. 1974, S. 740; Chem. Commun. 2003, S. 1266; Carb. Lett. 1998, 3, S. 179.
Hierbei geht man vorzugsweise so vor, dass man das Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit elementarem lod in einem vorgeschalteten Reaktionsschritt miteinander umsetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung (I) versetzt. Die Umsetzung von Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit lod kann in Substanz oder in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlorme- than. Die Umsetzung von Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit elementarem lod erfolgt in der Regel bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 60 °C. Alternativ kann man das Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit lod und der Verbindung (I) umsetzen. Diese Variante erfolgt ebenfalls vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind auch hier vor allem Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan. Vorzugsweise wird man Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan und lod im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 0,5, insbesondere im Molverhältnis von etwa 1 : 1 einsetzen. Vorzugsweise wird man Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan und Verbindung (I) im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 0,8 : 1 einsetzen. Vorzugsweise wird man lod und Verbindung (I) im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 0,8 : 1 einsetzen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Vorzugsweise ist der Gehalt an protischen Verunreinigungen im Lösungsmittel weniger als 1000 ppm. Vorzugsweise wird man vor dem Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren das aprotische Lösungsmittel durch Behandlung mit geeigneten Absorbentien, beispielsweise mit Molekularsieben der Porengröße 3 bis 4 Angström, behandeln, um den Gehalt an protischen Verunreinigungen, insbesondere Wasser, zu verringern. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Alkene und Cycloalkene, wie Isobuten, Amylene (1 -Penten, 2-Penten, 2-Methylbut-1 -en, 2-Methyl-but-2-en, 3-Methylbut-1 -en und Gemische da- von), Cyclopenten und Cyclohexen, Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlorme- than, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, sowie Al- kylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Gesamtkonzentration an Verbindung der Formel (I) liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Reagenzien und Lösungsmittel. Beispielsweise kann man das Verfahren in einem von Alkenen verschiedenen aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz von 5 bis100 mol %, bezogen auf die Verbindung (I) wenigstens eines Alkens durchführen oder die Reaktion auch in diesem Alken als Lösungsmittel durchführen oder das Alken nach beendeter Reaktion zum Stabilisieren zugeben. Hierbei dient das Alken zum Anfangen von oder Hl.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 80 °C und speziell im Bereich von 20 bis 65 °C. Die Umsetzung kann bei Umgebungsdruck, bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Typischerweise erfolgt die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 900 bis 1 100 mbar.
Vorzugsweise wird man das bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltene Reaktionsprodukt nicht isolieren, sondern ohne weitere Isolierung oder Aufreinigung mit der Verbindung der Formel (II), insbesondere in Gegenwart der Base, umsetzen, wobei man die Verbindung der Formel (III) erhält. Man kann das bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (l.a) auch aufreinigen oder isolieren, beispielsweise indem man flüchtige Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise im Vakuum und/oder unter Coevaporation mit geeigneten Leichtsiedern, z. B. Alkane, wie Hexan, Cyclohexan oder Heptan, oder Aromaten, wie Toluol, entfernt.
Gegebenenfalls kann man der in Schritt a) erhaltenen 1 -lodfucose (l.a) vor der Umsetzung mit der Verbindung (II) in Schritt b) eine anorganische Base aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate, insbe- sondere eine anorganische Base aus der Gruppe der Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat und Alkalihydrogencarbonate wie Natriumhydrogencar- bonat und Kaliumhydrogencarbonat zusetzen. Sofern erwünscht, wird diese anorganische Base in einer Menge von insbesondere 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), d. h. im Falle eines Carbonats in einer Menge von 0,005 bis 0,25 Mol pro Mol der Verbindung (l.a) und im Falle eines Hydrogencarbonats in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung (l.a), zugesetzt.
Erfindungsgemäß wird die in Schritt a), d. h. die bei der Behandlung der Verbindung (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltene 1 -lodfucose (l.a) in Schritt b) mit der Verbindung der Formel (II) umgesetzt.
Die Umsetzung in Schritt b) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Base. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Base vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (l.a), eingesetzt. Insbesondere setzt man die Base in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Ι.ε ein. Bevorzugte Basen sind vor allem Aminbasen, insbesondere sekundäre und tertiäre Amine, speziell Pyridinbasen sowie tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine. Geeignete Pyridinbasen sind beispielsweise Pyridin, Chinolin und Ci-C6-Alkyl- substitutierte Pyridine, insbesondere Mono-, Di- und Tri-(Ci-C6-alkyl)pyridine, wie 2,6-Di(Ci-C6-alkyl)pyridine, z. B. 2,6-Dimethylpyridin oder 2,6-Bis(tert.butyl)pyridin, und Collidine. Geeignete tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine sind Tri-(Ci-C6- alkyl)amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropyl-methylamin, Tri-n-butylamin oder Isopropyldimethylamin, C3-C8-Cycloalkyl-di-(Ci-C6-alkyl)amine, wie Cyclohexyldi- methylamin, N-(Ci-C6-Alkyl)piperidin wie N-Methylpiperidin, und Di-(C3-C8-cycloalkyl)- Ci-C6-alkylamine, wie Biscyclohexylmethylamin. Bevorzugt sind insbesondere
Tri-(Ci-C6-alkyl)amine, speziell Trimethylamin und Triethylamin. Geeignete Basen sind auch anorganische Basen aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate, insbesondere anorganische Basen aus der Gruppe der Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Alkalihyd- rogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.
Vorzugsweise umfasst die Base wenigstens eine Aminbase, insbesondere wenigstens ein tertiäres Amin. Insbesondere bevorzugt umfasst die Base wenigstens eine Aminbase, insbesondere wenigstens ein tertiäres Amin und wenigstens eine weitere anorganische Base, die unter Alkalicarbonaten und Alkalihydrogencarbonaten ausgewählt ist. Sofern eine Kombination von Aminbase und Alkalimetallcarbonat- oder -hydrogen- carbonat eingesetzt wird, setzt man die Aminbase vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Die anorganische Base wird, sofern gewünscht, in einer Menge von insbesondere 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) eingesetzt, d. h. im Falle eines Carbonats in einer Menge von 0,005 bis 0,25 Mol pro Mol der Verbindung (l.a) und im Falle eines Hydro- gencarbonats in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung (l.a).
Die Verbindung der Formel (II) wird in der Regel in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel (l.a) zur Verbindung der Formel (II) im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 , insbesondere im Bereich von 1 : 2 bis 2 : 1 , besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 ,5 bis 1 ,5 : 1 und speziell im Bereich von 1 : 1 ,1 bis 1 ,1 : 1 liegt.
Vorzugsweise wird Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes durchgeführt, das unter lod, lodidsalzen und Triarylphosphinoxiden und deren Gemischen ausgewählt ist. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden vor allem Tetraalkylam- moniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetraethylammoni- umiodid, Tetrapropylammoniumiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind AI kalimetalliodide und speziell Nal und Kl. Ein geeignetes Triarylphosphinoxid ist insbesondere Triphenylphosphinoxid. Insbesondere erfolgt Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes, das unter lod und lodidsalzen, insbesondere unter lod und Alkalimetalliodiden und deren Mischungen, ausgewählt ist. Speziell erfolgt Schritt b) in Gegenwart eines Gemischs aus lod und lodidsalzen, insbesondere eines Ge- mischs aus lod und Alkalimetalliodiden und ganz speziell in Gegenwart eines Gemischs aus lod und Kl oder eines Gemischs aus lod und Nal.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform A der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von lod. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6- alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und lod vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform B der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von einem lodidsalz. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das lod- salz vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden vor allem Tetraalkylammoniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetraethylammoniumiodid, Tetrapropylammoni- umiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind Alkalimetalliodide und speziell Nal und Kl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform C der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von lod und einem lodidsalz. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das lod und lodsalz vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden wie Kl und Nal vor allem Tet- raalkylammoniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetra- ethylammoniumiodid, Tetrapropylammoniumiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind Alkalimetalliodide und speziell Nal und Kl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform D der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von einem Triarylphosphinoxid. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das Triarylphosphinoxid vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol und speziell in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Ein geeignetes Triarylphosphinoxid ist insbesondere Triphenylphosphinoxid.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird in Schritt b) keines der vorgenannten Reagenzien zugesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform geht man in der folgenden Weise vor. Zunächst setzt man in Schritt a) das Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilan mit lod um, und anschließend wird das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt dabei in der Regel unter den zuvor genannten Bedingungen, insbesondere unter den als bevorzugt genannten Bedingungen. Anschließend setzt man dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wenigstens eine anorganische Base, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten und Mischungen davon ausgewählt ist, zu und setzt das so erhaltene Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart der Aminbase um (Schritt b)). Be- züglich der Reaktionsbedingungen, Mengen an Base und Reagenzien gilt das zuvor Gesagte gleichermaßen. In dieser Ausführungsform erfolgt Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes, das unter lod und lodidsalzen, insbesondere unter lod und Alkalimetalliodiden und deren Mischungen, ausgewählt ist. Speziell erfolgt Schritt b) dieser Ausführungsform in Gegenwart eines Gemischs aus lod und lodidsalzen, insbesondere eines Gemischs aus lod und Alkalimetalliodiden und ganz speziell in Gegenwart eines Gemischs aus I und Kl oder eines Gemischs aus lod und Nal. Bezüglich der Mengenverhältnisse dieser Reagenzien gilt das zuvor für die Ausführungsformen A, B und C Gesagte sinngemäß.
Schritt b), d. h. die Umsetzung des durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltenen Umsetzungsprodukts, d. h. die
1 -lodfucose (l.a), mit der Verbindung der Formel (II), erfolgt in der Regel in einem der vorgenannten inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind auch hier die vorgenannten aprotischen Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Vorzugsweise ist der Gehalt an protischen Verunreinigungen im Lösungsmittel weniger als 1000 ppm. Vorzugsweise wird man vor dem Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren das aprotische Lösungsmittel durch Behandlung mit geeigneten Absorbentien, bei- spielsweise mit Molekularsieben der Porengröße 3 bis 4 Angström behandeln, um den Gehalt an protischen Verunreinigungen, insbesondere Wasser, zu verringern. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Halogenalkane wie Dichlormethan, Trichlorme- than, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, Dimethyl- amide aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylaceta- mid sowie Alkylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Gesamtkonzentration an Verbindung der Formel (l.a) und (II) liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 75 Gew.-%, insbesondere 10 bis 65 Gew.-% oder 15 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Reagenzien und Lösungsmit- tel.
Die Umsetzung in Schritt b) erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 80 °C. Die Umsetzung kann bei Umgebungsdruck bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Typischer- weise erfolgt die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 900 bis 1 100 mbar.
Die bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Verbindung der Formel (III) kann nach üblichen Aufarbeitungsmethoden isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation und/oder Chromatographie aufgereinigt werden. Alternativ ist es möglich, die bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Verbindung der Formel (III) direkt einer wenigstens teilweisen Entschützung zu unterwerfen, um so die Verbindungen der Formeln (lila), (lllb) oder die Verbindung der Formeln (IVa) oder (IVb) zu erhalten. Die Entschützung der Verbindung der Formel (III) gelingt in Analogie zu bekannten Entschützungsreaktionen und erfolgt vorzugsweise durch Hydrolysemethoden. Die Bedingungen für diese Schutzgruppenabspaltungen sind dem Fachmann geläufig, z. B. aus P.G.M. Wuts et al., "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Wiley 2006 und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform c.1 ) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- steht,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, d-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8- Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:
Figure imgf000032_0001
worin
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernen. Auf diese Weise erzielt man in der Regel eine vollständige Abspaltung aller Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel (III) und erhält die 2'-0-Fucosyllactose.
In dieser Ausführungsform steht R11 bevorzugt für Ci-C4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl. Durch die Behandlung der unter der Ausführungsform c.1 ) genannten Ver- bindungen (III) mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase kann man die
Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen miteinander verbinden und in einem Schritt abspalten. Geeignete Reagenzien sind Alkalihydroxide und -carbonate, wie z. B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcar- bonat oder Kaliumcarbonat, in Ci-C4-Alkanolen, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropa- nol, 1 -Butanol oder tert.-Butanol, insbesondere Methanol. Insbesondere geeignet ist die Kombination von Methanol mit Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die hierfür erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig und können durch Routineexperimente ermittelt werden. Vorzugsweise gelingt die gleichzeitige Desilylierung und Entfernung der Estergruppe C(=0)-R11 durch Behandlung mit einer Alkalimetallbase in Ci-C4-Alkanolen, wie Methanol, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50 °C. Die Menge an Alkalimetallbase, insbesondere Alkalimetallcarbonat beträgt vorzugsweise 3 bis 10 Äquivalente und insbesondere 4 bis 7 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (III), bzw. im Falle des Alkalimetallcarbonats 1 ,5 bis 5 Mol, insbesondere 2 bis 3,5 Mol pro Mol Verbindung (III).
Alternativ können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen auch stufenweise durchgeführt werden:
Die Desilylierung der unter der Ausführungsform c.1 ) genannten Verbindungen der Formel (III) gelingt durch Behandlung der Verbindung (III) mit einem Desilylierungsrea- genz. Geeignete Reagenzien für die Desilylierung sind z. B. die zuvor genannten C1-C4 Alkohole, insbesondere Methanol, mit und ohne Zusatz von Wasser, sowie Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, vorzugswei- se in Lösung in einem der vorgenannten C1-C4 Alkohole, insbesondere Methanol, mit und ohne Wasserzusatz. Geeignete Desilylierungsreagenzien sind auch Tetraalkyl- ammoniumfluoride, die vorzugsweise in polaren, aprotischen organischen Lösungsmitteln, z. B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Di-Ci-C4-alkyl- amiden aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Alkylnitrilen, wie Acetonitril oder Mischungen der vorgenannten polaren, aproti- schen organischen Lösungsmittel, eingesetzt werden. Die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al., loc. cit. und der darin zitierten Literatur.
Die nachfolgende Abspaltung der Estergruppen gelingt in an sich bekannter Weise durch basische Verseifung oder durch basenkatalysierte oder enzym katalysierte Um- esterung. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al. loc. cit. oder aus Kociensky et al. Protective groups, 3. Auflage, Kapitel 4.6, Thieme 2005.
Die Abspaltung der Schutzgruppen C(R2)2 und OR3 gelingt mit Wasser in Gegenwart einer Säure. Als Säuren kommen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, saure Salze von Mineralsäuren, wie Alkalimetallhydrogenphosphate und - dihydrogenphosphate oder Alkalimetallhydrogensulfate, z. B. Natriumdihydrogenphos- phat oder Kaliumhydrogenphosphat, weiterhin organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, in Betracht. Die Säuren werden typischerweise als verdünnte wässrige Säuren eingesetzt, z. B. als 5 bis 70 gew.-%ige Lösungen. Häufig wird man die verdünnte wässrige Säure in Kombination mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel einsetzen. Beispiele hierfür sind mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Ci-C4-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1 -Butanol oder tert.-Butanol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie organische Lösungsmittel, die nur begrenzt mit Wasser mischbar sind, z. B. Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, sowie Dialkylether, wie Diethylether,
Diisopropylether oder Methyl-tert.-butylether. Die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al., loc. cit. und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose. Üblicherweise wird man nach erfolgter Abspaltung der Schutz- gruppen die Säure neutralisieren und dann das Produkt durch Entfernen des Wassers isolieren. Zur Neutralisation können die üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Basen, z. B. Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, eingesetzt werden. Die Neutralisation kann beispielsweise auch unter Verwendung von basischen oder stark basischen Ionenaustauschern erfolgen, da man hierbei ohne Freisetzung von Salzen in die Lösung neutralisieren kann.
Die Abspaltung der Schutzgruppen C(R2)2 und OR3 gemäß Ausführungsform c.1 ) kann auch mittels saurer lonentauscher im Wässrigen durchgeführt werden. Auf diese Weise kann eine separate Neutralisation vermieden werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.2) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares
C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8- Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb") erhält:
Figure imgf000035_0001
(lllb")
worin
Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares
C4-C6-Alkenyl stehen, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb") mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernen.
Die Behandlung der unter c.2) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Gegebenenfalls können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen alternativ auch stufenweise, wie für die Ausführungsform c.1 ) beschrieben, durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.3) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce- Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb'") erhält:
Figure imgf000037_0001
worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVa') erhält:
Figure imgf000037_0002
(IVa')
worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.3) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Gegebenenfalls können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen alternativ auch stufenweise, wie für die Ausführungsform c.1 ) beschrieben, durchgeführt werden.
Die Entfernung der verbliebenen benzylischen Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel (IVa') gelingt in an sich bekannter Weise entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder durch die Behandlung der Verbindung der Formel (IVa') mit einem Oxidationsmittel und einer Base. Verfahren hierzu sind be- kannt, z. B. aus P.G.M. Wuts et al. und den darin zitierten Schriften oder aus den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.
Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators kann beispielsweise wie in der WO 2010/1 15935 beschreiben durchgeführt werden. Demnach erfolgt die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators üblicherweise in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus protischen Lösungsmitteln. Hierzu geeignete protische Lösungsmittel sind üblicherweise ausgewählt unter Wasser, Essigsäure oder Ci-C6-Alkoholen. Mischung von einem oder mehreren protischen Lö- sungsmitteln mit einem oder mehreren aprotischen organischen Lösungsmitteln, die teilweise oder vollständig mit dem protischen Lösungsmittel(n) mischbar sind, wie THF, Dioxan, Ethylacetat, Aceton oder dergleichen, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser, ein oder mehrere Ci-C6-Alkohole oder einem Gemisch aus Wasser mit einem oder mehreren Ci-C6-Alkoholen verwendet. Lösungen, welche die Kohlenhydratderivate in jeder Konzentration enthalten sowie Suspensionen der Kohlenhydratderivate in dem/den genannten Lösungsmittel(n) sind ebenfalls geeignet. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50 °C, und einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis 50 bar in Gegenwart des Hydrierkatalysators, wie beispielsweise Palladium, Raney-Nickel oder einem anderen geeigneten Metallkatalysator, vorzugsweise Palladium auf Kohle oder Palladiumschwarz, bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Die Konzentration des Hydrierkatalysators in dem Reaktionsgemisch liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,1 % bis 10 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,15 % bis 5 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,25 % bis 2,25 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Benzyl-geschützten Kohlenhydratver- bindung. Eine Transferhydrierung kann ebenfalls durchgeführt werden, in dem der Wasserstoff in situ aus Cyclohexen, Cyclohexadien, Ameisensäure oder Ammonium- formiat erzeugt wird. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise in einem neutralen pH- Bereich, z. B. in einem pH-Bereich von 6,5 bis 7,5, durchgeführt. Allerdings können der katalytischen Hydrogenolyse auch organische oder anorganische Basen oder Säuren und/oder basische oder saure lonenaustauscherharze hinzugefügt werden, um die Kinetik der Hydrogenolyse zu verbessern. Die Verwendung basischer Zusätze ist beispielsweise dann besonders vorteilhaft, wenn es sich bei den Benzylschutzgruppen um Halogen-substituierte Benzylgruppen handelt. Organische Säure werden beispielsweise in den Fällen bevorzugt als Co-Lösungsmittel bzw. Additiv eingesetzt, wenn mehrere Benzylgruppen entfernt werden müssen. Geeignete organische Basen, die als Zusatz bei der katalytischen Hydrogenolyse eingesetzt werden können, sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ammoniak, Ammoniumcarbamat, Diethyl- amin und dergleichen. Geeignete organische Säuren, die als Zusatz bei der katalytischen Hydrogenolyse eingesetzt werden können, sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Mit den genannten Hydrogenolyse-Bedingungen lässt sich in der Regel eine vollständige Abspaltung der benzylischen Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel (III) erreichen, wobei die 2'-0-Fucosyllactose in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird. Alternativ können die benzylischen Schutzgruppen auch oxidativ entfernt werden. Dabei handelt es sich ebenfalls um eine dem Fachmann allgemein bekannte Methode. Bei der oxidativen Entfernung der Benzylschutzgruppen wird die Benzyl-geschützte Ausgangsverbindung zunächst mit einem geeigneten Oxidationsmittel behandelt, wobei die benzylische Methylengruppe zu einer Carbonylgruppe oxidiert wird. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon oder Ruthenium(VIII)-oxid, insbesondere Ozon. Die so erhaltenen Benzoylgruppen lassen sich anschließend, wie auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise, basisch verseifen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.4) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-
Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-
Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllc) erhält:
Figure imgf000040_0001
(lllc)
worin
Ra", Rb" und Rc' unabhängig voneinander für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (lllc) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.4) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R1 in den unter c.4) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfer- nung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.5) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest
-(C=0)- steht,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-
Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, d-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-
Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (llld) erhält:
Figure imgf000042_0001
(Nid)
worin
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegen- wart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.5) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R1 in den unter c.5) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppe kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.6) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares
C4-C6-Alkenyl stehen, Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-
Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-
Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (llld') erhält:
Figure imgf000043_0001
(llld')
worin
Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, anschließend die Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.6) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R1 in den unter c.6) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppe kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.7) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl-ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (Nie) erhält:
Figure imgf000044_0001
(Nie) worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVb') erhält:
Figure imgf000045_0001
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.7) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Alternativ kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzy- lischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.8) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl un- substituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:
Figure imgf000046_0001
(lllb')
worin
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und
anschließend die Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln.
Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen. Die Behandlung der Verbindungen der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) be- schriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.9) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest
-(C=0)- steht,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (Ulf) erhält:
Figure imgf000047_0001
(Ulf)
worin
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:
Figure imgf000048_0001
(IVc)
worin
Rc' für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.9) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.10) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:
Figure imgf000049_0001
(IVc)
worin
Rc' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.
Die Behandlung der unter c.10) genannten Verbindungen der Formel (III) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.
Die nach Entfernung der Schutzgruppen anfallende 2'-0-Fucosyllactose kann durch übliche Reinigungsverfahren wie Chromatographie oder Kristallisation, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Zusatzstoffen wie Aktivkohle, Kieselgel oder Polyvinypyrro- lidon, aufgereinigt werden. Typische Kristallisationsbedingungen finden sich in Chem. Ber. 1956 1 1 2513. Je nach Verfahrensweise der Reaktion und Aufreinigungsmethode kann die 2'-0-Fucosyllactose noch Laktose enthalten, z. B. im Bereich 1 % bis 20 %, bezogen auf das Produkt. Die chemische Reinheit der 2'-0-Fucosyllactose, abzüglich Laktose, beträgt dann in der Regel wenigstens 90 %, insbesondere wenigstens 95 % oder liegt noch höher. Lactose ist jedoch als Verunreinigung unproblematisch, da sie für den Einsatz in Nahrungsmitteln in diesen Mengen nicht bedenklich ist.
Insbesondere gelingt es durch das erfindungsgemäße Verfahren 2'-0-Fucosyllactose so herzustellen, dass der Gehalt an dem unerwünschten ß-lsomer ß-2'-0-Fucosyl- lactose (= ß-L-Fucopyranosyl)-(1 ^2)-0-ß-D-galactopyranosyl-(1 -^4)-D-glucopyrano- se) bereits vor der Aufarbeitung so gering ist, dass man nach Aufreinigung des Reaktionsprodukts eine 2'-0-Fucosyllactose erhält, die weniger als 1 Gew.-% ß-2'-0-Fucosyl- lactose, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% ß-2'-0-Fucosyllactose, bezogen auf 2'-0-Fucosyllactose enthält. Dies war bislang nicht möglich. Da das erfindungsgemäße Verfahren, anders als die Verfahren des Standes der Technik, zudem keine Übergangsmetallkatalysatoren zur hydrogenolytischen Abspaltung von Benzylschutzgrup- pen benötigt, liegt der Gehalt an Übergangsmetallen in der erfindungsgemäß erhältlichen 2'-0-Fucosyllactose häufig unterhalb 1 ppm und insbesondere unterhalb der Nachweisgrenze.
Die in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten Verbindungen der Formel (I) sind neu, sofern die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für 4-Methoxybenzyl stehen. Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten Fucosederivate der all emeinen Formel (Γ),
Figure imgf000050_0001
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Sub- stituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,
Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfR9Rh steht, worin Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, wobei die Reste Ra, R und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für
4-Methoxybenzyl stehen. Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste Ra, Rb, Rc und RSi in den Verbindungen der Formel (Γ) wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) sind beispielsweise ausgewählt unter
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,
1-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-F-benzyl-fucopyranose,
1 ,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,
1 ,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der in Schritt a) eingesetzten Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung einer Fucose der allgemeinen Formel (1-1 ),
Figure imgf000053_0001
worin Ra, Rb und Rc die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlo- rid der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl .
Bevorzugt sind Reste Rf, R und Rh in den Silylchlorid-Verbindungen der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh gleich oder verschieden und stehen insbesondere für Ci-C4-Alkyl, speziell für Methyl.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-1 ) zu den Verbindungen (I) erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer Base und orientiert sich beispielsweise an dem in Syn- lett, 1996(6), pp. 499-501 , beschriebenen Vorgehen zur Persilylierung von Fucose.
Hierfür geeignete bzw. bevorzugte Basen sind beispielsweise die zuvor im Zusammenhang mit der Umsetzung in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens genannten Basen.
Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Base vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (1-1 ), eingesetzt. Üblicherweise setzt man die Base in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ) ein.
Üblicherweise beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (1-1 ) und der Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh in der Umsetzung 1 : 1 ,5, besonders bevorzugt 1 : 1 ,2, insbesondere 1 : 1 ,1 .
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (1-1 ) mit den Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lö- sungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesonde- re solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise die zuvor im Zusammenhang mit der Umsetzung in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole. Ganz besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Toluol.
Die zur Herstellung der in Schritt a) eingesetzten Verbindungen der Formel (I) benötigten Verbindungen der Formel (1-1 ) mit freier OH-Gruppe am anomeren Zentrum sind entweder im Stand der Technik bekannt oder können analog zu den dort bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (1-1 ), in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, analog zu den in Carbohydrate Research (1993), 245(2), pp. 193-218, WO 2010070616,
WO 2014130613 und der darin zitierten Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (1-1 ), in denen entweder nur der Rest Rc für Benzyl steht oder die Reste Ra, Rb und Rc unterschiedliche Benzylgruppen tragen, können z. B. nach den in der WO 2010070616, WO 20121 13404 oder in Mendeleev Communications (1999), (3), pp. 1 14-1 16, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ver- bindungen der Formel (1-1 ), in denen Ra und Rb verschieden sind, können z. B. auch analog zu den in J. Org. Chem., 1984, 49 (6), pp. 992-996, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Alternativ zu den oben beschriebenen Herstellungsmethoden können die Verbindun- gen der Formel (I), worin der Rest Rc für RSi steht und beide Reste RSi gleich sind, auch durch die Umsetzung einer Fucose der allgemeinen Formel (I-2),
Figure imgf000054_0001
(I-2) worin Ra und Rb die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlorid der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-2) zu den Verbindungen (I) erfolgt größtenteils analog zur Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-1 ).
Üblicherweise wird die in der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I-2) eingesetz- te Base jedoch in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2), insbesondere in einer Menge von 1 bis 2,4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2) eingesetzt. Üblicherweise beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (1-1 ) und der Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh in der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I-2) 1 : 3, besonders bevorzugt 1 : 2,4, insbesondere 1 : 2,2.
Die in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel (l.a) sind ebenfalls neu, sofern die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls Ra und Rb gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CH3CH3)- bilden, Rc nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten 1 -lodfucosederivate der allgemeinen Formel (l.a'),
Figure imgf000055_0001
(l.a')
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Sub- stituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,
Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfR9Rh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls Ra und Rb gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CH3CH3)- bilden, Rc nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.
Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste Ra, Rb, Rc und RSi in den Verbindungen der Formel (l.a') wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (l .a') sind beispielsweise ausgewählt unter
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid, 1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid.
Verbindungen der Formel (II), worin R1 für einen Rest C(=0)-R11 steht, sind bekannt, z. B. aus den eingangs zitierten Literaturstellen, oder aus Tetrahedron Letters, 1981 , 22 (50), 5007-5010, WO 2010/1 15934, WO 2010/1 15935 und Carbohydrate Research, 1981 , 88, 51 -60, oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), worin R1 für einen Rest SiR12R13R14 steht, können in einfacher Weise durch selektive Silylierung der Ch -OH-Gruppe aus den Verbindungen der Formel (11-1 ) hergestellt werden.
Figure imgf000058_0001
(11-1 ),
In Formel (11-1 ) haben R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die folgenden Bedeutungen:
R2 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl, oder zwei an das gleiche C-Atom gebundene Reste R2 stehen gemeinsam für 1 ,5-Pendandily und bilden so mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan- 1 , 1 -diyl-Rest. Insbesondere stehen alle Reste R2 für Methyl.
R3 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl.
Zur selektiven Silylierung wird man üblicherweise die Verbindung der Formel (11-1 ) mit einem geeigneten Silylierungsreagenz, z. B. einer Verbindung der Formel
SiXR12R13R14, worin R12, R13 und R14 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und insbesondere für Methyl stehen und X für Halogen, insbesondere für Chlor steht, umsetzen. Die Umsetzung mit dem Silylierungsreagenz erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Zur selektiven Silylierung wird man üblicherweise 0,9 bis 2 Mol, insbesondere 1 bis 1 ,5 Mol, speziell etwa 1 , 1 Mol des Silylierungsreagenzes, pro Mol der Verbindung der Formel (11-1 ) einsetzen.
Um die Reaktion selektiv zu führen, führt man die Umsetzung von (11-1 ) vorzugsweise im Temperaturbereich von -40 bis +40 °C, insbesondere im Bereich von -20 bis +20 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 bis +5 °C, z. B. bei etwa 0 °C, durch.
Geeignete Basen sind vor allem Aminbasen, insbesondere sekundäre und tertiäre Amine, speziell Pyridinbasen und tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine. Geeignete Pyridinbasen sind beispielsweise Pyridin, Chinolin und Ci-C6-Alkyl-substi- tutierte Pyridine, insbesondere Mono-, Di- und Tri-(Ci-C6-alkyl)pyridine wie
2,6-Di(Ci-C6-alkyl)pyridine und Collidine. Geeignete tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine sind Tri-(Ci-C6-alkyl)amine, wie Triethylamin, Diisopropyl- methylamin, Tri-n-butylamin oder Isopropyldimethylamin, C3-C8-Cycloalkyl-di-(Ci-C6- alkyl)amine, wie Cyclohexyldimethylamin, N-(Ci-C6-alkyl)piperidin wie
N-Methylpiperidin und Di-(C3-C8-cycloalkyl)-Ci-C6-alkylamine, wie Biscyclohexylme- thylamin. Die Base wird typischerweise in einer Menge von 0,9 bis 2 Mol, insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (11-1 ) eingesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (11-1 ) mit dem Silylierungsreagenz erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, Dialkylether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dialkylamide aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dime- thylacetamid, sowie Alkylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Verbindungen der Formel (11-1 ) sind bekannt, z. B. aus Carbohydrate Research, 212 (1991 ), S. C1 -C3; Tetrahedron Lett, 31 (1990) 4325; Carbohydrate Research, 75 (1979) C1 1 ; Carbohydrate Research, 88 (1981 ) 51 ; Chem. 5 (1999) 1512;
WO 2010/070616, WO 2012/1 13404, WO 2010/1 15934 und WO 2010/1 15935 oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, können ebenfalls in einfacher Weise durch selektive Benzylierung der Ch -OH-Gruppe aus den Verbin- düngen der Formel (11-1 ) hergestellt werden. Entsprechende Verfahren sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus P.G.M. Wuts et al., "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Wiley 2006 und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.
Verbindungen der Formel (III), in denen Ra und Rb für Benzyl oder Acyl steht und Rc für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, sind literaturbekannt z. B. aus Carbohydrate Research, 1991 , Vol. 212, pp. 1 -1 1 , Carbohydrate Research, 1981 , Vol. 88, pp. 51 -60, IT 1392456, WO 2010 070616, WO 2013004669, J. Carb. Chem., 2001 , Vol. 20, pp. 61 1 -636, WO 20101 15934,
WO 20101 15935. Einige der Verbindungen der Formel (III) sowie teilgeschützte Verbindungen davon sind aber neu.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten 2'-0-Fucosyllactosederivate der allgemeinen Formel (lila),
Figure imgf000060_0001
(lila)
worin
Ra, Rb, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen,
Rc" für Wasserstoff oder einen Rest RSi steht,
R1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht,
worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN,
N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8- Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die geschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formel (lllb),
Figure imgf000061_0001
worin
und Rb"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc die zuvor genannten Bedeutungen aufweist,
R für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8- Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formeln (IVa),
Figure imgf000062_0001
(IVa)
worin
Ra und Rb die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen,
R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formel (IVb), H
Figure imgf000063_0001
(IVb)
worin
Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,
Rc' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substi- tuenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3
Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy
der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.
Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste
Ra, Rb, Rc, Ra"', Rb"', Ra"", Rb"", Rc", R1", R2 und R3 in den Verbindungen der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen.
Wie bereits erwähnt, besteht der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, dass insbesondere das unerwünschte ß-lsomer nicht oder in sehr viel geringerem Ausmaße gebildet wird als bei den Verfahren des Standes der Technik. Das Verfahren und die in dem Verfahren anfallenden Edukte der Formeln (Γ) und (l.a') sowie die Zwischenprodukte der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) sind daher in besonderer Weise zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen For- mein (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb), wie zuvor definiert, zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.
Wie bereits erwähnt, zeichnet sich die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält- liehe 2'-0-Fucosyllactose dadurch aus, dass sie im Vergleich zu der bekannten
2'-0-Fucosyllactose keine oder in sehr viel geringeren Anteilen solche Verunreinigungen enthält, die sich nicht entfernen lassen.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder
(IVb), wie zuvor definiert, zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb). Beispiele für Nahrungsmittel, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose eingesetzt werden kann, sind dem Fachmann geläufig, z. B. aus dem eingangs zitierten Stand der Technik. Hierbei kann es sich um Zusammensetzungen auf Basis von natürlich vorkommenden Produkten, z. B. Molkereiprodukte, wie auch künstlich hergestellte Formulierungen handeln, beispielsweise zur diätetischen oder medizinischen Ernährung. Letztere können gebrauchsfertige Formulierungen und direkt anwendbar sein, oder es kann sich um Konzentrat-Formulierungen, z. B. um flüssige oder halbfeste Konzentrate oder um feste Produkte, wie Granulate, Flocken oder Pulver, handeln, die vor ihrer Verwendung durch Zusatz von Flüssigkeit, insbesondere von Wasser, in eine gebrauchsfertige Formulierung überführt werden oder die in ein konventionelles Nahrungsmittel eingearbeitet werden.
Bei den Konzentraten wie auch den gebrauchsfertigen Formulierungen kann es sich um feste, flüssige oder halbfeste Formulierungen handeln.
Insbesondere handelt es sich bei den Nahrungsmitteln, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose zum Einsatz kommt, um Nahrungsmittelzusammensetzungen für die Kinderernährung, insbesondere um Babynah- rung und speziell um Säuglingsnahrung.
In der Regel handelt es sich bei den Nahrungsmitteln, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose zum Einsatz kommt, um feste, halbfeste oder flüssige Nahrungsmittelzusammensetzungen, insbesondere um halbfeste oder speziell um flüssige Nahrungsmittelzusammensetzungen.
Die Herstellung der Nahrungsmittelzusammensetzungen, d. h. der gebrauchsfertigen Nahrungsmittelzusammensetzungen und der Konzentrate, kann in an sich bekannter Weise durch Einarbeitung der 2'-0-Fucosyllactose, die aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellt wurde, in eine Nahrungsmittelformulierung erfolgen. Diese Nahrungsmittelformulierung kann neben der 2'-0-Fucosyllactose weitere Nährmittel enthalten und enthält in der Regel wenigstens einen für Nahrungsmittel geeigneten Träger, wobei Letzterer fest, flüssig oder halbfest sein kann. Der Träger kann ein Nahrungsmittel oder eine Substanz mit Nährwert sein, oder er kann eine Substanz sein, die selber keinen Nährwert besitzt, z. B. ein Ballaststoff oder Wasser. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: d: Duplett
s: Singulett
t: Triplett
m: Multiplett
DCM: Dichlormethan - bevorzugt stabilisiert mit Amylene oder ohne Stabilisator
DMF: Dimethylformamid
d.Th.: der Theorie
eq: Moläquivalente
MeOH: Methanol
NEt.3: Triethylamin
RT: Umgebungstemperatur, etwa 22 °C
Rt: Retentionszeit
TMS: Trimethylsilyl
TMSI: Trimethylsilyliodid
2'-FL: 2'-0-Fucosyllactose
Soweit nichts anderes angegeben ist, wurde die HPLC-Analytik mit einer Agilent-Series 1200 und einer Gemini-NX Säule (3 μηη; 250 x 4,6 mm) durchgeführt. Die Säule wurde auf 35 °C temperiert und bei 160 bar betrieben. Als Eluent wurden Acetonitril/Wasser 65/35 v/v verwendet; die Detektion erfolgte mit einem Rl D-Detektor. Die Flussrate betrug 1 mml/min, die Laufzeit 10 bis 40 min. Das Probenvolumen betrug 5 μΙ.
Zur Probenvorbereitung wurden jeweils 10 mg Probe in 1 ml Acetonitril/Wasser im Vo- lumenverhältnis 65/35 gelöst.
Beispiele:
Beispiel 1 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 3,4-O-lsopropylidenfucose (Methode A):
9,95 g L-Fucose (60 mmol) wurden in 1 18,7 g (2,04 mol) Aceton mit 19,5 g CuS04 für 16 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und der erhaltene Feststoff 2-mal mit je 50 ml Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde 5 h im Vakuum getrocknet, nochmals in 150 ml Aceton suspendiert und dann 16 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde erneut abfiltriert und der Feststoff 2-mal mit je 50 ml Aceton gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. 3,0 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 580 ml) mit Essigsaurethylester chromatographiert. Man erhielt 1 ,2 g der Titelverbindung.
NMR als Gemisch der anomeren o und ß-Form:
3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 1 10.07, 109.46, 96.58, 91 .86, 79.25, 76.79, 76.14, 74.96, 75.89, 69.77, 69.46, 64.33, 28.35, 27.80, 26.40,25.93, 16.78m, 16.65.
Beispiel 2 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 3,4-O-lsopropylidenfucose (Methode B):
9,95 g (60 mmol) L-Fucose wurden in 100 ml DMF bei RT vorgelegt. Der Ansatz wurde auf 0 °C abgekühlt und 4,55 g (1 eq.) 2-Methoxypropen langsam zugetropft; danach wurden 65 mg (0,004 eq., bezogen auf die eingesetzte Fucose) Camphersulfonsäure hinzugefügt und 1 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden nochmals weitere 4,55 g (1 eq.) 2-Methoxypropen langsam zugetropft und die Mischung 2 h bei 0 °C gerührt. Dann wurden 10 g Natriumcarbonat langsam zugegeben und die Mischung 1 h bei RT gerührt.
Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 18,9 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1300 ml) mit Essigsäureethylester chromatographiert. Es wurden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, das gemäß HPLC mit dem aus Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3: Herstellung von 4-0-(3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)-2,3;5,6-bis- O-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal (Verbindung 11—3 : Verbindung der Formel (II) mit R = H, R2 = CH3 und R3 = CH3)
205,4 g (0,6 Mol) Lactose wurden in 409 ml 1 ,4 Dioxan vorgelegt. Hierzu gab man 28,44 g (0,12 mol = 0,2 eq.) DL-Camphersulfonsäure und 376,4 ml (3 Mol = 5 eq.) Di- methoxypropan. Die Mischung wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Danach gab man 10,04 ml Triethylamin zu. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung bei vermindertem Druck (2 mbar) und 50 °C eingeengt, wobei man währenddessen zweimal je 300 ml Toluol zugab und codestillierte. Der verbleibende Rückstand wurde in 1000 ml Methanol/Wasser 9 : 1 v/v aufgenommen und 1 h bei 60 °C gerührt. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum gab man 600 ml DCM zu und wusch die erhaltene Lösung zweimal mit 5%iger wässriger NaHC03 Lösung. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und unter Zusatz von 50 ml Cyclohexan und 160 ml Diisopropylether bei -10 °C kristallisiert. Filtration und Waschen der Kristalle mit 2-mal 50 ml kaltem Diisopropylether liefert 1 18,9 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 92 %. H-NMR (CD2CI2): δ 4,5 (t, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,4-4,3 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 -3,8 (m, 7 H, ), 3,6 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,4 (s, 6 H), 3,3 (d, 1 H), 2,9 (s, 1 H), 1 ,5 (2 s, 6 H), 1 ,4 (s, 6 H), 1 ,3 (s, 6 H). Beispiel 4: Herstellung von 4-0-(6-0-Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)- 2,3;5,6-bis-0-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal (Verbindung II-4: Verbindung der Formel (II) mit R = Acetyl, R2 = CH3 und R3 = CH3)
58,8 g (92%ig = 0,106 Mol) der Verbindung II-3 aus Beispiel 3 wurden in 183 ml DCM gelöst. Man versetzte die Lösung mit 25,12 ml (0,181 Mol) NEt3 und kühlte auf -5 °C. Hierzu tropfte man innerhalb von 70 min. eine Lösung von 60,9 g (0,16 Mol) Acetyl- chlorid gelöst in 61 ml DCM und rührte die erhaltene Mischung 20 h bei 0 °C. Zur Aufarbeitung versetzte man die Mischung mit 100 ml Eiswasser, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml DCM.
Die vereinigten organischen Phasen wurden sukzessive mit je 50 ml 1 N wässriger
Salzsäure, 50 ml 5 % wässriger NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum (250 mbar) bei 40 °C eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung 11-4 in einer Menge von 65,1 g mit einer Reinheit von 73 %. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt oder durch Chromatographie oder Kristallisation der Nebenkomponenten aus Cyclohexan auf 90 % Reinheit aufgereinigt. H-NMR (CD2CI2): δ 4,5-4,4 (m, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 4,4-4,2 (m, 2 H), 4,2-4,1 (m, 2 H), 4,1 -3,9 (m, 5 H), 3,5 (m, 1 H), 3,4 (2 s, 6 H), 2,1 (s 3 H), 1 ,5 (s 2 6H), 1 ,4 (2 s 6 H), 1 ,3 s, 6H).
Beispiel 5 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 1 ,2-Di-0-trimethylsilyl-3,4-0-isopro- pylidenfucose:
3,4 g (15 mmol) 90%iges Acetonid (3,4-0-lsopropylidenfucose)aus den Beispielen 1 bzw. 2 wurden in 15,7 g DMF gelöst, mit 3,34 g (33 mmol) NEt3 versetzt und auf 0 °C abgekühlt. 3,54 g (32 mmol) Chlortrimethylsilan wurden langsam innerhalb von 15 min. bei -5 bis 0 °C zugetropft und die Mischung 4 h bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Pentan versetzt und 10 min. bei -5 bis 0 °C gerührt. Danach wurden 17 ml kaltes H2O langsam bei -5 bis 0 °C zugetropft und die dabei entstandenen Phasen getrennt. Die organische Phase wurden 3-mal mit je 10 ml H2O und 1 -mal mit 10 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vaku- um eingeengt. Es wurden 4,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten mit einer Reinheit gemäß NMR von 90 %. 3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 108.76, 94.02, 77.12, 76.55, 72.64, 63.26, 28.54, 26.49, 16.58, 0.44, 0.44, 0.44, 0.08, 0.08, 0.08.
Beispiel 6: Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R1 = Acetyl, R2 = CH3, R3 = CH3, Ra und Rb = -C(CH3)2- und Rc =-Si(CH3)3:
3,87 g (10 mmol) Disilylverbindung (1 ,2-Di-0-trimethylsilyl-3,4-0-isopropylidenfuco- se)aus Beispiel 5 in 10 ml Methylenchlorid wurden mit 2,06 g (10 mmol) TMSI bei RT versetzt und für 20 min. gerührt. Anschließend wurden 10 ml Toluol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum bei 40 °C abdestililert. Es wurden noch 2-mal mit je
10 ml Toluol codestilliert. Dann wurde der Austrag in 10 ml CH2CI2 aufgenommen.
In einem zweiten Kolben wurden 0,8 g getrocknetes und zerriebenes Molekularsieb (4 Ä), 1 ,32 g (13 mmol) Triethylamin, 0,13 g lod (0,5 mmol), 0,07 g Nal (0,5 mmol) und
5,49 g (10 mmol) Lactosebaustein aus Herstellungsbeispiel 4 in 7 ml DCM gegeben und zum Rückfluss erwärmt. Die Lösung der geschützten 1 -lodfucose in Methylenchlorid wurde zur zweiten Lösung getropft und die Mischung für 24 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und mit 10 ml CH2CI2 nachgewaschen. Das Filtrat wurde 2- mal mit je 20 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung und 1 -mal mit 20 ml H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, abfiltriert und am Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) mit Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 mit einem Zusatz von 1 % Triethylamin chromatographiert. Man erhielt 1 g der Titelverbindung. 3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 1 10.46, 1 10.32, 108.97, 108.57, 105.91 , 101 .33, 96.75, 80.50, 78.15, 77.80, 76.80, 76.71 , 75.77, 75.54, 74.83, 74.18, 71 .89, 71.34, 65.55, 63.65, 63.23, 56.15, 53.77, 28.73, 27.93, 27.39, 27.09, 26.84, 26.67, 26.38, 25.32, 21 .03, 16.71 , 0.25, 0.25, 0.25.
Beispiel 7: Herstellung der Verbindung der Formel (III) R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3, Ra und Rb = -C(CH3)2- und Rc = H:
Zu einer methanolischen Lösung aus 0,33 g (0,41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden 220 mg (4 eq.) K2CO3 zugegeben und bei RT gerührt. Nach 20 h wurden weitere 55 mg (1 eq.) K2CO3 zugegeben und 22 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit je 10 ml Wasser 3-mal gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2S04 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 280 mg der Titelverbin- dung erhalten.
Beispiel 8: Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose:
Das Rohprodukt aus Beispiel 7 wurde in 10 ml 0,5 N HCl 16 h bei RT gerührt. An- schließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Gemäß einer HPLC-Analyse wurde die Titelverbindung 2'-0-Fucosyllactose erhalten, die eine Retentionszeit aufwies, die mit der Retentionszeit einer authentischen Referenzprobe von
2'-0-Fucosyllactose identisch war. Beispiel 9: Herstellung von 2,3,4-Tri-O-benzylfucose:
Zu 170 g Methanol wurden bei 0 °C 7,6 g (94,5 mmol) Acetylchlorid innerhalb von 20 min. langsam zugetropft. Der Ansatz wurde anschließend auf RT erwärmt und für 10 min. bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 14,92 g (90 mmol) L-Fucose wurde für 7 h unter Rückfluss gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt, 16,16 g (126 mmol) Na2C03 zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wurde die 1 -O-Methyl- fucose weiter umgesetzt:
Hierzu wurde der Rückstand in 300 ml DMF gelöst und portionsweise 20,1 g
(502,8 mmol) Natriumhydrid (60 %) zugegeben. Nach 30 min. Rühren wurden 87,7 g (502,8 mmol) Benzylbromid (98 %) zugetropft und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 200 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach kurzem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit 2-mal je 100 ml H2O gewaschen. Es wurden 61 ,6 g Rohprodukt erhalten. 19,7 g (44 mmol) des Rohprodukts wurden in 287 ml 80%ige Essigsäure in H2O und 80 ml 1 N HCl zum Rückfluss (Innentemperatur: 100 °C; Temperatur Bad: 1 15 °C) erwärmt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und 2-mal mit 100 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 50 ml gesättigter NaHCO-3-Lösung gewaschen, über
MgSC getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 17,3 g der Titelverbindung als Gemisch der Anomeren 9-I und 9-II.
Anomer 9-I:
3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.59, 128.59, 128.54, 128.54, 128.26, 128.26, 128.00, 127.98, 127.87, 127.85, 127.84, 127.79, 127.22, 92.03, 79.18, 78.29, 77.06, 75.41 , 73.59, 72.98, 66.91 , 16.94.
Anomer 9-II:
3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.69, 128.69, 128.59, 128.59, 128.00, 128.00, 127.98, 127.98, 127.87, 127.87, 127.84, 127.79, 127.22, 97.98, 82.79, 81 .08, 77.38, 75.46, 75.22, 73.17, 70.95, 17.10.
Beispiel 10 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0- benzylfucopyranose:
10,3 g (21 ,3 mmol) 90%iges Produkt aus Beispiel 9 in 22 g DMF wurden mit 2,6 g Triethylamin versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Dann wurden innerhalb von 25 min. 2,5 g (22,4 mmol) Chlortrimethylsilan langsam bei -5 bis 0 °C zugetropft und die Reaktions- mischung 4 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden 35 ml Pentan zugesetzt und kurz bei -5 bis 0 °C gerührt. Danach wurden langsam 23 ml kaltes H2O bei -5 bis 0 °C zugetropft und nach kurzem Rühren die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 3- mal mit je 10 ml H2O und 1 -mal mit 10 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und eingeengt. 10,5 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) chromatographiert. Es wurden 6,6 g der Titelverbin- Titelverbindung als Gemisch (85 : 15) der Anomeren 10-1 und 10-11 mit einer Reinheit von 85 bis 90 % erhalten. Anomer 10-I:
3C-NMR (CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.43, 139.42,139.43, 128.67, 128.67, 128.59, 128.59, 128.55, 128.55, 128.48,128.48, 128.86, 128.86,127.86, 127.86, 127.82, 127.79, 127.73, 92.61 , 79.34, 78.84, 77.57, 75.42, 73.16, 73.15, 66.44, 16.89, 0.03, 0.03, 0.03.
Anomer 10-11:
3C-NMR (CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.66, 139.30,139.26, 128.71 , 128.71 , 128.65, 128.65, 128.57, 128.57, 127.79, 127.79,127.76, 127.76 127.73, 127.73, 127.71 , 127.37, 126.89, 98.48, 82.65, 81 .41 , 77.55,75.38, 75.20, 73.22, 70.63, 17.13, 0.27, 0.27, 0.27.
Beispiel 1 1 : Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R1 = Acetyl, R2 = CH3, R3 = CH3, Ra = Rb = Rc = Benzyl: 6,5 g (10,9 mmol) 85%iges Produkt aus Beispiel 10 wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,52 g (10,9 mmol) TMSI versetzt und 20 min. gerührt. Danach wurden 10 ml Toluol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit je 10 ml Toluol codestilliert. Das Rohprodukt wurde
anschließend in 10 ml DMF aufgenommen.
In einem zweiten Kolben wurde eine Suspension aus 1 ,3 g zerriebenem Molekularsieb (4 Angström), 5,93 g (10,9 mmol) Laktosebaustein aus Beispiel 4, 1 ,43 g (14,2 mmol) Triethylamin, 0,138 g (0,55 mmol) lod und 0,083 g (0,55 mmol) Natriumiodid bei RT vorgelegt und auf 50 °C erwärmt. Zu dieser Suspension wurde die zuvor in dem ersten Kolben hergestellte, geschützte 1 -lodfucose in DMF zugetropft und bei 50 °C für 24 h gerührt. Die festen Bestandteile der Reaktionsmischung wurden abfiltriert und das Filtrat 2-mal mit je 20 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung und 1 -mal mit 20 ml H2O gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei 40 °C eingeengt und über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) mit
Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 chromatographiert. Es wurden 130 mg der Titelverbindung erhalten. 3C-NMR(CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 139.79, 139.54, 139.46, 128.62, 128.62, 128.50, 128.50, 128.50, 128.50, 128.37, 128.37, 128.03, 128.03, 127.77, 127.73 127.73, 127.66, 127.65, 1 10.58, 1 10.19, 108.98, 105.93, 101.54, 95.38, 80.64, 79.34, 79.00, 78.03, 77.55, 76.92, 75.68, 75.44, 75.41 , 75.31 , 74.18, 73.34, 72.88, 71 .24, 66.74, 65.74, 63.59, 56.21 , 53.70, 27.97, 27.39, 27.15, 27.08, 26.51 , 25.40, 21.03, 17.00. Beispiel 12: Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3, Ra = Rb = Rc = Benzyl:
0,13 g (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1 wurden mit 38 mg K2CO3
(0,26 mmol) in 10 ml MeOH für 22 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde noch 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Es wurden 130 mg der Titelverbindung erhalten. 3C-NMR(CD2CI2, 126 MHz): δ (ppm) 139.76, 139.50, 139.46, 128.66,128.66,
128.50,128.50, 128.50,128.50, 128.35,128.35, 128.08, 128.08, 127.78, 127.74, 127.74, 127.70, 127.68, 1 10.70, 109.83, 109.02, 108.05, 101 .93, 95.40, 81.19, 79.23, 79.04, 78.25, 77.51 , 76.92, 75.82, 75.47, 75.40, 75.09, 75.01 , 74.44, 73.26, 72.87, 66.66, 65.50, 62.60, 57.82, 54.63, 28.04, 27.19, 27.17, 26.93, 26.53, 25.31 , 17.04.
Beispiel 13: Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose
0,13 g der Verbindung aus Beispiel 12 wurden in 50 ml Methanol gelöst und in
Gegenwart von 13 mg 10 % Pd/C bei 5 bar H2 für 24 h gerührt, abfiltriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde dann in 25 ml 0,5 N HCl für 24 h gerührt, durch Filtrieren über 80 g basischen Ionenaustauscher neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt ist nach 13C-NMR und HPLC mit einer
authentischen Probe von 2'-FL identisch.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000073_0001
(I)
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2,
Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl , mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid zu einer geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l .a)
Figure imgf000074_0001
worin Ra, Rb und Rc die oben genannten Bedeutungen aufweisen;
Umsetzung der in Schritt a) erhaltenen geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l.a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000074_0002
(Ii)
worin
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
R2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-C8-Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R2 gemein- sam für lineares C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;
R3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide Reste R3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;
in Gegenwart wenigstens einer Base;
Entschützen des in Schritt b) erhaltenen Kupplungsprodukts der allgemeinen Formel (III),
Figure imgf000075_0001
(III)
worin Ra, Rb, Rc, R1, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen;
unter Erhalt von 2'-0-Fucosyllactose.
Verfahren nach Anspruch 1 , wobei das in Schritt a) eingesetzte Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid ausgewählt ist unter Trimethylsilyliodid.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid in situ durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silyl- chlorids mit einem lodidsalz erzeugt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid in situ durch Behandlung des entsprechenden Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilans mit lod erzeugt wird. 6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei man in Schritt a) zunächst das Hexaalkyl- (Ci-C6-alkyl)disilan mit lod umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung (I) umsetzt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt a) einge¬
Figure imgf000076_0001
setzte geschützte Fucose der allgemeinen Formel (I) durch die Umsetzung einer
Fucose der allgemeinen Formel (1-1 ),
Figure imgf000076_0002
worin
Ra, Rb und Rc die in den vorherigen Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlorid der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, hergestellt wird.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt a) erhaltene geschützte 1 -lodfucose (l .a) ohne weitere Aufreinigung in Schritt b) eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt b) eingesetzte Base in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (l .a) eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Base wenigstens eine Base umfasst, die unter Aminbasen, insbesondere unter tertiären Aminen, ausgewählt ist.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base zusätzlich eine Base umfasst, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbo- naten und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 1 , wobei man in Schritt a) zunächst das Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilan mit lod umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und in Schritt
b) das in Schritt a) erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Base, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten und Mischungen davon ausgewählt ist, und anschließend das so erhaltene Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart der Aminbase umsetzt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) zusätzlich in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes erfolgt, das unter lod, lodidsalzen und Triarylphosphinoxiden und deren Gemischen ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei man die Verbindung der Formel (l.a) und die Verbindung der Formel (II) in einem Molverhältnis (l.a) : (II) im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 umsetzt.
15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei man in Schritt c) c.1 ) die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2,
Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest
-(C=0)- steht,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl,
R2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R2 gemeinsam für lineares C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist, und
R3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide Reste R3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:
Figure imgf000078_0001
(lllb')
worin
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernt; oder c.2) die Verbindung der Formel (III), worin Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb") erhält:
Figure imgf000079_0001
(lllb")
worin
Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb") mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernt; die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei
Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb'") erhält:
Figure imgf000080_0001
worin Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVa') erhält:
Figure imgf000081_0001
(IVa')
worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.4) die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei
Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllc) erhält:
Figure imgf000082_0001
(lllc)
worin
Ra", Rb" und Rc' unabhängig voneinander für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (lllc) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest
-(C=0)- steht,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (llld) erhält:
Figure imgf000083_0001
(Nid)
worin
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; c.6) die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (llld') erhält:
R—O
(MIcT)
worin
Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- ste- hen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.7) die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
Rc für einen Rest RSi steht,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl-ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (Nie) erhält:
Figure imgf000086_0001
(Nie)
worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
anschließend die Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVb') erhält:
Ra— O O
i b"
R
(IVb')
worin
Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt;
die Verbindung der Formel (III), worin
Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:
Figure imgf000088_0001
(lllb')
worin
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und
anschließend die Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in
einer Säure behandelt; oder die Verbindung der Formel (III), worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest
-(C=0)- steht,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (Ulf) erhält:
Figure imgf000089_0001
(Ulf)
worin
Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, anschließend die Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:
Figure imgf000089_0002
worin Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy,
Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.10) die Verbindung der Formel (I II), worin
Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls
1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,
zunächst mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:
Figure imgf000090_0001
(IVc)
worin Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und
R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy,
Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (II I) gleich sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (II I) für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (I I I) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest Rc in den Formeln (I), (l .a), (I II) und (l l lb) für einen Rest SiRfR9Rh, worin Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden sind und für Ci-C4-Alkyl stehen, oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest RSi in den Formeln (I), (l .a) und (I I I) für Trimethylsilyl steht.
21 . Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra, Rb und R1 in den Formeln (II) und (II I) unabhängig voneinander für einen Rest C(=0)-R11 stehen, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der Rest R1 in den Formeln (I I) und (II I) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl steht.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R2 in den Formeln (II) und (III) für Methyl steht.
24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R3 in den Formeln (II) und (III) für Methyl steht.
25. Verbindungen der allgemeinen Formel (lila)
Figure imgf000092_0001
(lila)
worin
Ra, Rb, R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen,
Rc" für Wasserstoff oder einen Rest RSi steht,
R1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Ha- logen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und
Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter d-Ce-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4- alkyl,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel (lllb)
Figure imgf000093_0001
(lllb)
worin
und Rb"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweist, R " für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und
R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4- alkyl,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
Figure imgf000094_0001
Ra und Rb die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen,
R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und
Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.
28. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVb)
Figure imgf000095_0001
(IVb)
worin
Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,
Rc' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3
Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,
oder
für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind,
29. Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ)
Figure imgf000095_0002
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, d-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen oder Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfR9Rh steht, worin Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl ,
wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für
4-Methoxybenzyl stehen.
30. Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ), ausgewählt unter
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose, 1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose, 1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose, -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-F-benzyl-fucopyranose,
,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,
,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,
,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,
1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose. Verbindungen der allgemeinen Formel (l .a')
Figure imgf000098_0001
(l .a')
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,
-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder
Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,
Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,
RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel
SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und
Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl ,
wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls Ra und Rb gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CHsCH3)- bilden, Rc nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (l.a'), ausgewählt unter
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- O-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- 0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -O-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2 O-Trimethylsilyl-3,4- -Ο-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,
-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -Ο-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid.
33. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) gemäß den Ansprüchen 25 bis 32 zur Herstellung von
2'-0-Fucosyllactose.
34. Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) gemäß den Ansprüchen 25 bis 32 zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb).
35. Verfahren zur Herstellung von Nahrungsmitteln, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) und die Formulierung der so hergestellten 2'-0-Fucosyllactose in einem Nahrungsmittel.
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