[go: up one dir, main page]

NO163775B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner. Download PDF

Info

Publication number
NO163775B
NO163775B NO852779A NO852779A NO163775B NO 163775 B NO163775 B NO 163775B NO 852779 A NO852779 A NO 852779A NO 852779 A NO852779 A NO 852779A NO 163775 B NO163775 B NO 163775B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
preparation
product
compound
formula
Prior art date
Application number
NO852779A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163775C (no
NO852779L (no
Inventor
Terence M Dolak
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO852779L publication Critical patent/NO852779L/no
Priority to NO873462A priority Critical patent/NO873462D0/no
Publication of NO163775B publication Critical patent/NO163775B/no
Publication of NO163775C publication Critical patent/NO163775C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente isoindolinyl-alkyl-piperaziner samt farmasøytisk akseptable salter derav.
US-PS 3 198 798 og 3 579 524 samt GB-PS 942 866 beskriver 3-oxoisoindolforbindelser med en piperazinylalkylendel eller en substituert piperazinylalkylendel på isoindol-N-substi-tuenten. I US-PS 3 198 798 angis forbindelsene å ha antihypertensiv virkning så vel som virkning ved behandling av forstyrrelser i fordøyelseskanalen. I US-PS 3 579 524 angis forbindelsene å ha antihypertensiv virkning. I det britiske patent angis det at de deri beskrevne forbindelser har anestetiske, spasmolytiske og pektorale egenskaper. Det kan ved behandlingen av noen lidelser være fordelaktig å anvende et enkelt legemiddel med både antihypertensiv virkning og diuretisk (især natriuretisk) virkning. Vanligvis er det motsatte tilfelle. For eksempel har et meget aktivt antihypertensivt middel, prazosin, antidiuretisk virkning.
Det drives således aktiv forskning med henblikk på å tilveiebringe nye antihypertensive og/eller diuretiske midler.
En forbindelse som i litteraturen er angitt å ha diuretisk og hypertensiv virkning er for eksempel klorexolon, som har strukturformelen
Det skal i denne forbindelse henvises til Cornish et al. i "Pharm. Pharmacol.", 18, 65-80 (1966) og Himori et al., "Jpn. J. Pharmacol"., 1978, 28(6), 811-818 ("Chem. Abs." 90: 97589t) og Suzuki et al., "Nippon Yakurigaku Zasshi", 1972, 63(3), 276-289 ("Chem. Abs." 81:58265d). Cornish et al. beskriver fremstillingen av ftalimider og 1-oxoisoindoliner som er beslektet med det diuretiske klorexolon. Himori et al. har undersøkt den antihypertensive virkning av en kombinasjon av klorexolon og det e-adrenergt blokkerende middel alprenolol hos bevisste, renalt hypertensive hunder, og har funnet et signifikant fall i blodtrykket efter 2. dags behandling. Suzuki et al. har rapportert at de hypoten-sive diuretika hydroflumetiazid, triamteren, klorexolon og andre har en gunstig virkning i den spontant hypertensive rotte.
Skjønt spesielle forbindelser med en 6-klor-5-sulfamoyl-iso-indolyl-del har vært kjent eller ansett å ha diuretisk og antihypertensiv virkning og skjønt isoindolinyl-alkyl-piperaziner med antihypertensiv virkning er kjent, har 6-klor-5-sulfamoyl-isoindolinyl-alkyl-piperazinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen hittil vært ukjente.
Den i foreliggende beskrivelse anvendte betegnelse "diuretisk" betyr øket total urinavgang og/eller øket eliminering av natrium.
Det har nu vist seg at 6-halogen- eller trifluormetyl-2,3-dihydro-3-oxo-5-sulfamoylisoindol-forbindelse med en særlig substituert alkylpiperazindel som isoindol-N-substituent har diuretisk og/eller antihypertensiv virkning. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen som 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, oppviser både diuretisk og antihypertensiv virkning. Noen forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser videre in vitro a-bindende og in vivo cx-blokkerende virkning.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, altså de terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner har formelen (I)
der
X er halogen;
n er et helt tall fra 2 til 5; og
Y er
hvor
Ri er hydrogen, halogen, C^_^-alkyl, C^^-alkoksy eller trifluormetyl;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
De farmasøytisk akseptable salter som fremstilles ifølge oppfinnelsen er av den type der anionet ikke bidrar signifikant til saltets toksisitet eller farmakologiske virkning og derfor betraktes som farmakologiske ekvivalenter til basene med formel (I) idet disse salter karakteristisk er syreaddisjonssalter.
Med henblikk på dannelse av salter med forbindelsene med formel (I) kan nevnes farmasøytiske akseptable syrer som saltsyre eller andre halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer slik som maur-, eddik-, propion-, rav-, glycol-, melke-, eple-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroksymalein- eller pyrodruesyre, fumar-, benzo-, p-amino-benzo—, antranil—, p-hydroksybenzo—, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylen-sulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftalen-sulfon— eller sulfanllsyre.
Saltene fremstilles på konvensjonell måte. Således anvendes sammenblanding av en base med formel (I) med den utvalgte syre 1 et inert oppløsningsmiddel som vann, etylacetat, metanol, dlmetylformamid og lignende, hvorefter saltet Isoleres ved konvensjonelle konsentrerlngs- eller krystalll-serlngsmetoder.
Forbindelsene fremstilles lett via følgende reaksjonstrinn:
hvor
n og Y har den i forbindelse med formel (I) angitte betydning.
hvor X har den i forbindelse med formel (I) angitte betydning.
Trinn 1 er en kondensasjonsreaksjon som utføres i nærvær av en base som reagerer med det avspaltede HBr. Reaksjonen utføres karakteristisk ved forhøyde temperaturer, for eksempel fra ca. 50 til 200°C. Anvendelige oppløsningsmidler er av den type som karakteristisk anvendes ved omsetninger mellom organiske halogenider og aminer. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis acetonitril men kan for eksempel likeledes være N-pentanol eller dimetylformamid. Basen er fortrinnsvis et alkalimetall karbonat, for eksempel natrium- eller kaliumkarbonat, eller et organisk tertiært amin som N,N-diiso-propyletylamin. Andre anvendelige baser er for eksempel bikarbonater som natrium- eller kaliumbikarbonat eller alkalimetallhydroksyder. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en katalysator som kaliumjodid.
Trinn 2 er en hydrazinhydrolyse av ftalimidgruppen og utføres lett ved å tilbakeløpskoke reaksjonsblandingen, for eksempel i etanol.
Trinn 3 er en kondensasjonsreaksjon som for eksempel utføres ved å tilbakeløpskoke reaksjonsblandingen i n-pentanol og så å fjerne den ammoniakk som dannes.
Trinn 4 er en reduksjonsreaksjon der 1,3-dioxoisoindol-forbindelsene med formel (VII) reduseres for å fjerne oxogruppen i 1-stilling. Reduksjonen utføres med sink og eddiksyre eller tinn og konsentrert saltsyre ved forhøyede temperaturer, generelt fra 60 til 150°C i tidsrom fra ca. 6 til 48 timer i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel. I tilfelle sink-eddiksyre foretrekkes temperaturer fra 100 til 150°C og reduksjonen utføres egnet i eddiksyre ved tilbakeløpstemperatur. Dertil kommer at reduksjonen med sink-eddiksyre er spesielt foretrukket fordi forbindelsene med formel (I) lett renses ved konvensjonelle metoder som alkalisering, ekstrahering og triturering av ekstrakten eller utfelling av syreaddisjonssalter fra råekstrakter. I tilfelle tinn-/konsentrert saltsyre reduksjon som fortrinnsvis utføres ved 60 til 100°C i metanol er produktene med formel (I) i enkelte tilfeller vanskelige å rense idet de danner relativt stabile komplekser med tinnsalter. Behandling av tinnkomplekser av produkter med hydrogensulfid under sur betingelser eller tetrametyletylendiamin i et inert oppløsningsmiddel slik som metanol fjerner tinnet henholdsvis som det uoppløselige sulfid eller tetrametyletylendiamin komplekset, noe som gir rene produkter med henblikk på elementær analyse, men med påviselige spor av tinn ved flammespektrofotometri.
Forbindelsene med formel (VIII) dannes under reduksjonen av 1,3-dioxoisoindol-forbindelsene med formel (VII) og er som verdifulle mellomprodukter omfattet av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (VIII) kan fortrinnsvis tilveie-bringes og isoleres ved å redusere forbindelsen med formel (VII) med overskudd av sink i eddiksyre med en temperatur under 100°C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel (I)
kan fremstilles ved at man
a) reduserer en 1,3-dioxoisoindol-forbindelse med formel
(VII)
eller en l-hydroksy-3-oxoisoindol-forbindelse mea formel
(VIII)
der X, n og Y har den ovenfor angitte betydning, eller b) i et inert oppløsningsmiddel omsetter en 4-aminopiperazin-forbindelse med formel (VI der n og Y har den ovenfor angitte betydning, med en sulfamoylforbindelse med formel (IX)
der X har den ovenfor angitte betydning, R5 er amino, halogen eller C^^-alkoksy, og R4 er halogen eller tatt som gruppen R4CH2-, er karbamoyl eller formyl, eller R5 og R4 sammen er oksygen, og at,
om ønsket, farmasøytisk akseptable salter fremstilles på i og for seg kjent måte.
Kjente metoder som belyst i EP-søknad nr. 26 749 anvendes ved fremstilling av mellomproduktene med formel (IX).
Forbindelsene med formel (I) har antihypertensive og/eller diuretiske egenskaper, noe som kan påvises ved farmakologiske standard prøvemodeller som vites å korrelere med virkningen hos mennesker. Med hensyn til antihypertensiv virkning kan det anvendes slike konvensjonelle modeller som den spontant hypertensive og DOCA-salt hypertensive rotte. Typiske prøver utføres som følger.
Spontant hvpertensiv rotte: Hannrotter med en vekt på 3-400 g og på forhånd kondisjonert til forsøk forvarmes i et varmekammer av 30° C i 10 - 20 min. og holdes derefter i en trådholder ved nevnte temperatur. Systolisk blodtrykk og hjertefrekvens måles ved hale-mansjett-metoden under anvendelse av en pneumatisk pulstransducer og et biotakometer før og 2, 4 henholdsvis 24 timer efter oral administrering av bærer (0,25$ "Methocel" i vann) eller prøveforbindelser suspendert i bæreren i et dosisvolum tilsvarende 5 ml/kg. Blodtrykk- og hjertefrekvensdataer rapporteres som foran-dringer i forhold til målinger ved begynnelsestidspunktet med bærerkontrollgrupper som periodisk anvendes for bekreftelse av at bæreren ikke har noen virkning.
DOCA- salt hypertenslv rotte: Hannrotter med en begynnelses-vekt på 80 - 100 g gjøres hypertensive ved kirurgisk å implantere to 50 mg piller av deoksycorticosteronacetat (DOCA), under abdomenhuden hos hver rotte, og tilveiebringe 1$ saltvannsoppløsning av llbitum. Efter 3 uker erstattes 1* saltvannsoppløsningen med destillert vann. En uke senere anestetiseres dyrene med metoksyfluran og et kateter innføres i aorta via den venstre felles corotide arterie til regi-strering av middelarterielt blodtrykk, MABP, og hjertefrekvens. Det heparin-fylte kateter føres under huden for utmunning bak hodet. 2 dager senere bestemmes MABP og hjertefrekvens før og 4 timer efter oral administrering av bærer (0,25* "Methocel" i 0,9* saltvannsoppløsning) eller prøveforbindelsen suspendert i bærer i et dosisvolum tilsvarende 5 ml/kg.
Med hensyn til påvisning av diuretisk virkning kan det anvendes diuretisk screening av bevisste rotter i henhold til Lipschitz et al. ("J. Pharmacol. Exp. Therap.", 79-97
(1943)). Under denne prøve bestemmes diuretisk, natriuretisk og kaliurétisk dosisrespons ved oral administrering av prøve-stoffet. Som antydet overfor er en fortrukket forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen med både diuretisk og antihypertensiv virkning 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid (her videre kalt MJ 15037). Denne forbindelse har en dosisavhengig natriuretisk respons i et dosisområde fra 3,0 til 30 mg/kg kroppsvekt. Som antihypertensivt middel oppviser MJ 15037 aktivitet ved prøvemodellene DOCA-hypertensiv rotte og spontant hypertensiv rotte. I den sistnevnte prøvemodell bevirker MJ 15037 en dosisavhengig reduksjon i systolisk blodtrykk efter doser på 3,0 til 30 mg/kg kroppsvekt med antihypertensiv virkning som kan sees i ca. 2 timer. MJ 15037 oppviser også aktivitet ved å binde både cx]— og cxg-seter.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel (I) diuretiske og/eller antihypertensive egenskaper idet slike forbindelser som både har diuretisk og antihypertensiv virkning foretrekkes. Hypertensjon kan således behandles ved systemisk å administrere en antihypertensiv effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksep-tabelt syreaddisjonssalt derav til et pattedyr som har behov for slik behandling. Den mest foretrukne forbindelse er 6-klor-2 , 3-dihydro-2- [3 - [4-(2-metoksyf enyl )-l-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid. Systemisk administrering kan skje både ad oral og parenteral vei idet den orale foretrekkes.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere nedenfor ved hjelp av eksemplene. Alle apparaturer er angitt i °C og smeltepunktene som er bestemt med et såkalt Thomas Hoover-kapillara.pparat, er ikke korrigerte.
EKSEMPEL 1
6- kl or- 2 . 3- dihvdro- 2- [ 3 - [ i - ( 2- metoksvf envl )- l- piperazinyll - propyll- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
som fremstilles i følgende trinn:
Trinn ( a).:
Fremstilling av N- f3- T4-( 2- metoksvfenyl)- l- piperazinyll-propyllftalimld
En blanding av l-(o-metoksyfenyl)piperazin (0,19 mol), N-(3-brompropyl)ftalimid (0,186 mol) og finmalt kaliumkarbonat (0,465 mol) i acetonitril (375 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding dampes inn under vakuum og resten fortynnes med 800 ml vann og ekstraheres med 4 x 350 ml kloroform. Efter tørking over MgS04 dampes de kombinerte ekstrakter inn under vakuum. Resten tørkes under høyvakuum (<0,05 mm Hg) ved romtemperatur i 16 timer, noe som gir 72 g av et gult fast stoff, tilsvarende 100* utbytte, med smeltepunkt 85 - 93°C. Spektraldata stemmer med den antatte struktur.
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 3- amino- l- propyl)- 4-( 2- metoksyfenyl)-piperazin
En blanding av forbindelsen fremstilt under trinn (a) ovenfor (0,184 mol) og hydrazinhydrat (0,184 mol) i etanol (750 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte suspensjon filtreres og filtratet gjøres basisk (pH 10) med 10* natriumhydroksydoppløsning, noe som gir en hvit suspensjon. De flyktige stoffer fjernes under vakuum og resten fortynnes med 400 ml vann. Produktet ekstraheres med 5 x 400 ml kloroform. Efter tørking over MgS04 dampes de kombinerte ekstrakter inn under vakuum og den oppnådde orargefarvede olje anbringes under høyvakuum (<0,05 mm Hg) i 16 timer, noe som gir 43,6 g orange olje i et utbytte av 95*. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c): (2_
Fremstilling av 6- klor- 2- f3- f4>fiietoksyfenyl )- l- piperazinvl" l-propyll- 2. 3- dlhydro- l. 3- dioxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
En blanding av 4-klor-5-sulfamoyl-ftalimid (0,076 mol) og den under trinn (b) ovenfor dannede forbindelse (0,076 mol) i n-pentanol (375 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Et gasstilførselsrør anbringes like over oppløsningsmiddel-overflaten og tørr nitrogen tilføres under tilbakeløp for å lette fjerning av den dannede ammoniakk. Et fast stoff felles ut ved avkjøling og samles ved filtrering. Triturering med dietyleter gir 22,8 g av et fast stoff tilsvarende 61* utbytte, med smeltepunkt 121-137°C. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur og antyder likeledes en liten, mindre enn 2*, n-pentanol urenhet. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Ytterligere pentanol-eter behandling av en prøve gir et lysegult materiale med smeltepunkt 134-137°C.
Analyse beregnet for C22<H>25CIN4O5S.H2O:
G, 51,71; H, 5,33; N, 10,96; H20, 3,53.
Funnet: C, 51,71; H, 5,36; N, 10,72; H20, 3,09.
Trinn ( d):
Fremstilling av sluttprodukt
En blanding av den under trinn (c) ovenfor dannede forbindelse i en mengde av 0,045 mol og 0,25 mol sinkstøv i 500 ml iseddik omrøres ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen oppvarmes så ved tilbakeløpskoking i 4 timer. Den avkjølte blanding filtreres for å fjerne overskytende sink og sink-salter. Fllterkaken vaskes med 50 ml eddiksyre og det kombinerte filtratet dampes inn under vakuum, noe som gir en orange olje. Mettet vandig natriumbikarbcnat (250 ml) og etylacetat (300 ml) settes til oljeresten. Sjiktene separeres og den vandige fase ekstraheres med 5 x 300 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter tørkes over MgS04 og dampes inn under vakuum. Resten oppløses i 50 ml varm etylacetat og behandles med 10 ml 8.9N etanolisk hydrogenklorid, noe som resulterer i øyeblikkelig utfelling av et beigefarvet fast stoff. Den avkjølte suspensjon filtreres og fllterkaken pulveriseres og tørkes under høyvakuum (<0,05 mm Hg) ved 110°C i 16 timer, noe som gir 17,8 g (77* utbytte) analytisk rent 6-klor-2-[3-[4-( 2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid i form av hydrokloridsalt (her kalt MJ 15037-1), et beigefarvet fast stoff med smeltepunkt 158-170°C under dekomponering. Forbindelsen har diuretisk, antihypertensiv og cx-bindende virkning.
Analyse beregnet for C22<H>27CIN4O4S.HC1:
C, 51,26; H, 5,48; N, 10,87.
Funnet: C, 51,11; H, 5,61; N, 10,90.
NMR (DMS0-d6): 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3,15 (6,m); 3,53 (6,m); 3,77 (3,s); 4,62 (2,s); 6,94 (4,m); 7,78 (2,bs); 7,95 (l,s); 8,20 (l,s); 11,43 (l.bs).
IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.
Det som beskrevet ovenfor fremstilte hydrokloridsalt av sluttproduktet suspenderes i 12 ml/g isopropanol og oppvarmes over et dampbad i 1/2 time, filtreres varmt og vaskes med isopropanol. Produktet tørkes i en vakuumovn ved 80°C, noe som gir analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksy-feny 1 ) -1-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid i form av 3/4 mol hydrokloridsaltet (her betegnet som MJ 15037-1A), med smeltepunkt 270-272°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C22H27CIN4O4S 3/4HC1:
C, 52,19; H, 5,52; N, 11,06; Cl, 12,25.
Funnet: C, 52,36; H, 5,66; N, 11,02; Cl, 11,90.
NMR (DMS0-d6): 2,20 (2,m); 3,15 (6,m); 3,50 (6,m); 3,79 (3,s), 4,65 (2,s); 6,95 (4,m); 7,80 (2,bs); 7,96 (l,s); 8,22 (l,s); 11,50 (l.bs).
IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, 1615, 1685.
En prøve av det som hydrokloridsalt fremstilte sluttprodukt tritureres med varm isopropanol og tørkes derefter under vakuum ved ca. 100°C i 72 timer, noe som gir 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperaz inyl]propyl] -3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid.monohydroklorid som 2-propanol-solvat (her betegnet MJ 15037-1-3), smeltepunkt 278-279"C (dekomponering) med følgende analytiske og NMR data.
Analysen beregnet for C22H27CIN4O4S.HC1: 0,2C3H80.0,15H20:
C, 51,20; H, 5,68; N, 10,57; H20, 0,51.
Funnet: C, 51,52.; H, 5,75; N, 10,51; H, 0,77.
NMR (DMS0-d6): 2,17 (2,m); 3,12 (6,m); 3,44 (6,m); 3,76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92 (4,m); 7,75 (2,bs); 7,94 (l,s); 8,20 (l.s).
IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.
EKSEMPEL 2
6- klor- 2- r3- f4- r( 3- kl orfenyl)- 1- piperazinyl1propyl1- 2. 3-dihvdro- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid. hydroklorid. hemihydrat
fremstilles som hydroklorid.hemihydrat ved følgende trinn:
Trinn ( a):
Fremstilling av n- r3- f4-( 3- klorfenyl)- l- plperazlnyll- propyll-ftalimid
En blanding av l-(m-klorfenyl)piperazin (0,025 mol), N-(3-brompropyl)ftalimid (0,025 mol), N,N-diisopropyletyl-amin (0,025 mol) og kaliumjodid (0,003 mol) i acetonitril (20 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding dampes inn under vakuum. 100 ml vann tilsettes til den mørke rest og produktet ekstraheres med 4 x 125 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter vaskes med 100 ml vann, tørkes over MgSC>4 og dampes inn under vakuum, noe som gir 10,7 g av en orangefarvet olje som ved henstand blir fast. Triturering med absolutt etanol gir 10,2 g av et hvitt fast stoff i 98*-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
Trinn ( b):
Fremstilling av 1-( 3- amino- l- propyl)- 4-( 3- klorfenyl) piperazin Denne fremstilling utføres på samme måte som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at 0,025 mol av produktet fra trinn (a) i dette eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1, og at hydrazlnet anvendes i en mengde som gir samme molforhold med reaktantene som anvendt under trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir 5,1 g av en klar olje i 80 *-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den tillatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c):
Fremstilling av 6- klor- 2- r3- r4-( 3- klorfenyl)- l- piperazinyll-propyll- 2. 3- dlhydro- l. 3- dioxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
Fremstillingen her utføres på samme måte som trinn (c) i eksempel 1 og under anvendelse av det samme molforhold idet 0,019 mol av produktet fra trinn (b) i herværende eksempel anvendes i stedet for produkter fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir et vokslignende fast stoff. Dette samles og tritureres med acetonitril, noe som gir 5,95 g av et gult fast stoff i 62 %- ig utbytte og med smeltepunkt 192-195"C (dekomponering). Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( d);
Fremstilling av sluttproduktet.
Fremstillingen av dette utføres på samme måte som trinn (d) i eksempel 1 og under anvendelse av det samme molforhold i det 0,012 mol av produktet fra trinn (c) i herværende eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir 5,2 g av en skumlignende rest. Dette materiale oppløses i 150 ml varm etylacetat, behandles med 3,5 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og blandingen avkjøles til romtemperatur. Det frafUtrerte faste stoff tritureres med acetonitril, samles ved filtrering og tørkes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 100°C i 16 timer, noe som gir 5,0 g ( 79% utbytte) analytisk rent 6-klor-2-[3-[4-(3-klor-fenyl)-l-p i per az inyl] propyl] -2 , 3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulf onamid .hydroklorid som hemihydrat i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 140-175°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C2i<H>24Cl2N403S.HCl: 0,5 H20:
C, 47,69; H, 4,96; N, 10,59; H20, 1,70.
Funnet: C, 47,99; H, 5,03; N, 10,65; H20, 1,64.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 3
6- klor- 2 . 3- dihvdro- 2- f 2 - f4-( 2- metoksvf envl )- l- piperazlnvI1-etyl]- 3- oxo- lH- lsoindol- 5- sulfonamld
fremstilles i følgende trinn:
Trinn ( a):
Fremstillingen av N- r2- r4-( 2- metoksyfenyl)- l- piperazlnyll-etyll- ftalimld
Fremstillingen av denne forbindelse utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1 idet det anvendes 0,026 mol N-(2-metoksyfenyl)piperazin og N-(2-brom-etyl)ftalimid i stedet for N-(3-brompropyl)ftalimid. Omsetningen gir 4,25 g av et hvitt fast stoff i 45* utbytte og med smeltepunkt 76-81°C. Spektraldata stemmer overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 2- amino- l- etyl )- 4-( 2- metoksyfenyl )-plperazin
Fremstillingen av denne forbindelse utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at 0,012 mol av reaksjonsproduktet fra trinn (a) i herværende eksempel anvendes i stedet for reaksjonsproduktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen gir 2,12 g av en klar olje i 75 *-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c):
Fremstilling av 6- klor- 2- f2- f4-( 2- metoksyfenyl)- l- plperazinyl1 etyl1- 2, 3- dihydro- l. 3- dioxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
Fremstillingen av denne forbindelse utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1, bortsett fra at 0,009 mol av produktet fra trinn (b) i herværende eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir en brun utfelling. Triturering av dette materiale med heksan-dioksan I forholdet 3:1 gir 3,25 g av en gulbrun utfelling i 80 *-ig utbytte og med smeltepunkt 198 - 214'C, Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( d):
Fremstilling av sluttproduktet
Omsetningen utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at 0,007 mol av produktet fra trinn (c) i herværende eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir en gul olje. Dette materiale fortynnes med 10 ml etylacetat og fikk lov til å krystallisere. Det lysegule faste stoff samles og tørkes under vakuum (<0,05 mm Eg) ved romtemperatur i 72 timer, noe som gir 0,97 g (32* utbytte) analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid som et lysegult fast stoff med smeltepunkt 212-215°C (dekomponering) .
Analyse beregnet for C21<H>25CIN4O4S:
C, 54,25; H, 5,42; N, 12,05.
Funnet: C, 54,25; H, 5,37; N, 11,92.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 4
6- klor- 2 . 3- dihvdro- 2- r3- r4-( 2- met, vlfenvl )- l- piperazinvl1-propyll- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
fremstilles ved1 følgende trinn:
Trinn ( a):
Fremstilling av N- r3- r4-( 2- metvlfenvl)- l- piperazinyl" l - propyllftal imid
Fremstillingen av denne forbindelse utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 2 bortsett fra at N-(2-metylfenyl)piperazin (0,028 mol) anvendes 1 stedet for l-(m-klorfenyl )piperazin. Omsetningen gir 11,1 g av en orangefarvet olje. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Utgangsmaterialet, N-(2-metylfenyl)piperazin, fremstilles ut fra det tilsvarende dihydrokloridsalt ved porsjonsvis å sette saltet til en oppløsning av 0,087 mol metallisk natrium i 150 ml metanol ved romtemperatur. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Utfelt natriumklorid fjernes ved filtrering. Filtratet dampes inn under vakuum og resten tritureres med 50 ml acetonitril. Blandingen filtreres og filtratet dampes inn under vakuum, noe som gir 7,15 g av en gul olje i ca. 100 *-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den frie base. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 3- amino- l- propyl )- 4-( 2- metvlfenvl )-piperazln
Fremstillingen av denne forbindelse utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel (0,028 mol) anvendes I stedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen gir 6,5 g av en orangefarvet olje i et utbytte av 98,5*. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c).:
Fremstilling av 6- klor- 2- f3- T4-( 2- metylf enyl )- l- plperazlnyl~ l - propyll- 2. 3- dihydro- l. 3- dioxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir et gult fast stoff. Dette materiale tritureres med eter, noe som gir 4,3 g av et gult fast stoff 1 et utbytte av 45* og med smeltepunkt 133-145'C (dekomponering). Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( d);
Fremstilling av sluttproduktet
Omsetningen utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel 1 en mengde av 0,009 mol anvendes I stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir 3,5 g av et belge voksaktig fast stoff. Dette tritureres med 50 ml Isopropanol, suspensjonen filtreres og utfellingen tørkes under et vakuum på 40 til 50 mm Hg ved 50°C 1 16 timer, noe som gir 2,2 g (50* utbytte) analytisk rent 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid i form av et beige fast stoff med smeltepunkt på 193-198°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C22<3>27CIN4O3S:
C, 57,07; H, 5,88; N, 12,10.
Funnet: C, 57,30; H, 6,00; N, 11,85.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 5
6- klor- 2- r3- f4-( 3- cvano- 2- pvridinvl)- 1- piper az inyl ~] propyl " 1 - 2. 3- dihydro- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
fremstilles som det hydratiserte hydroklorid ved følgende trinn.
Trinn ( a):
Fremstilling av l-( 3- cyano- 2- pyridinyl ) piperazin
En blanding av piperazin (0,5 mol) og 2-klor-3-cyanopyridin (0,1 mol) i absolutt etanol (225 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding filtreres for å fjerne utfelt piperazin.hydroklorid og filtratet dampes inn under vakuum. Resten fortynnes med 200 ml vann, gjøres basisk til pH >10 med 5N natriumhydroksyd og ekstraheres med 5 x 300 ml eter. De kombinerte ekstrakter tørkes over MgS04 og dampes inn under vakuum, noe som gir 13,6 g av et hvitt fast stoff med et utbytte på 72,5* og smeltepunkt 99-103°C. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( b):
Fremstilling av N- r3- r4-( 3- cyano- 2- pyrldinvl )- l- plperazinyl~ l-propyllftal imid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 2, bortsett fra at produktet som ble dannet i trinn (a) i herværende eksempel i en mengde av 0,037 mol anvendes i stedet for l-(m-klorfenyl) piperazin. Omsetningen gir 14,1 g av en orangefarvet olje i ca. 100*-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c):
Fremstilling av 1-( 3- amino- l- propyl)- 4-( 3- cyano- 2- pyridlnyl)-piperazin
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet som ble dannet i trinn (b) i herværende eksempel anvendes i stedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen gir 7,6 g av en orangefarvet olje i et utbytte av 83,5*. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( d);
Fremstilling av 6- klor- 2- r3- r4-( 3- cyano- 2- pyridlnyl)- l-p1perazinyllpropyl1- 2. 3- dihydro- l. 3- dioxo- lH- isoindol- 5-sulfonamid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1, bortsett fra at produktet, fra trinn (c) i herværende eksempel i en mengde av 0,021 mol anvendes i stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir 8,9 g av et mørkegult fast stoff med smeltepunkt 190-200°C. Dette materiale tritureres i varm metanol, noe som gir 7,2 g av et gult fast stoff i 71 *-ig utbytte og med smeltepunkt 200-204'C (dekomponering).
Analyse beregnet for C21H21CIN5O4S:
C, 51,59; H, 4,33; N, 17,19.
Funnet: C, 51,76; H, 4,36; N, 17,25.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
Trinn ( e):
Fremstilling av sluttproduktet
Omsetningen utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (d) i herværende eksempel i en mengde av 0,012 mol anvendes i stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir 5,3 g av et beige fast stoff. Dette oppløses i 50 ml varm metanol, behandles med 4 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og det resulterende faste stoff samles ved filtrering. Tørking av dette under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 80°C i 16 timer gir 3,07 g (49* utbytte) 6-klor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyr idiny 1 ) -1 -piperazinyl]propyl] -2 , 3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulf onamid .hydroklorid hydratisert med 0,75 mol vann I form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 252-255°C (dekomponer ing).
Analyse beregnet for C21H33C1N603S.HC1.0,75H20:
C, 48,05; H, 4,90; N, 16,01; H20, 2,57.
Funnet: C, 47,79; H, 4,82; N, 15,81; H20, 2,73.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 6
6- klor- 2. 3- dihvdro- 3- oxo- 2- r3- r4- r3-( trifluormetyl) fenyll- l-piperazinyl1propyl1- 1H- 1soindol- 5- sulfonamid
fremstilles som hydroklorid.hemihydrat ved følgende trinn:
Trinn ( a):
Fremstilling av N- f3- f4- T3-( trifluormetyl ) fenyll- l-piperazinyl1propyllftallmid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som i trinn (a) i eksempel 1 bortsett fra at l-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin (0,04 mol) anvendes 1 stedet for det i eksempel 1 anvendte l-(o-metoksyfenyl)-piperazin. Omsetningen gir 15,8 g tilsvarende 83* av en orange olje. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur inneholdende en kloroformurenhet. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 3- amino- l- propvl)- 4- r3-( trifluormetvl)-feny11piperazin
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel (0,033 mol) anvendes I stedet for produktet fra trinn (a) I eksempel 1. Omsetningen gir 7,9 g tilsvarende 83* av en klar olje. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c):
Fremstilling av 6- klor- 2, 3- dlhydro- l, 3- dioxo- 2- r3- r4- r3-( trifluormetyl ) fenyll - 1- piperazinyll propyll - 1H- isoindol- 5-sulfonamid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,021 mol) anvendes i stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir 6,6 g tilsvarende 59* av et gulbrunt fast stoff med smeltepunkt 185 - 190°C. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
En prøve triturert med varm acetonitril gir et lysegult materiale med smeltepunkt 190-192°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C22<H>22C1FN404S.0,4H20:
C, 49,10; H, 4,27; N, 10,41; H20, 1,34.
Funnet: C, 48,77; H, 4,19; N, 10,58; H20, 0,97.
Trinn ( d):
Fremstilling av sluttproduktet
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel (0,011 mol) anvendes i stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir 4,2 g av et orange fast stoff. Dette oppløses 1 35 ml varm metanol, behandles med 3 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og får så lov å krystallisere. Den resulterende utfelling samles og tørkes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 110°C i 16 timer, noe som gir 2,4 g (40* utbytte) 6-kl or-2 ,3-dihydro-3-oxo-2-[3- [ 4-[ 3-(tr i f luormetyl )fenyl]-1-pipe r az iny1]propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid.hydroklorid.-hemihydrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 220-222"C (dekomponer ing).
Analyse beregnet for C22<H>24C1F3N403S-HC1•0»5H20;
C, 46,98; H, 4,66; N, 9,96; H20, 1,60.
Funnet: C, 47,14; H, 4,74; N, 9,91; H20, 1,60.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 7
6- klor- 2. 3- dlhydro- 3- oxo- 2- r3-( 4- fenyl- l- piperazinvl) propyll-1H- isoindol- 5- sulfonamid
fremstilles som hydratisert hydroklorid ved følgende trinn:
Trinn ( a):
Fremstilling av N- r3-( 4- fenyl- l- piperazinyl) propyl1ftalimid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1, bortsett fra at N-fenylpiperazin (0,019 mol) anvendes 1 stedet for det i eksempel 1 anvendte l-(o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen gir 6,03 g tilsvarende 93* av et gult fast stoff med smeltepunkt 105-122°C. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur..
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 3- amino- l- propyl)- 4- fenvlplperazin Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i nærværende eksempel (0,017) anvendes i stedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen gir 3,44 g tilsvarende 93* av en gul olje. Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c).:
Fremstilling av 6- klor- 2. 3- dihvdro- l. 3- dloxo- 2- r3-( 4- fenyl-1- piperazinyl) propyl1- lH- lsoindol- 5- sulfonamid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,015 mol) anvendes i stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir 5,2 g tilsvarende 75* av et gult fast stoff med smeltepunkt 90-130" C. En del på 0,55 g av dette materiale ble triturert med acetonitril, noe som gir 0,42 g av et gult fast stoff med smeltepunkt 173-178°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C21H23CIN4O4S.0,33H20:
C, 53,79; H, 5,09; N, 11,95; H20, 1,28.
Funnet: C, 54,07; H, 5,07; N, 12,22; H20, 1,44.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
Trinn ( d):
Fremstilling av sluttproduktet
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel (0,01 mol) anvendes i stedet for produktet fra trinn (c) 1 eksempel 1. Omsetningen gir 2,2 g av et gult fast stoff. Dette materiale oppløses 1 25 ml metanol, behandles med 3 ml 9N etanolisk hydrogenklorid og får så lov til å krystallisere. Den oppnådde utfelling samles og tørkes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 110"C i 16 timer, noe som gir 0,95 g (19,5* utbytte) 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-( 4-fenyl-l-p Iperaz inyl )-propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid.hydroklorid.hydrat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 210-225°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C21H25ClN4O3S.EC!.0,67H20:
C, 50,72; H, 5,54; N, 11,27; H20, 2,39.
Funnet: C, 50,89; H, 5,45; N, 11,18; H20, 2,28.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 8
6- klor- 2 . 3- dihvdro- 2- r 4 - T4-( 2- metoksvf envl )- l- piperazinyl~ l - butvll- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid
fremstilles som følger:
Trinn ( a):
Fremstilling av N- r4- r4-( 2- metoksyfenvl)- l- pjperazinvll-butyllftalimld
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (a) i eksempel 1 bortsett fra at N-(4-brom-butyl)ftalimid anvendes i stedet for N-(3-brom-propyl)ftalimid, og bortsett fra at det anvendes 0,035 mol l-(o-metoksyfenyl)piperazin. Omsetningen gir 14,2 g av en gul olje i ca. 100* utbytte. Spektraldata stemmer overens med den påståtte struktur inneholdende en kloroform urenhet. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( b):
Fremstilling av l-( 4- amino- l- butyl)- 4-( 2- metoksyfenyl)-piperazin
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (b) i eksempel 1, bortsett fra at produktet fra trinn (a) i herværende eksempel (0,035 mol) anvendes i stedet for produktet fra trinn (a) i eksempel 1. Omsetningen gir 10,7 g av en lysegul olje i 100 *-ig utbytte. Spektraldata stemmer overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn ( c):
Fremstilling av 6- klor- 2. 3- dlhydro- l. 3- dioxo- 2- r4- r4-( 2-metoksvf envl )- l- plperazinyl~ lbutyll - lH- isoindol- 5- sulf onamid
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (c) i eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (b) i herværende eksempel (0,021 mol) anvendes 1 stedet for produktet fra trinn (b) i eksempel 1. Omsetningen gir 6,1 g av et lysegult fast stoff. Dette materiale tritureres med 25 ml acetonitril, noe som gir 4,7 g av et lysegult fast stoff i 44 *-Ig utbytte og med smeltepunkt 205-250°C (dekomponering). Spektraldata og analytiske data stemmer overens med den antatte struktur.
Trinn ( d):
Fremstilling av sluttproduktet
Fremstillingen herav utføres på samme måte og med samme molforhold som trinn (d) 1 eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (c) i herværende eksempel (0,009 mol) anvendes 1 stedet for produktet fra trinn (c) i eksempel 1. Omsetningen gir 2,94 g av et beige fast stoff. Dette materiale tritureres med 10 ml metanol, noe som gir 2,10 g (48,8* utbytte) 6-klor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]butyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid som et beige fast stoff med smeltepunkt 197-203°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C23H29CIN4O4S:
C, 56,03; H, 5,93; N, 11,36.
Funnet: C, 56,13; H, 6,06; N, 11,23.
Spektraldata stemmer overens med den antatte struktur.
EKSEMPEL 9
De Ifølge eksemplene 1-8 syntetiserte forbindelser ble prøvet med henblikk på diuretisk aktivitet. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet i form av monohydroklorid.-2-propanolat-hydratet, det vil si som <C>22<H>27C1<N>404S.HC1.0,2(C<H>3)2CHOH.0,15H2<O.> Prøvingen ble utført i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne diuretiske screening ifølge Lipschitz et al. I tabell 1 nedenfor angir "volumforhold" forholdet mellom det totale volum som skilles ut ved prøveforbindelsen, og det totale volum som skilles ut ved kontrollforsøket; "Na<+->forhold" betyr Na<+> som skilles ut ved prøveforbindelsen sammenlignet med Na<+> som skilles ut ved kontrollforsøket; og "K<+->forhold" angir K<+> som skilles ut ved prøveforbindelsen sammenlignet med K<+> som skilles ut ved kontrollforsøket.
Sprague-Dawley-hunnrotter ble anvendt i forsøkene 1, 2, 5 og 8 mens Okamoto-Aoki-hannrotter ble anvendt i forsøkene.3, 4 og 7, avprøving for antihypertensiv virkning ble utført samtidig på rottene i forsøkene 3 og 4. I enkelte tilfelle ble forbindelser prøvet igjen ved samme dosisnivå.
De oppnådde forsøksresultater er gjengitt i tabell I.
Prøven indikerer at alle forbindelser ifølge eksemplene 1 -
8 har diuretisk (totalt volum) og/eller natriuretisk aktivitet.
EKSEMPEL 10
Forbindelsene ifølge eksempel 1-8 ble undersøkt for antihypertensiv virkning. Undersøkelsen av samtlige forbindelser utføres på spontant hypertensive rotter som anført ovenfor. Forbindelsene ifølge eksemplene 1-4 ble undersøkt også ved avprøving på DOCA-salt hypertensive rotter. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet i form av monoklorid.-2-propanolat.hydratet, det vil si som C22H27CIN4O4S.HC1.-0,2(CH3)2CH0H.0,15H20 ved forsøk 1-4 og som 3/4 mol hydro-kloridet, det vil si C22<H>27<C>1N4°4S:3/4 HC1 ved f°rsØk 3a °S 4a. Forsøksresultatene fremgår av tabell II nedenfor der SHR står for spontant hypertensiv rotte, DOCA står for DOCA-salt hypertenslv rotte, ABP står for forandringen i systolisk blodtrykk 1 mm Hg, AHR står for forandringen i gjennomsnitt-lig hjertefrekvens I slag pr. minutt, og de angitte tider er tidene efter dosering. En maksimumsforandring i ABP på mer enn 20 ansees som indikasjon på aktivitet.
Denne prøve antyder at forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2, 3, 4, 7 og 8 har god antihypertensiv virkning uten signifikant påvirkning av hjertefrekvensen.
EKSEMPEL 11
Forbindelsene ifølge eksempel 1 (modifisert), 2, 3, 5 og 6 ble prøvet på rotter for in vivo a-blokkerende aktivitet i overensstemmelse med den metodikk som er beskrevet på side 312 av Deitchman et, al., "Journal of Pharmacological Methods", 3, 311-321 (1980). Ved denne prøve administreres fenylefrin (nedenfor kalt PE) eller norepinefrin (kalt NE nedenfor) som a-antagonist til rotter før og efter dosering av prøveforbindelsen, og den intrapolerte gjennomsnittsdose av PE/NE som bevirker en økning 1 det arterielle middel-blodtrykk på 50 mm Hg ble bestemt. Resultatene fremgår av tabell III nedenfor. I denne tabell står "ED50" for nevnte intrapolerte middeldose, og "middeldoseskift" står for det gjennomsnittlige forhold mellom ED50 efter administrering av forbindelsen og ED5Q før administrering. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble undersøkt som monoklorid.2-propanolat.hydrat, det vil si som C22<H>27CIN4O4S.HC1.0,2(CH3)2<C>H0H.0,15H20 i forsøkene 1-5 og som 3/4 mol hydroklorid, det vil si C22H27CIN4O4S.3/4 HC1 i prøvene 2a og 3a. Man benyttet Intravenøs administrering bortsett fra ved prøvene nr. 2a, 3, 3a og 23-26 der man gjennomførte oral administrering.
Prazosin (0,03 mg/kg i.v.) bevirker et dosisskift på ca. 30 i forbindelse med PE og et skift på 5-10 i forbindelse med
NE.
De ovenfor angitte resultater indikerer at forbindelsene Ifølge eksempel 1, 2, 3, 5, 6, 7 og 8 er aktive som in vivo a-blokkere.
EKSEMPEL 12
Forbindelsen ifølge eksempel 1 i form av hydrokloridsaltet Inneholdende 3/4 mol HC1 1 stedet for 1 mol HC1, det vil si c22H27clN4°4s-3/4HC1' 1 det følgende betegnet som MJ1 5037-1A, ble sammenlignet med henblikk på diuretiske egenskaper med prazosin som er et antihypertensivt middel med a-blokkerende virkning.
Undersøkelsene ble gjennomført med bevisste Sprague-Dawley-hunnrotter med kroppsvekt 150-200 g (Charles River Labs, Wilmington, MA) under anvendelse av Hanson et al., "Mineral Elect. Metab.", 8: 314-324 (1982)-protokollen. Dyrene ble oppbevart i burrekker av rustfritt stål i temperaturregulerte rom med en 12 timers lys og 12 timers mørk cyklus og de ble gitt "Purina Rodent Lab Chow" med vann ad libitum. Alle dyr ble fastet 18 timer før akutt (første dag) dosering og vann ble holdt tilbake under forsøket. Ved forsøket var dosen for MJ15037-1A 3,0 mg/kg og dosen for prazosin 0,3 mg/kg. Grupper på 10 dyr med 2 dyr pr. bur ble studert. En kontrollgruppe, ikke legemiddelbehandlet, som omfattet et tilsvarende antall dyr, inngikk i undersøkelsen.
Prøveforbindelsene ble suspendert i 0, 25% metocel-saltvanns-oppløsning med 0,9* NaCl og administrert oral ved maveintubasjon i de ovenfor nevnte doser. Det oralt tilførte væske-volum ble hele tiden holdt på 25 ml/kg idet kontrollgruppen kun mottok metocel-saltvannsbæreren. Urin ble samlet over et tidsrom på 5 timer fra rotter i metabolismeburene med 2 rotter/bur idet en urinprøve bestod av den forenede prøve samlet fra hvert bur. Urinvolumet i ml utskilt fra hvert rottepar ble målt og elektrolyttkonsentrasjoner (Na, K, Cl, Ca og P) ble bestemt med en "AA11 Autoanalyzer" (Technicon) under anvendelse av anerkjente fremgangsmåter. Ved avslut-ningen av den akutte fase, 1. dag, ble hvert rottepar returnert til et separat bur med 2/bur og gitt både mat og vann.
I løpet av de tre følgende dager fikk hvert dyr sin respek-tive tilførsel av forsøksforbindelse-metocel-saltvanns-oppløsning via en maveintubasjon. På den 5. dag efter en 18 timers faste ble alle rotter igjen behandlet og anbragt i metabolismebur med 2 rotter/bur med henblikk på en 5 timers urinoppsamling (kronisk virkning: 5. dag).
MJ15037-1A (3,0 mg/kg, oral) hadde ingen natriuretisk/diuretisk aktivitet efter akuttbehandling 1. dag, men efter kronisk administrering 5. dag ble det observert natrlurese og klorourese (32 og 31* økning i forhold til kontrollgruppen). Prazosin resulterte i antidiurese (signifikant reduksjon i forhold til kontrollgruppen med henblikk på volumet, Na- og Cl-utskillelse ved 0,3 mg/kg oralt).
EKSEMPEL 13
Forbindelsene ifølge eksempel 1-8 ble prøvet in vitro med henblikk på a^- og o<2-binding. Forbindelsen ifølge eksempel 1 ble prøvet som monoklorid.2-propanolat.hydratet, det vil si som C22<H>27C1N404S.HC1.0,2(CH3)2CH0H.0,15H20.
Ved prøving ble det preparert spesifikke hjernevev som kilder for seteplasser. Like mengder av de vaskede vev ble Inkubert med lav konsentrasjon av en av de ovenfor nevnte forbindelser. Efter inkubering ved passende temperatur ble reaksjonsblandingen behandlet for separering av de membran-bundne radioaktive ligander. Lineær regresjonsanalyse på problt-verdien for prosentandelen av binding som forekommer i nærvær av varierende konsentrasjoner av den undersøkte forbindelse, oppført mot forbindelsens konsentrasjon, gir konsentrasjoner som inhiberer 50* spesifikk binding, den såkalte ICsø-verdi. Prøvebufferen er 50 mM Hepes/KOH, pH 7,4. Liganden er [<3>H]wB-4101 fra New England Nuclear til og [<3>H] clonidin fra New England Nuclear til a2. Resultatene sammenlignes med virkningen av fentolaminmetansulfonat som referanse., en forbindelse som ansees som en god a-blnder.
Resultatene fremgår av Tabell IV nedenfor.
De ovenfor angitte resultater indikerer at forbindelsene ifølge eksempel 1, 2, 3, 4, 7 og 8 oppviser a^-bindingsaktivitet og forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2, 3 og 7 utviser cxg-bindingsaktivitet.
Et studium av de ovenfor angitte tabeller viser en over-raskende virkning av forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, en virkning som hviler på en kombinasjon av de diuretisk aktivitet og a-blokkerende aktivitet.
Denne kombinerte aktivitet har ikke tidligere vært kjent og er således ikke hverken antydet, nevnt eller beskrevet i den nærmestliggende kjente teknikk.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 6- klor- 2. 3- dihydro- 2- r3- r4-( 2- metoksyfenyl)-1- piperazinyl1propyll- 3- oxo- lH- isoindol- 5- sulfonamid Sluttproduktet ifølge eksempel 1 kan også oppnås som følger.
Trinn a:
Fremstilling av 4- klor- 2- metvlbenzosyre ( 2)
En oppløsning av 85 g (0,5 mol 4-klor-2-metylbenzosyre (1)
(fremstilt ved diazotering av 4-klor-2-metylanilin og omsetning av diazoniumsaltet med kobber(I)cyanld for dannelse av nitrilet som hydrolyseres til syren), og 1 ml dimetylformamid i 250 ml tionylklorld kokes under tilbakeløp 1 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Den resulterende rest helles ut 1 250 ml metanol og omrøres over natt. Metanolen fjernes under redusert trykk, noe som gir 83,4 g (90* utbytte) av en lysegul væske (2).
Trinn ( b):
Fremstilling av metyl- 4- klor- 5- klorsulfonyl- 2- metylbenzoat ill
En blanding av 15,8 g (0,086 mol) metyl-4-klor-2-metylbenzoat (2) og 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mol) klorsulfonsyre oppvarmes til forsiktig tilbakeløpskoking under nitrogen. Efter 3 timer avkjøles blandingen og helles langsomt I en is-vannblandlng. Efter omrøring i 1 time filtreres blandingen og den skylles grundig med iskaldt vann. Tørking i en vakuumovn ved 60'C gir 17,4 g (0,065 mol, 75* utbytte) av den sulfonylerte syre (grålig-hvite krystaller). En blanding av
14,5 g av syren og 2 dråper dimetylformamid i 50 ml tionylklorld oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen. Efter 1/2 time ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 125 ml metanol settes til resten og oppløsningen avkjøles til ICC. Efter 5 timer avfiltreres det faste stoff og tørkes i luft, noe som gir 12,8 g gråhvite krystaller (3) med smeltepunkt 94,5-96°C.
Trinn ( c):
Fremstilling av metyl- 5- aminosulfon. yl- 2- brommet. vl- 2- kIor-benzoat ( 4)
En blanding av 12,0 g (0,042 mol) av forbindelsen med formel 3, 15,1 g (0,085 mol) N-bromsuccinimid og 0,5 g 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) i 75 ml karbontetraklorid oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen. Hver annen time undersøkes reaksjonsblandingen ved NMR for å bestemme forholdet mellom utgangsmaterialet og det ønskede produkt. Det høyest oppnådde forhold var 35:65 mellom utgangsmaterialet og ønsket produkt. Ved ytterligere omsetning av blandingen dekomponerte produktet. Efter undersøkelse av reaksjonsblandingen med NMR ble det tilsatt ytterligere 0,3 g 2 ,2'-azobis(2-metylpropio-nitril). Efter å ha oppnådd det ønskede forhold ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, noe som ga en olje som ble anvendt i neste trinn uten rensing. Denne olje ble oppløst i 200 ml av en blanding av 3:1 metanol: tetrahydro-furan. Efter avkjøling til 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 5,0 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning i 50 ml vann. Efter 5 minutter ble oppløsningen surgjort med 30 ml 10* saltsyreoppløsning. De organiske oppløsningsmidler ble fjernet delvis under vakuum og derefter ble det tilsatt 250 ml vann. Det faste stoff ble filtrert av og tørket, noe som ga 4,0 g (0,012 mol, 28* utbytte) av et hvitt pulver. Som vist ved NMR var dette en blanding av det ønskede mellomprodukt (4) med det ikke-bromerte materiale.
Trinn ( d);
Fremstilling av sluttproduktet
En blanding av 1,0 g (2,9 mmol) av det urene mellomprodukt (4), vannfri kaliumkarbonat (3,6 mmol) og l-(3-amino-l-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin (3,6 mmol) i 17 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen inntil omsetningen var ferdig og det var dannet 6-klor-2,3-dlhydro-2-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid som ble isolert og renset som beskrevet i eksempel 1 ovenfor.
Andre variasjoner vil være åpenbare for fagmannen. Oppfin-nelsens ånd og ramme avgrenses derfor av kravene.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner med formel (I) der X er halogen; n er et helt tall fra 2 til 5; og Y er hvor Ri er hydrogen, halogen, C^^-alkyl, C^^-alkoksy eller trifluormetyl; eller farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at man a) reduserer en 1,3-dioxoisolndol-forbindelse med formel (VII) eller en l-hydroksy-3-oxolsoindol-forbindelse med formel (VIII) der X, n og Y har den ovenfor angitte betydning, eller b) 1 et inert oppløsningsmiddel omsetter en 4-aminopiperazin-forbindelse med formel (V) der n og Y har den ovenfor angitte betydning, med en sulfamoylforblndelse med formel (IX) der X har den ovenfor angitte betydning, R5 er amino, halogen eller C1_6~alkoksy, og R4 er halogen eller tatt som gruppen R4CH2-, er karbamoyl eller formyl, eller R5 og R4 sammen er oksygen, og at,
    om ønsket, farmasøytisk akseptable salter fremstilles på i og for seg kjent måte.
NO852779A 1984-07-11 1985-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner. NO163775C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO873462A NO873462D0 (no) 1984-07-11 1987-08-17 Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/629,649 US4585773A (en) 1984-07-11 1984-07-11 Isoindolinyl-alkyl-piperazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852779L NO852779L (no) 1986-01-13
NO163775B true NO163775B (no) 1990-04-09
NO163775C NO163775C (no) 1990-07-18

Family

ID=24523882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852779A NO163775C (no) 1984-07-11 1985-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4585773A (no)
JP (2) JPS6136260A (no)
KR (1) KR870000355B1 (no)
AT (1) AT385270B (no)
AU (1) AU584104B2 (no)
BE (1) BE902847A (no)
CA (1) CA1255311A (no)
CH (1) CH664964A5 (no)
DE (1) DE3524635A1 (no)
DK (2) DK163057C (no)
ES (2) ES8705425A1 (no)
FI (1) FI79837C (no)
FR (1) FR2567519B1 (no)
GB (1) GB2161807B (no)
GR (1) GR851678B (no)
HU (1) HU195213B (no)
IE (1) IE58787B1 (no)
IT (1) IT1187756B (no)
LU (1) LU85999A1 (no)
MY (1) MY102973A (no)
NL (1) NL8501998A (no)
NO (1) NO163775C (no)
PT (1) PT80794B (no)
SE (1) SE457449B (no)
ZA (1) ZA855092B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
WO2012058133A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolinone pde10 inhibitors
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1264070A (fr) * 1959-05-08 1961-06-19 Knoll Ag Procédé de préparation de dérivés de la phtalimidine et produits conformes à ceux obtenus
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
SE368009B (no) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
IL52413A (en) * 1977-06-29 1980-01-31 Teva Pharma Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
ATA206285A (de) 1987-08-15
IT1187756B (it) 1987-12-23
DK6691A (da) 1991-01-14
NL8501998A (nl) 1986-02-03
DK163057B (da) 1992-01-13
FI852694A0 (fi) 1985-07-08
GR851678B (no) 1985-11-26
GB2161807B (en) 1987-12-09
US4585773A (en) 1986-04-29
NO163775C (no) 1990-07-18
AU584104B2 (en) 1989-05-18
KR870000355B1 (ko) 1987-03-05
DE3524635A1 (de) 1986-01-23
FR2567519B1 (fr) 1990-04-13
MY102973A (en) 1993-03-31
ES8707525A1 (es) 1987-08-01
FI79837C (fi) 1990-03-12
BE902847A (fr) 1986-01-10
HU195213B (en) 1988-04-28
GB2161807A (en) 1986-01-22
LU85999A1 (fr) 1986-02-12
CH664964A5 (de) 1988-04-15
DK6691D0 (da) 1991-01-14
FI79837B (fi) 1989-11-30
SE457449B (sv) 1988-12-27
FR2567519A1 (fr) 1986-01-17
FI852694L (fi) 1986-01-12
GB8517418D0 (en) 1985-08-14
SE8503415L (sv) 1986-01-12
AT385270B (de) 1988-03-10
PT80794A (en) 1985-08-01
AU4476485A (en) 1986-01-16
HUT39177A (en) 1986-08-28
IE58787B1 (en) 1993-11-17
ES545003A0 (es) 1987-05-01
DK315085A (da) 1986-01-12
IT8521498A0 (it) 1985-07-10
JPS6136260A (ja) 1986-02-20
NO852779L (no) 1986-01-13
DK315085D0 (da) 1985-07-10
JPS61178964A (ja) 1986-08-11
SE8503415D0 (sv) 1985-07-09
JPH0466B2 (no) 1992-01-06
PT80794B (pt) 1987-10-20
DK163057C (da) 1992-06-09
CA1255311A (en) 1989-06-06
ES552108A0 (es) 1987-08-01
ES8705425A1 (es) 1987-05-01
IE851734L (en) 1986-01-11
KR860001098A (ko) 1986-02-22
ZA855092B (en) 1986-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163775B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinyl-alkyl-piperaziner.
DE2309160A1 (de) 2-imidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische verbindungen und arzneipraeparate
EP0000718A2 (de) Neue Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
KR890000465B1 (ko) 스피로-쿼터너리 암모늄 할라이드 및 n-(2-피리미디닐)피페라지닐 알킬아자스피로알칸디온의 제조방법
DE2366106B1 (de) 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5164397A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics
DD290885A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone
DE4228095A1 (de) Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
DE2617205A1 (de) Anorektische verbindungen
DE69609192T2 (de) Imidazo(1,2-a)quinoxalin-4-amine als adenosin-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3028001A1 (de) Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
NO873462L (no) Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling.
AU596624B2 (en) N-(5-tetrazolyl) pyrazine-2-carboxamides and their use as anti-allergic agents
JPH051058A (ja) イソインドール誘導体、製造、並びに用途
CA1141382A (en) 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
DE2548283A1 (de) 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxidderivate
DE2345422C2 (de) Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
DD215540A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten
AT269143B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolindionderivaten und ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer entsprechenden Piperaziniumverbindungen
CN115232134A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CA1274830A (en) Intermediates useful for preparing substituted 3-(4- phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1h,3h) diones
DE2951213A1 (de) Verwendung von n-aryl-n&#39;-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffen zur behandlung von hypertonie und intestinalen stoerungen
US3536702A (en) 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides