LU85999A1 - Nouvelles isoindolinylalcoylpiperazines - Google Patents

Description

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Nouvelles isoindolinylalcoylpipérazines.

[ i I La présente invention concerne de nouvelles isoindolinylalcoylpipérazines et leurs sels pharmaceu-tiguement acceptables. Suivant d'autres aspects, elle - concerne des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention comme constituant actif et des procédés de traitement dans des situations où un agent / i ^ diurétique et/ou un agent antihypertenseur sont indi- * ques.

Zenitz et collaborateurs dans le brevet E.U.A. 3.198.798 et Van Dyke dans le brevet E.U.A. 3.579.524 et le brevet anglais 942.866 décrivent des 3-oxoisoin-doles portant un radical pipérazinylalcoylène ou pipé-razinylalcoylène substitué sur l'azote isoindolique. Zenitz et collaborateurs mentionnent l'effet antihypertenseur et leur utilité pour le traitement de troubles du tractus gastro-intestinal. Van Dyke mentionne l'effet antihypertenseur utile. Le brevet anglais mentionne que ses composés ont des effets anesthésiques, spasmo-lytiques et pectoraux.

Pour le traitement de certaines affections, il peut être avantageux d'administrer un médicament unique qui est simultanément antihypertenseur et diurétique , (spécialement natriurétique). D'habitude, la situation , réciproque se vérifie. Par exemple, la prazosine, qui est un antihypertenseur fort actif, est antidiurétique.

De nouveaux agents antihypertenseurs et/ou diurétiques font donc l'objet de recherches actives.

Par exemple, un composé décrit dans la littérature comme ayant une activité diurétique et hypertensive est la chlorexolone de formule \ ! * * c

J

On peut se rapporter à ce propos a Cornish et collaborateurs, J. Phanr.. Pharmacol., 18 65-80 (1966) et Eimori et collaborateurs, Jpr,. J. Pharmacol., 1978, 28(6), 811-818 (Chem. Abs. 9C): 97589t) et Suzuki et / / CD.YC.F - : - MJ-579 * i collaborateurs, Nippon Yakurigaku Zasshi, 1982, 63(3), 276-289 (Chem. Abs. 83j 58265â). Cornish et collabora- ^ teurs décrivent la préparation de phtalimides et de 1- oxoisoindolines apparentés à la chlorexolone diurétique. Himori et collaborateurs étudient l'effet antihypertenseur d'une combinaison de chlorexolone et d'al-prénolol, qui est un agent de blocage -adrénergique, chez le chien hypertendu rénal conscient et observent une baisse sensible de la tension artérielle après le deuxième jour de traitement. Suzuki et collaborateurs mentionnent que l'hydrofluméthiazide, le triamterène, la chlorexolone et d'autres qui sont des diurétiques hypotenseurs ont un effet favorable chez le rat spontanément hypertendu.

Dès lors, certains composés particuliers comprenant un radical 6-chloro-5-sulfamoylisoindo-linyle sont connus ou sont réputés avoir un effet diurétique et antihypertenseur et certaines isoindo- ; linylalcoylpioérazines.sont décrites comme étant des antihypertenseurs , mais les 6-chloro-5-sulfamoyliso-indolinylalcoylpipérazines étaient jusqu'à présent connues.

Aux fins de l'invention, l'effet diurétique est l'augmentation du débit urinaire total et/ou l'augmentation de l'élimination sodique.

La Demanderesse a découvert à présent que des 6-halo- ou trifluorométhyl-2,3-dihydro-3-oxo-5-sulfa-moylisoindoles portant un radical d'alcoylpipérazine substitué particulier sur l'azote isoindolique ont un effet diurétioue et .-ou antihypertenseur. les composes préférés de l'invention tels que le 6-chloro-2,3-aihy-dro-2-/"3-/4- ' 2-méthoxyphényi} -1-pipérazinyi~ propylj-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide sont simultanément - diurétiques et antihypertenseurs. Certains composés de l'invention manifestent aussi une activité de fixation / / h ' ^ CD.YC.F - 2 - à j ci in vitro et de blocage oi in vivo.

Les composés de 1'invention sont ceux de for- l mule I s xÿV\ r\

11/¾ K-Y

so2kh2 o '— (I) où x représente un atome d'halogène ou un radical tri-fluorométhyle, n représente 2, 3, 4 ou 5, Y représente

ΛΥ “ °U

5 (.Λ «w _c1ph ou -O* \> (d! où représente un atome d’hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-mêthyle ou cyano, représente un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical cyano, et leurs sels pharmaceuticuement acceptables.

- Les composés préférés sont ceux de la formule de structure ci-dessus, où X représente un atome c'ha- / ‘ CD.YC.F - 4 - MJ-579 * * logène et en particulier de chlore, n représente 2, 3 ou 4, Y représente un radical phényle substitué, c'est-à-dire (a)^ Rj représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et en particulier d'hydrogène, et R2 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et en particulier méthoxy.

Aux fins de l'invention, par radicaux "alcoyle inférieurs" et "alcoxy inférieurs", on entend que les chaînes droites ou ramifiées de chaque radical comptent jusqu'à 6 atomes de carbone et de préférence au maximum 4 atomes de carbone. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, 1-butyle, 1-mêthylpropyle, 2-méthylpropyle, t-butyle, hexyle, etc. Par "atome d'halogène'^ on entend aux fins de l'invention tout atome de cette famille, mais par préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.

Les sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux dont l'anion ne contribue pas notablement à la p toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et qui sont donc considérés comme les équivalents pharmacologiques des bases de formule I et qui sont typiquement des sels d'addition d'acides.

Pour la formation des sels des composés de formule I, or peut citer les acides pharmaceutiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique et les autres acides halogénhyâriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, les acides carboxyli-ques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succini-que, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide hyâroxvmaléique, - l'acide pyruvique, l'acide fumarique, l'acide benzoï que, l'acide p-aminobenzoïque, l'acide anthranilique, n CD. YC .F - 5 - K J - Ξ ~ r m l'acide p-hydroxybenzoïque, l'acide salicylique, l’acide p-aminosalicylique, l’acide méthanesulfonique, : l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyéthanesulfoni- que, l'acide éthylènesulfonique, les acides halogéno-benzènesulfoniques, l’acide toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et l'acide sulfanilique.

Les procédés classiques permettent de préparer les sels. Ainsi, le mélange d'une base de formule I avec l'acide choisi dans un solvant inerte comme l'eau, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le diméthylformamide ou analogue suivi de l'isolement du sel suivant des techniques de cristallisation ou de concentration traditionnelles sont applicables.

Les composés de l'invention sont préparés aisément au cours des stades suivants en succession : Stade 1 : 0(n! 0 (ru, base. y Mi \ / \

—Y

0 (IV) où n et Y sont tels que définis a propos de la formule I.

/ f__ CD.YC.F - € - MJ-fÇ·

JH

Stade 2 : ► s / \

IV E2K-4CH2^-î^ ^K-Y

(V)

Stade 3 : V + | KH -* SO^NH^lf^ * 0 (VI) 0 χγ^γΛ_^_ Α~Λν 0 (VII) où X est tel que défini a propos de la formule I.

Stade 4 :

Γ OH

VII réduction k il \ / V

- LXJ^i r SO„NK I N--' 2 ^ r

0 I

L ' (VIII) - v i / cz.yc.t - 7 - m:-5-’c Μ (ch2^-Xj-v S02™2t (I)

Le stade 1 est une condensation exécutée en présence d'une base qui réagit avec le HBr dégagé. La réaction est exécutée typiquement, par exemple, à une température élevée d'environ 50 à 200eC. Des solvants utiles sont ceux d'usage habituel pour les réactions entre les halogénures organiques et les amines. Le solvant est de préférence 11acétonitrile, mais peut être aussi, par exemple, le n-pentanol ou le diméthylfor-mamide. La base est de préférence un carbonate de métal alcalin, comme le carbonate de sodium ou de potassium, r. ou une amine tertiaire, comme la N,N-diisopropyléthyl- amine. D'autres bases utiles sont, par exemple, les bicarbonates, comme le bicarbonate de sodium ou de potassium, ou les hydroxydes de métaux alcalins. La réaction peut être exécutée en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium.

Le stade 2 est une hydrolyse par l'hydrazine du radical phtalimide et est exécuté aisément par chauffage du mélange de réaction au reflux, par exemple dans 1'éthanol.

Le stade 3 est une condensation exécutée, par exemple, par chauffage au reflux du mélange de réaction dans le n-pentanol et par élimination de l'ammoniac qui se dégage.

Le stade 4 est une réduction au cours de laquelle les 1,3-dioxoisoindoles ce formule VIT sont réduits pour l'élimination de la fonction oxo en position 1. Le réduction est exécutée au moven de zinc et d'eci-de acétique ou d'étain et d'acide chlorhydrique concentré à des températures élevées qui sont, en général, de fi r «· 60 à 150°C en une durée d'environ 6 à 48 heures dans un solvant organique inerte à l'égard de la réaction. Dans le cas du zinc avec l’acide acétique, les températures de 100 à 150°C sont préférées et la réduction est exé-i cutée avec avantage à la température de reflux de l'acide acétique. En outre, la réduction par le zinc avec l'acide acétique est particulièrement préférée du fait que les composés de formule I sont purifiés aisément suivant des techniques classiques comme l'alcalinisation, l'extraction et la trituration de l'extrait ou la précipitation d'un sel d'addition d'acide à partir de l'extrait brut. Dans le cas de la réduction par l'étain et l'acide chlorhydrique concentré, qui est exécutée de préférence à 60-100eC dans du méthanol, les composés de formule I sont parfois difficiles à purifier parce qu'ils forment des complexes relativement stables avec les sels d'étain. La réaction des composés de formule I complexés par l'étain avec le sulfure d'hydrogène en milieu acide ou avec la tétramêthyléthy-lènediamine dans un solvant inerte tel que le méthanol, élimine l'étain sous la forme de sulfure insoluble ou de complexe de la tétraméthyDéthyléthylènediamine, respectivement, et donne des produits qui apparaissent purs à l'analyse élémentaire, mais contiennent des traces d'étain mises en évidence par spectrophotométrie de f1amme .

Les composés de formule VIII sont formés pendant la réduction des 1,3-dioxoisoindoles de formule VII et font aussi l'objet de l'invention à titre d'intermédiaires utiles. Les composés de formule VIII sont obtenus et isolés de préférence par réduction des composés de formule VII avec un excès de zinc dans l'acide acétique au-dessous de 10C°C, de préférence à la température ambiante ou au voisinage de celle-ci.

Le stade 4 de réduction fait partie du procédé n i f i * " ; unitaire de l'invention pour la préparation des compo

sés de formule I

xyV\ , / \ ^JL ί/Ν·,εΗΛ·*’ ç-ï (I) où X représente un atome d'halogène ou un radical tri-fluorométhyle, n représente 2, 3, 4 ou 5, Y représente .v ou ou (a) ^ (b> "c tDh jC^-83 R-* te) (e) ou Rj représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorc— méthyle ou cyano, r2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcôxy inférieur, P-3 représente un atome d'hydrogène ou radical cyano, qui comprend :

(a) la réduction d'un 1,3-dioxoisoindole de formule VII ou d'un l-hydroxy-3-oxoisoindole de formule VIII

/ CD.YC.F -IC- >* £ Ο /—\ (VII)

OH

S00NH, ·' z z 0 (VIII) où X, n et Y sont tels que définis ci-dessus, ou (b) la réaction d'une 4-amino-pipéridine de

formule V

H2K-(CK2)n-î/ ^N-Y

f\r\ où n et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé sulfamoylê de formule IX dans un solvant inerte f: /.

- CD, YC .F -il- K.7- 5 “ rr* SC^NK^^ il 5 0 (IX) où X est tel que défini ci-dessus, R5 représente un atome d'halogène ou radical amino ou alcoxy inférieur, et R4 représente un atome d'halogène ou bien, pris avec le radical R4CH2- représente un radical carbamoyle ou formyle, ou R4 et représentent ensemble l'oxygène, ou (c) la réaction d'un dérivé pipérazinylé de

formule X

/ \

I S-(CH2>n-R K-H

\_/ so2nk2 » (X)

où n et X sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule XI

Z-Y

(XI) où Y est tel que défini ci-dessus et Z représente un radical partant réactif.

Il convient d’observer que les intermédiaires sulfamovlés de formule IX comprennent en particulier ( \___ CD.YC.F - 12 - - des composés tels que rr*< R5 s P'4 & 0 IXa IXb Χγ^\^ XJQ -kJv's

S02nh^ J so2nh2 J

IXe . IXd 0 s‘w^| 2 IXe et de préférence ceux où X représente un atome d'halogène ou radical trifluorornéthyle, R5 représente un radical alcoxy inférieur et de préférence méthoxy et R4 représente un atome d'halogène.

Des procédés connus sont appliqués à la préparation des intermédiaires de formules IX et X, comme illustré dans la demande de brevet européen 26.749.

Pour la réaction d'un composé pipérazinylé de formule X avec un composé de formule XI, on utilise un solvant organique inerte tel que le n-pentanol ou le diméthylformamide à une température élevée qui est d'environ 5C à 200e en présence d'un agent de condensation basique, qui est de préférence un hydroxyde, car- / il i j CD.YC.F - 13 - ΜΓ-Ξ"’? bonate ou bicarbonate de métal alcalin, comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbo-: nate de sodium ou le bicarbonate de potassium, ou bien une amine tertiaire basique, comme la triéthylamine ou la pipéridine. L'intermédiaire de formule X est obtenu au départ d'un composé de formule I, où Y représente un radical benzyle; par débenzylation catalytique. Les composés de formule XI sont disponibles sur le marché ou sont préparés comme décrit ici. Par "radical partant réactif" à propos de "Z" dans la formule XI, on entend un radical hydroxyle estérifié réactif tel que celui obtenu par estérification au moyen d'un acide organique ou inorganique fort, comme l’acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l’acide sulfurique ou un acide organique sulfonique tel que l'acide benzènesulfonique, l'acide p-bromobenzènesulionique ou l'acide p-toluènesulfonique. Des radicaux partant particulièrement préférés sont les radicaux chloro et bromo.

Les composés de formule I ont des effets antihypertenseurs et/ou diurétiques qui peuvent être mis en évidence sur les modèles pharmacologiques traditionnels connus pour leur corrélation avec les effets exercés chez l'homme. Pour ce qui est de l'effet antihypertenseur, on peut mentionner des modèles classiques, comme le rat en hypertension spontanée et le rat en hypertension par sel de DOCA. Ces essais typiques sont exécutés de la façon décrite ci-après.

Rat spontanément hypertendu. - On soumet des rats mâles d'un poids de 300 è 400 g, préalablement conditionnés pour la manipulation, à ur. préchauffage dans une chambre chaude ( 3G eC ,pendant. IC â 2 0 minutes, puis on les immobilise è l'aide d'un harnais en fil métallique à cerne température. On mesure la tension artérielle systolique et le rythme cardiaque à l'aide w CD.YC.F - 14 - mJ-E?? •β ϊ d'un capteur adapté à la queue, en utilisant un trans ducteur d'impulsions pneumatique et un biotachomètre ~ avants de même que 2, 4 et 24 heures après administra tion orale du véhicule (Méthocel à 0,25% dans l'eau) ou des composés expérimentaux en suspension dans le véhicule en une dose volumique correspondant à 5 ml par kg. On note les valeurs relatives à la tension artérielle et au rythme cardiaque sous la forme des différences avec les mesures au temps t = 0, des essais périodiques sur des groupes témoins ne recevant que le véhicule permettant de confirmer que le véhicule est sans effet.

Rat hypertendu par sel de DOCA. - On rend des rats mâles d'un poids initial de 80 à 100 g hypertendus en implantant par voie chirurgicale deux pellets de 50 mg d'acétate de désoxycerticostérone (DOCA) sous la peau de l'abdomen de chaque rat et en leur distribuant de la solution physiologique salée à 1% ad libitum.

Après 3 semaines, on remplace la solution physiologique salée à 1% par de l'eau distillée, ka semaine suivante, on anesthésie les animaux au méthoxyflurane et on insère un cathéter jusque dans l'aorte en passant par l'artère carotide commune gauche, pour enregistrer la tension artérielle moyenne (TAM) et le rythme cardiaque. Le cathéter rempli d'héparine passe sous la peau et ressort sur l'arrière de la tête. Après 2 jours, on détermine la tension arétielle moyenne et le rythme cardiaque avant et aussi 4 heures après administration orale du véhicule (Méthocel à 0,25% dans de la solution physiologique salée à 0,91) ou d'un composé expérimental à l'état de suspension dans du véhicule, en une dtse volumique correspondant à 5 ml par kg.

Pour l'examen de l'effet diurétique, on peut mentionner l'essai de diurèse chez le rat conscient de Lipscnitz et collaborateurs (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 (1943)). Au cours de cette épreuve, en adminis- \s CD.YC.F - 15 - M:-5^9 tränt par voie orale la substance à examiner, on détermine l'effet diurétique, natriurétique et kaliurétique en fonction de la dose.

Comme indiqué ci-dessus, un composé préféré qui est simultanément diurétique et antihypertenseur est le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-^4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7”3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide (dit MJ 15037). Dans l'intervalle de 3,0 à 30 mg par kg de poids du corps, il exerce un effet diurétique qui est fonction de la dose administrée. Comme antihypertenseur, le MJ 15037 manifeste de l'activité chez le rat hypertendu par sel de DOCA et chez le rat spontanément hypertendu. Chez ce dernier, le MJ 15037 induit | une baisse de la tension artérielle systolique en fonc- j tion de la dose administrée dans l'intervalle de 3,0 à l j 30 mg par kg de poids du corps, la durée de l'effet antihypertenseur étant d'à peu près 2 heures. Le MJ 15037 manifeste également de l'activité pour la fixation aux sites ol i et ot 2·

Comme indiqué ci—dessus, les composés de formule I ont des effets diurétiques et/ou antihypertenseurs, la préférence allant à ceux qui sont des diurétiques et antihypertenseurs complémentaires. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention a donc pour objet un procédé de traitement de l'hypertension suivant lequel on administre par voie systémique à un mammifère nécessitant un tel traitement, en quantité antihypertensive efficace, un composé de formule I ou un sel d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Les composés préférés sont ceux j des exemples 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 et 12 de for mule I et plus spécialement le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/propyl?-3-oxo-lH-isoindcle-5-sulfonamide. Par administration systémique, on entend l'administration par voie tant orale que / ct.yc.f - îe - «;-=?? J , parentérale, avec une préférence pour la voie orale.

IDes exemples d'administration parentérale sont l'admi-" nistration intramusculaire, intraveineuse, intrapérito néale, rectale et sous-cutanée. La dose varie avec le mode d'administration et la nature du composé. Toutefois, une quantité de composé de formule I d'environ 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps du mammifère, administrée en unités de doses efficaces simples ou multiples, est généralement satisfaisante. Suivant la pratique clinique traditionnelle, un composé de formule I est administré en dose sensiblement inférieure à celle présumée efficace pour le composé. Si l'effet antihypertenseur et/ou diurétique est insuffisant après un tel essai, la dose est augmentée peu à peu jusqu'à ce que l’effet optimal soit atteint.

Lorsqu'il est administré comme antihypertenseur en pratique clinique générale, le composé de formule I est pris par voie orale en dose quotidienne de 3 à 300 mg et de préférence de 7 à 280 mg à la façon de la prazocine. Pour l'administration parentérale, une dose appropriée est, en général, proportionnellement plus faible et d'habitude d'un dixième au tiers de 1ε dose suggérée pour l'administration par voie orale.

Pour le traitement antihypertenseur et/ou diurétique, le constituant actif de formule I et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés avec un excipient pharmaceutique et les compositions ainsi formées font aussi l'objet de l'invention. Des formes dosées se prêtant à l'administration par voie orale sont. notamment les comprimés, poudres dispersables, granules, capsules, sirops et élixirs. Des exemples de formes à usage parentéral sont les solutions, suspensions, dispersions, émulsions, etc. Les compositions à usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjacents classiques, / CD.YC.F - 1~ - MJ-57r „ comme des édulcorants, des aromatisants, des colorants et des conservateurs donnant un aspect agréable à la ; ' composition pharmaceutique. Les comprimés peuvent con-

S

j tenir le constituant actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables habituels comprenant des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc; des agents de granulation et de désintégration, comme l'amidon et l'acide alginique; des liants, comme l'amidon, la gélatine et la gomme arabique et des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou enrobés de façon classique pour différer la désintégration et 1'absorption dans le tractus gastrointestinal et exercer ainsi une action plus durable. De même, les suspensions, sirops et élixirs peuvent contenir les constituants actifs en mélange avec les excipients habituels pour la préparation de compositions de ce genre, comme des agents de mise en suspension (par exemple la méthylcellulose, la gomme adragante et l'al-ginate de sodium), des mouillants (par exemple la lécithine ou le stéarate de polyoxyéthylène) et des conservateurs, comme le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir le constituant actif seul ou mélangé avec un diluant inerte solide, tel que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin. Les compositions à injecter sont formulées de la manière habituelle et contiennent des agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés, identiques ou semblables à ceux indiqués ci-dessus.

L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont en degrés Celsius et les points de fusion, relevés dans un appareil à capillaire Thomas Hoover, ne sont pas corrigés.

/ t CD.YC.F - 1£ - MJ-5"7? EXEMPLE 1.- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/~3-/~4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7~3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide CW^ /_λ /Γ\ j ‘ I N—(ch2)3-K N-(/ \\ .HCl o och3 préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du N-/~3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine (0,19 mole), de N-(3-bromopropyl)phtalimide (0,186 mole) et de carbonate de potassium micropulvérisé (0,465 mole) dans de 11acétonitrile (375 ml). On évapore le mélange refroidi sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau (800 ml), puis on l'extrait au chloroforme (4 x 350 ml). Après séchage (MgSO^, on évapore le mélange des extraits sous vide. On sèche le résidu sous vide poussé ( <0,05 mm Hg) à la température ambiante pendant 16 heures pour obtenir 72,0 g d'un solide jaune (rendement environ 100%), P.F. 85-93°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. Stade (b) ; Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)- 4-(2-méthoxyphényl)pipérazine

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange du composé obtenu en (a) ci-dessus (0,184 mole) et d'hydrate d'hydrazine (0,184 mole) dans de l'éthanol (150 ml). On filtre la suspension refroidie et on alca-linise le filtrat (pH = 10) avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10%, ce qui fait se constituer une suspension blanche. On chasse les constituants volatils / CE.YC.F - 19 - Ml-579 sous vide et on dilue le résidu à l'eau (400 ml). On extrait le produit au chloroforme (5 x 400 ml). Après séchage (MgSO^, on évapore le mélange des extraits sous vide et on met l'huile orange résultante sous vide poussé (< 0,05 mm Hg) pendant 16 heures pour obtenir 43,6 g d'une huile orange (rendement de 95%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl ) -l-pipérazinyl7propyl7-2,3-dihydro-I 1,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide ! On chauffe au reflux pendant 16 heures un mé lange de 4-chloro-5-sulfamoylphtalimide (0,076 mole) et du composé obtenu en (b) ci-dessus (0,076 noie) dans du n-pentanol (375 ml). On amène un tube d'admission de gaz juste au-dessus de la surface du solvant et on introduit de l'azote sec pendant le chauffage au reflux pour faciliter l'entraînement de l'ammoniac dégagé. Par refroidissement, il se forme un précipité solide qu'on recueille par filtration. Par trituration dans l'éther diéthylique, on obtient 22,8 g d'un solide jaune (rendement de 61%), P.F. 121-137°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée et indiquent aussi la présence d'une petite quantité de n-pentanol comme impureté (< 2%). On utilise ce composé sans autre purification.

Un nouveau traitement dans le pentanol-éther effectué sur un échantillon donne un produit jaune pâle, P.F. 134-137°.

Analyse pour C22H25CIN4O5S.H2O :

Calculé : C, 51,71, H, 5,33, N, 10,96, H20 3,53% Trouvé : C, 51,71, K, 5,36, N, 10,72, H2° 3-091. Stade (d) : Préparation du produit annoncé au titre On agite à la température ambiante pendant λ r v CD.YC.F - 2C - MJ-S"?9 1 heure un mélange du composé obtenu au stade (c) ci- · dessus (0,045 mole) et de poudre de zinc (0,25 mole) dans de l’acide acétique glacial (500 ml). On chauffe la suspension ensuite au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange refroidi pour en éliminer le zinc en excès et les sels de zinc. On lave le gâteau de filtration à l'acide acétique (50 ml) et on évapore le mélange des filtrats sous vide pour obtenir une huile orange. On ajoute à l'huile résiduelle du bicarbonate de sodium aqueux saturé (250 ml) et de l'acétate d'éthyle (300 ml). On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (5 x 300 ml). On sèche le mélange des extraits (MgS04 et on l'avapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle chaud (50 ml) et on y ajoute du chlorure d'hydrogène éthanolique 8,9 N (10 ml), qui fait précipiter immédiatement un solide beige. On filtre la suspension refroidie et on concasse le gâteau de filtration qu'on sèche sous vide poussé (< 0,05 mm Hg) à 110° pendant 16 heures pour obtenir 17,8 g (rendement de 77%) de 6-chlo ro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7_3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur sous la forme du chlorhydrate (dit MJ 15037-1), PF. 158-170° (décomposition), qui est un solide beige. Le composé a des effets diurétiques, antihypertenseurs et de fixation alpha.

Analyse pour C22H27CIN4O4S.HCl :

Calculé : C, 51,26, H, 5,48, N, 10,87%

Trouvé : C, 51,11, H, 5,61, N, 10,90%.

RMN (DMSO-dg) : 2,18 (2,m); 3,15 (6,ir}; 3,53 (6,m); 3,77 (3,s); 4,62 (2,s); 6,94 (4,m); 7,78 (2,s large); 7,95 (l,s), 8,20 (l,s); 11,43 (l,s large).

IR (KBr) : 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 145C, 1500, 1615, 1675.

On met le chlorhydrate du composé annoncé au CD.YC.F · - 21 - MJ-57? titre préparé comme ci-dessus en suspension dans de 1'isopropanol (12 ml/g) et on le chauffe au bain de 7 vapeur pendant 0,5 heure, puis on filtre le mélange à chaud et on lave les solides à 1'isopropanol. On sèche le produit à l'étuve à vide à 80e pour obtenir le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/”3-/4- ( 2-méthoxyphényl ) -1-pipéra-zinyl7propyl7“3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur sous la forme du tritétartochlorhydrate (dit MJ 15037-1A), P.F. 270-272° (décomposition).

Analyse pour C22H27C1N4°4^ 3/4HC1 :

Calculé : C, 52,19, H, 5,52, N, 11,06, Cl, 12,25% Trouvé : C, 52,36, H, 5,66, N, 11,02, Cl, 11,90%. RMN (DMS0-d6) : 2,20 (2,m); 3,15 (6,m); 3,50 (6,m); 3,79 (3,s); 4,65 (2,s); 6,95 (4,m); 7,80 (2,s large); 7,96 (l,s), 8,22 (l,s); 11,50 (l,s large).

IR (KBr) : 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, r 1615, 1685.

On triture un échantillon du produit annoncé au titre obtenu sous la forme du chlorhydrate dans de 11isopropanol chaud et on le sèche ensuite sous vide à environ 100° pendant 72 heures pour obtenir le monochlorhydrate de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl )-l-pipérazinyl/propyl7-3-oxo-lH-i soindole-5-sulfonamide sous la forme du solvaté 2-propanolique (dit MJ 15037-1-3), P.F. 278-279° (décomposition) ayant les caractéristiques analytiques et de résonance magnétique nucléaire suivantes.

Analyse pour C22H27CIN4O4S.HCI 0,2C3H8O.0,15H2Û : Calculé : C, 51,20, H, 5,68, N, 10,57, η2°· 0,51% Trouvé ï C, 51,52, H, 5,75, N, 10,51, H2Q, 0,77%. RMN (DMSO-dfc) : 2,17 (2,m); 3,12 (6,r.); 3,44 (6,m); 3,76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92 (4,m); 7,75 (2,s large); 7,94 (1,s), 8,20 (1,s).

? IR (KBr) : 75Ö, 1165 , 1145, 1330, 1500, 1615, 1670.

r /, I CD.YC.F - 22 - KJ-5~? EXEMPLE 2.-

Chlorhydrate de 6-chloro-2-/~3-/~4- ( 3-chlorophényl)-^ l~pipérazinyl7propyl7-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole- 5-sulfonamide hémihydraté /~Λ N-(CH,),-H N-(/ \) W \=/ SO,NE>^ Tl \ 2 2 0 Cl préparé à l'état de chlorhydrate hémihydraté au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du N-/3-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 1-(m-chlorophényl)pipérazine (0,025 mole), de N-(3-bromopropyl )phtalimide (0,025 mole), de N,N-di-isopropyléthylamine (0,025 mole) et d'iodure de potassium (0,003 mole) dans de 1 ’acétonitrile (20 ml).

On évapore le mélange refroidi sous vide. On ajoute de l'eau (100 ml) au résidu foncé et on extrait le produit au CHCl^ (4 x 125 ml). On lave le mélange des extraits à l'eau (100 ml), on le sèche sur MgS04 et on l'évapore sous vide pour obtenir 10,7 g d'une huile orange qui se solidifie au repos. Par trituration dans l'éthanol absolu, on obtient 10,2 g d'un solide blanc (rendement de 98%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (b) ; Préparation de la 1-; 3-ar.ino-l-propyl) 4-(3-chlorophényl)piperazine

On exécute cette préparation comme le stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise 0,025 mole du produit du stade (a) ci-dessus au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1 et de l'hydrazine en quan- / ( CD.YC.F - 23 - ΚΓ-57? tité établissant le même rapport molaire des réactants qu'au stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 5,1 g d'une huile limpide (rendement de 80%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification. Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2-/~3-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl7propyl7-2,3-dihydro- 1,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute cette préparation suivant le procédé et à l'aide des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1 en prenant 0,019 mole du produit du stade (b) ci-dessus au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne un solide cireux. On recueille celui-ci et on le triture dans l'acétoni-trile pour obtenir 5,95 g d'un solide jaune (rendement de 62%), P.F. 192-195° (décomposition). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (d) î Préparation du produit annoncé au titre

On exécute cette préparation suivant le procédé et à l'aide des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1 en prenant 0,012 mole du produit du stade (c) ci-dessus au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 5,2 g d'un résidu mousseux. On dissout celui-ci dans de l'acétate d'éthyle chaud (150 ml), on y ajoute du chlorure d'hydrogène éthanolique 9N (3,5 ml) et on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide par filtration et on le triture dans l'acétoni-trile, puis on l'isole à nouveau par filtration et on

Ile sèche sous vide ( <0,05 mm Hg) à 100° pendant 16 heures pour obtenir 5,0 g (rendement de 79%) de chlorhydrate de 6-chloro-2-/3-/4-(3-cnlorophênyl)-ï-ri-pérazinyl7propyl7“2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sul- / / -__ V _ / w·»-- - . fonamide sous forme de 1'hémihydrate, P.F. 140-175° (décomposition), qui est un solide blanc.

' Analyse pour C21H24CI2N4O3S.HCI.O,5 H2O :

Calculé : C, 47,69, H, 4,96, N, 10,59, H2O, 1,70% Trouvé ·. C, 47,99, H, 5,03, N, 10,65, H20, 1,64%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 3.- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/'2-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide /“λ /Ά N-(CH ) -N K —v '> λα/ \_/ \=y SOlKH^ £ N-' /-—' * 1 0 0CH3 préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du N-/~2-/4-(2-méthoxypbényl)-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute cette préparation suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 1 en utilisant 0,026 mole de N-(2-méthoxyphé-nyl)pipérazine et du N-(2-bromoêthyl)phtalimide au lieu de N-(3-bromopropyl)phtaliiride. La réaction donne 4,25 g d'un solide blanc (rendement de 45%), P.F. 76-81°.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (b) : Préparation de la l-(2-amino-l-éthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine

On exécute cette préparation suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise 0,012 mole du produit / w-"" CD.YC.F - 25 - MJ-57? de réaction du stade (a) ci-dessus au lieu du produit de réaction du stade (a) de l'exemple 1. La réaction ^ donne 2,12 g d'une huile limpide (rendement de 75%).

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2-/~2-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7éthyl7-2, 3-dihydro- 1,3—dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute cette préparation suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise 0,009 mole du produit du stade (b) ci-dessus au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne un précipité brun.

Par trituration de celui-ci dans l'hexane-dioxanne (3s 1), on obtient 3,25 g d'un précipité jaunâtre (rendement de 80%), P.F. 198-214". Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (d) : Préparation du produit annoncé au titre

On exécute cette préparation suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise 0,007 mole du produit du stade (c) di-dessus au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne une huile jaune. On dilue celle-ci à l'acétate d'éthyle (10 ml) et on la laisse cristalliser. On recueille le solide jaune pâle et on le sèche sous vide (<0,05 mm Hg) à la température ambiante pendant 72 heures pour obtenir 0,97 g (rendement de 32%) de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/2-/4-( 2-mêthoxyphényl ) -l-pipérazinyl7éthyl7-3-oxo-lH-i so-indole-5-sulfonamide analytiquement pur, P.F. 212-215"(décomposition), qui est un solide jaune pâle.

/7 / ___ CD.YC.F - 2c -

Analyse pour C21H25CIN4O4S :

Calculé : C, 54,25, H, 5,42, N, 12,05% " Trouvé : C, 54,25, H, 5,37, N, 11,92%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 4,- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7~3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide so2nh2 Tj CK 3 préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) ; Préparation du N-/3-/~4-(2-méthylphényl)~ l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 2, sauf qu'on utilise de la N-(2-méthylphényl)pi-pêrazine (0,028 mole) au lieu de 1-(m-chlorophényl)-pipérazine. La réaction donne 11,1 g d'une huile orange. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la struccture attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

On prépare la N-(2-méthylphényl)pipérazine de départ à partir du dichlorhydrate correspondant par addition du sel peu à peu à une solution de sodium métallique (0,087 mole) dans du méthanol (150 ml) â la température ambiante. On agite le mélange résultant pendant 4 heures à la température ambiante. On sépare pat filtration le chlorure de sodium précipité. On évapore le filtrat sous vide et on triture le résidu dans de 11acétonitrile (50 ml). On filtre le mélange et on /_ —·' CD.YC.F - 2" - évapore le filtrat sous vide pour obtenir 7,15 g d'une huile jaune (rendement d'environ 100%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la formule de la base libre. On utilise celle-ci sans autre purification.

Stade (b) ; Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)- 4-(2-méthylphényl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) ci-dessus (0,028 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 6,5 g d'une huile orange (rendement de 98,5%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2-/~3-/4-(2-méthylphényl)-l-pipérazinyl7propyl7-2,3-dihydro- 1,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) ci-dessus (0,02 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne un solide jaune. On triture celui-ci dans l'éther pour obtenir 4,3 g d'un solide jaune (rendement de 45%), P.F. 133-145° (décomposition). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (d) ; Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) ci-dessus (0,009 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 3,5 g d’un solide cireux beige. On triture celui-ci dans 1'isopropanol fi __CD.YC.F - 25 - Μ1-Ξ79 * (50 ml), on filtre la suspension et on sèche le préci pité sous vide (40-50 mm Hg) à 50° pendant 16 heures pour obtenir 2,2 g (rendement de 50%) de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-^4- ( 2r-méthylphényl ) -l-pipérazinyl7-pro-pyi7-3 -oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur, P.F. 193-198“(décomposition), qui est un solide beige.

Analyse pour C22H27CIN4O3S :

Calculé : C, 57,07, H, 5,88, N, 12,10%

Trouvé : C, 57,30, H, 6,00, N, 11,85%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 5,- 6-Chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/4-(phénylméthyl)-l-pipérazinyl7propyl7-lH-isoindole-5-sulfonamide f αγΛΛ / \ ^

NHCKj) N

\_/ i

2 2 O

préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du N-/3-/4-(phénylméthyl)- l-pipéra2inyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 2, sauf qu*on utilise la 1-benzylpipérazine (0,028 mole) au lieu de la 1-(m-chlorophényl)pipéra-zine. La réaction donne 10,5 9 c'une huile orange (rendement de 100%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

/ f CD.YC.F - 2? - MJ - 5 “ ?

Stade (b) ; Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-4-(phénylméthyl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) ci-dessus (0,028 mole) au lieu du produit du stade (a) de 1'exemple 1. La réaction donne 6,1 g d1 une huile limpide (rendement de 92%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2-/3-/4-(phénylméthyl )-l-pipérazinyl7 propyl7-2,3-dihydro- 1,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) ci-dessus (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 7,7 g d'un solide jaune (rendement de 77%), P.P. 180-183°. Par trituration d'une fraction (1,6 g) du composé dans du méthanol, on on obtient 1,3 g d'un solide jaune, P.F. 180-183“. (décomposition).

Analyse pour C22H25CIN4O4S :

Calculé : C, 55,40, H, 5,28, K, 11,75%

Trouvé : C, 55,73, H, 5,55, N, 11,48%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (d) : Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) ci-dessus (0,013 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne un solide blanc qu'on triture dans l'acétate d'éthyle-éther (1:1), après quoi on filtre la suspension. On sèche le préci- / r Ί\ CD.YC.F - 3C - KJ-5·7? pité sous vide ( <0,05 nun Hg) à 80e pendant 16 heures pour obtenir 4,3 g (rendement de 74%) de 6-chloro-2, 3-' dihydro-3-oxo-2-/3“/4-(phênylméthyl)-l-pipérazinyl7- propyl7-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur, P.F. 187-191e(décomposition), qui est un solide blanc.

Analyse.pour C22H27CIN4O3S î

Calculé : C, 57,07, H, 5,88, N, 12,10%

Trouvé î C, 57,16, H, 5,52, N, 12,07%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 6,- 6-Chloro-2-/3-/4- ( 3-cyano-2-pyridinyl ) -l-pipérazinyl_7 propyl7-2,S-dihydro-S-oxo-lH-isoindole-S-sulfonamide >=/

0 CN

préparé à 1‘état de chlorhydrate hydraté au cours des stades suivants.

Stade (a) ; Préparation de la 1-(3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de piperazine (0,5 mole) et de 2-chloro-3-cyano-pyridine (0,1 mole) dans de l'éthanol absolu (225 ml). On filtre le mélange refroidi pour en séparer le chlorhydrate de pipérazine précipité et on évapore le filtrat sous vide. On dilue le résidu à l'eau (200 ml), on l'alcalinise (pH >10) avec de 1'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait à l'éther (5 x 300 ml). On sèche le mélange des extrairs 'MgS04) et on l'évapore sous vide pour obtenir 13,6 q d'un solide blanc (rende-n // CD.YC.F - 31 - KîJ-579· ment de 72,5%, P.F. 99-103°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée, on utilise ce composé sans autre purification.

Stade (b) ; Préparation du N-/~3-/4-( 3-cyano-2-pyri-dinyl)-l-pipéraziny3j propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 2, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) du présent exemple (0,037 mole) au lieu de l-(m-chloro-phényl)pipérazine. La réaction donne 14,1 g d’une huile orange (rendement d'environ 100%). Les données , spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) ; Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-(3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple au lieu du produit du stade (a) de 1'exemple.1. La réaction donne 7,6 g d’une huile orange (rendement de 83,5%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (d) ; Préparation du 6-chloro-2-/3-/4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl7propyl7-2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du présent exemple (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 8,9 g d'un solide jaune foncé, P.F. 190-200°. On triture le composé dans l'éthanol chaud pour recueillir 7,2 g d'un solide jaune (rendement 71%), P.F. 200-204° (décomposé) L· CD.YC.F - 32 - MJ-579 I s _ Analyse pour C21H21CIN6O4S :

Calculé : C, 51,59, H, 4,33, N, 17,19% I Trouvé ï C, 51,76, H, 4,36, N, 17,25%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (e) : Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (d) du présent exemple (0,012 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 5,3 g d'un $ solide beige. On dissout celui-ci dans du méthanol chaud (50 ml), on y ajoute du chlorure d'hydrogène éthanolique 9N (4 ml) et on recueille par filtration le solide résultant. On sèche celui-ci sous vide ( <0,5 mm Hg) à 80e pendant 16 heures pour obtenir * 3,07 g (rendement de 49%) de chlorhydrate de 6-chloro- 2-/3-/4-(3-cyano-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl7propyl7- 2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide hydraté contenant 0,75 mole d'eau, P.P. 252-255“ (décomposition), qui, est un solide blanc.

Analyse pour C21H33CIN6O3S.HCI.0,75 H2O :

Calculé : C, 48,05, H, 4,90, N, 16,01, H2O, 2,57% Trouvé : C, 47,79, H, 4,82, N, 15,81, H20, 2,73%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 7.- 1-/3-/5-(Aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindole-2-yl7propyl7-4-benzoylpipérazine

K-(CK.)--K

J v_/ \_^ £ Γ 0 / ^ CD.YC.F - 33 - MJ-579 préparée à 1'état de chlorhydrate monohydraté au cours des stades suivants.

Stade (a) ; Préparation du N-/3-/~4-(benzoyl)~ 1- pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 2t sauf qu'on utilise la 1-benzoylpipérazine (0,023 mole) au lieu de la l-(m-chlorophênyl)pipéra-zine. La réaction donne 8,4 g d'un solide jaune (rendement de 98%), P.F. 100-104°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. Stade (b) : Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-benzoylpipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) du présent exemple (0,022 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 5,25 g d'une huile orange (rendement de 96,5%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.· On utilise ce composé sans autre purification .

Stade (c) : Préparation de la 1-/3-/5-(aminosulfo-nyl)-6-chloro-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-ispindole- 2- yl7propyl/-4-benzoylpipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne un solide jaune foncé. On recueille celui-ci et on le triture dans le méthanol-éther (1:1) pour obtenir 4,1 g d'un solide jaune (rendement de 40%), P.F. 160-170° (décomposition). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce com- 1 ly-· 'S CD.YC.F - 34 - MJ-5"7? ^ * posé sans autre purification.

Stade (d) ; Préparation du composé annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du présent exemple (0,008 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 3,1 g un résidu mousseux. On dissout celui-ci dans du méthanol (30 ml), on y ajoute du chlorure d'hydrogène éthanoli-que 9N (5 ml) et on recueille le précipité. Par séchage de celui-ci sous vide ( < 0,05 mm Hg) à 110e pendant 16 heures, on obtient 1,85g (rendement de 45%) de chlorhydrate de l-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-Oxo-2H-isoindole-2-yl7propyl7-4-benzoylpi- pérazine monihydraté, P.P. 178-220° (décomposition), qui est un solide blanc.

Analyse pour C22H25CIN4O4S :

Calculé : C, 49,72, H, 5,31, N, 10,54, H20, 3,39%

Trouvé : C, 49,88, H, 5,24, N, 10,48, H20, 4,61%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 8,- 1-/3-/5-(Aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-i soindole-2-yl7 propyl7-4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine préparée au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation de chlorure de 4-fluorobenzoyl e

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mê- f, v—" CL.YC.F - 25 - lange d'acide 4-fluorobenzoîque (0,15 mole), de chlorure de thionyle (0,45 mole) et de diméthylformamide (5 gouttes) dans du chloroforme (200 ml). On chasse ; les constituants volatils sous vide de la solution re- | froidie. On dilue le résidu au tétrachlorure de car- | bone (100 ml), et on évapore le mélange sous vide pour ! éliminer le résidu de chlorure de thionyle. On dis- j tille le résidu pour collecter 19,7 g d'une huile lim pide (rendement de 83%), P.Eb. 110-112® sous 40 mm Hg. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (b) : Préparation de la l-(4-fluorobenzoyl)-pipérazine

On ajoute de 1'acide chlorhydrique concentré goutte a goutte à une solution de pipérazine (0,124 mole) dans de l'eau (110 ml) pour ajuster le pH à 2,8.

On chauffe la solution ensuite à 50®. On ajoute ensuite du chlorure de 4-fluorobenzoyle (0,124 mole) goutte à goutte à la solution chaude tandis qu'on maintient le pH à 2,8 par addition simultanée d'une solution aqueuse à‘401 d'acétate de sodium. Au terme de l'addition, on ajoute une solution de carbonate de potassium (47 g) dans de l'eau (50 ml) et on refroidit le mélange au bain de glace. On extrait le mélange froid au chloroforme (5 x 150 ml). On sèche le mélange des extraits (MgS04) et on l'évapore sous vide pour obtenir 22,5 g d'un solide blanc (rendement de 88%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la struc- ture attribuée. On utilise ce composé sans autre puri- | fication.

‘ Stade (c) î Préparation du N-/3-/4-(4-fluoro- benzoyl)-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et ' au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exem ple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du ή — CD.YC.F - 3c - MJ-579 ' . présent exemple (0,05 mole) au lieu de la l-(o-métho- xyphényl)piperazine. La réaction donne 22,6 g d'une huile jaune (rendement d'environ 100%). Les données spectroscopiques spnt compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (d) : Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du . présent exemple (0,049 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 10,5 g d'une huile orange (rendement de 81%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (e) : Préparation de la l-/~3-/5-(aminosulfo-nyl)-6-chloro-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-i soindole-2-yl7propyl7-4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (d) du présent exemple (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 9,5 g d'un solide jaunâtre. On triture celui-ci dans du inéthanol pour obtenir 7,0 g d'un solide jaune (rendement de 65%), P.F. 185-188° (décomposition). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification. Stade (f) t Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (e) du - présent exemple (0,012 mole) au lieu du produit du sta de (c) de l'exemple 1. La réaction donne 6,0 g d'un / "·- CD.YC.F - 37 - MJ-5·?? résidu mousseux. On triture celui-ci dans du méthanol (50 ml) au reflux. Par filtration du mélange refroidi et séchage du précipité sous vide (< 0,05 mm Hg) à à 80° pendant 72 heures, on obtient 3,7 g (rendement de 63%) de l-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihy-dro-3-oxo-2H-i soindole-2-yl7 propylj -4-(4-fluoroben-zoyl)pipêrazine, P.F. 113-124° (décomposition), qui est un solide blanc.

Analyse pour C22H24CIFN4O4S ï

Calculé : C, 53,38, H, 4,89, N, 11,32%

Trouvé ï C, 53,27, H, 4,97, N, 11,28%.

Les données spectroscopiques sont compatibles I avec la structure attribuée.

! EXEMPLE 9,- I 6-Chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/4-/3-(trifluoro- I méthy1)phényjj -l-pipérazinyl7 propyl7-lH-iso- indole-5-sulfonamide 0 cf3 préparé à l'état de chlorhydrate hêmihydraté au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du N-/3-/~4-/~3-(trifluoro-méthyl)phényl7-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et I au moyen des rapports molaires du stade (a) de 11exem- f pie 1, sauf qu'on utilise la 1-/3-(trifluorométhyl)- ! phényl/pipérazine (0,04 mole) au lieu de la l-(o-métho- I xyphényl)pipérazine de l'exemple 1. La réaction donne

S

‘ - 15,8 g d'une huile orange (rendement de 83%). Les don nées spectroscopiques sont compatibles avec la struc- / CD.YC.F - 35 - MJ - 5 ? 9 ture attribuée, compte tenu de la présence d'un peu de chloroforme comme impureté. On utilise ce composé sans » autre purification.

Stade (b) ; Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)- 4-/3-(trifluorométhyl)phényl7pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) du présent exemple (0,033 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 7,9 g d'une huile limpide (rendement de 83%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) ; Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-/3-//l-/3-(trifluorométhyl)phény£7-l-pipéra-zinyl7propyl7"lH-isoindole-5-sulfonamide s On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de ‘l'exemple 1. La réaction donne 6,6 g d'un solide jaunâtre (rendement de 59%), P.F. 185-190°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

L'échantillon trituré dans 1'acétonitrile chaud donne le produit jaune pâle, P.F. 190-192° (décomposition) .

Analyse pour C22H22C1F3N404S.0,4H30 :

Calculé : C, 49,10, H, 4,27, N, 10,41, H20·

Trouvé : C, 48,77, H, 4,19, N, 10,58, H2o, 0,97%. Stade (d) ; Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et : au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exem ple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du / \__ CD.YC.F - 39 - MJ-575 présent exemple (0,011 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 4,2 g d'un solide orange. On dissout celui-ci dans du mêthanol chaud (35 ml), on ajoute du chlorure d'hydrogène étha-nolique 9N (3 ml) et on laisse cristalliser. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on sèche sous vide ( <0,05 mm Hg) à 110e pendant 16 heures, pour obtenir 2,4 g (rendement de 40%) de chlorhydrate de 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/2-/4-/3-(tri-fluor ométhyl )phényl7 -l-pipérazinyl7 propyl7~lH-i soin-dole-5-sulfonamide hêmihydraté, P.F. 220-222® (décomposition), qui est un solide blanc.

Analyse pour C22H24CIF3N4O3S.HCI.0,5H20 î

Calculé : C, 46,98, H, 4,66, N, 9,96, H2°r 1,60% Trouvé s C, 47,14, H, 4,74, N, 9,91, H20, 1,60%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 10.- 6-Chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(4-phényl-l-pipérazinyl)propyl7-lH-iso-indole-5-sulfonamide N-^ 2 2 0 préparé à 1'état de chlorhydrate hydraté au cours des stades suivants.

Stade (a) ; Préparation du N-/3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise la N-phênylpipérazine ^ (0,019 mole) au lieu de la 1-(o-méthoxyphényl)pipera- CD.YC.F - 4C - MJ-579 zine de l'exemple 1. La réaction donne 6,0 g d'un solide jaune (rendement de 93%), P.F. 105-122°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (b) : Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-phénylpipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) du présent exemple (0,017 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 3,44 g d'une· huile jaune (rendement de 93%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) î Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-/3-(4-phényl-l-pipérazinyl)propy^7-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple (0,015 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 5,2 g d'un solide jaune (rendement de 75%), P.F. 90-130° (décomposition). On triture une fraction (0,55 g) de ce composé dans 1'acétonitrile pour recueillir 0,42 g d'un solide jaune, P.F. 173-178° (décomposition).

Analyse pour C21H23CIN4O4S.O,3382^ :

Calculé : C, 53,79, H, 5,09, N, 11,95, H20, 1,28% Trouvé : C, 54,07, H, 5,07, N, 12,22, H2O* 1,441.

Les données sont compatibles avec la structure attribuée.

j Stade (d) ; Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du / /. ^ CD.YC.F - 41 - MJ-5V9 - , présent exemple (0,01 mole) au lieu du produit du sta de (c) de l'exemple 1. La réaction donne 2,2 g d'un solide jaune. On dissout celui-ci dans du méthanol (25 ml), on ajoute .du chlorure d'hydrogène éthanoli-que 9N (3 ml) et on le laisse cristalliser. On recueille le précipité résultant qu'on sèche sous vide (< 0,05 mm Hg) à 110° pendant 16 heures, pour obtenir 0,95 g (rendement de 19,5%) de chlorhydrate de 6-chlo-ro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(4-phényl-l-pipérazinyl)pro-pyl7-lH-isoindole-5-sulfonamide hydraté, P.F. 210-225° (décomposition), qui est un solide blanc.

Analyse pour C21H25CIN4O3S.HCI.O,67H20 :

Calculé î C, 50,72, H, 5,54, N, 11,27, H20, 2,39% Trouvé : C, 50,89, H, 5,45, N, 11,18, Ü2°> 2,28%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 11.- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/4-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7butyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

L JL/-(ch2V*n J

^ * 0 OCH3 préparé de la façon suivante.

Stade (a) : Préparation du N-/4-/~4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le N-(4-bromobutyl)phta-liraide au lieu du N-{3-bromopropyl)phtalimide et qu'on utilise 0,035 mole de la l-(o-méthoxyphényl)pipérazine. La réaction donne 14,2 g d'une huile jaune (rendement

A

j ----CD.YC.F - 42 - MJ-579 d'environ 100%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée compte tenu r de la présence de chloroforme comme impureté. On uti lise ce composé sans autre purification.

Stade (b) t Préparation de la 1-(4-amino-l-butyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (a) du présent exemple (0,035 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 10,7 g d'une’ huile jaune pâle (rendement d'environ 100%). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée. On utilise ce composé sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro- 1,3-dioxo-2-/~4-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7- butyl7-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exem-« pie 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple (0,021 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 6,1 g d'un solide jaune. On le triture dans de 11acétonitrile (25 ml) pour obtenir 4,7 g d'un solide jaune pâle (rendement de 45%), P.P. 205-250° (décomposition). Les données spectroscopiques et analytiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Stade (d) : Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du présent exemple (0,009 mole ) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. La réaction donne 2,94 g d’un solide beige. On triture celui-ci dans du méthanol / CD.YC.F ’ - 43 - MJ-r"? * · (10 ml) pour obtenir 2,10 g (rendement de 48,8%) de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/4-/4-(2-méthoxyphényl-l-pipéra-? zinyl7butyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide, P.F.

197-203° (décomposition), qui est un solide beige. Analyse pour C23H29CIN4O4S :

Calculé : C, 56,03, H, 5,93, N, 11,36%

Trouvé ï C, 56,13, H, 6,06, N, 11,23%.

Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

EXEMPLE 12.- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(3-fluoro-6-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl7 propylj-3-oxo-lH-isoindole- 5-sulfonamide /Γζ J,NCB2CB2CH2'-{y préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) : Préparation du 1-fluoro-3-nitro-4-méthoxybenzène-

On ajoute de l'acide nitrique fumant (à 90%, 0,36 mole) à un mélange de 1-fluoro-4-méthoxybenzène 0;3 mole), d'acide acétique glacial (1 mole) et d'anhydride acétique (0,4 mole) à 0°. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et après 1 heure, on le verse dans de l'eau glacée pour obtenir 31 q (61%) de 1-fIuoro-3-nitro-4-méthoxybenzène.

Stade (b) : Préparation de la 5-fluoro-2-méthoxyaniline On exécute la réduction du 1-fluoro-3-nitro-4-méthoxybenzène (34 g) dans 400 ml d'éthanol au moyen d'un catalyseur à 10% de palladium sur carbone fi _ CD.YC.F - 44 - MJ-57? dans l'hydrogène. On filtre le mélange, on le concentre et on l'utilise sans autre purification.

Stade (c) : Préparation de la 1-(3-fluoro-6-méthoxy-phény1)piperazine ·

On chauffe sous agitation au reflux pendant 20 heures de la 5-fluoro-2-méthoxyaniline (0,092 mole) et du chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine (0,1 mole) dans du xylène (300 ml). On ajoute de l'eau au mélange de réaction et on rejette la couche organique. On alcalinise la couche aaueuse avec de 1'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chlorure de mê- ' thylène (2 x 100 ml). On sèche l’extrait dans le chlorure de méthylène (carbonate de sodium), on le filtre et on le concentre. On distille le résidu pour obtenir 8,8 g (rendement de 45%) de la pipérazine recherchée, P.Eb. 111-114° sous 0,15 mm Hg.

Stade (d) : Préparation du N-/3-/4-(3-fluoro-6-méthoxyophényl)-l-pipérazinyl7 propyl7phtalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 1, saüf qu'on utilise la 1-(3-fluoro-6-méthoxyphé-nyl)pipérazine (0,042 mole) au lieu de la l-(o-métho-xyphényl)pipérazine. La réaction donne 16,7 g (environ 100%) du phtalimide intermédiaire.

Stade (e) : Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-(3-fluoro-6-méthoxyphényl)pipérazine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple (0,012 mole) au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 2,7 g (82%) I de l'amine intermédiaire. On utilise ce composé sans ! autre purification.

! ! / 6 ·.

! I.____ CD. YC. F - 4Ξ - MJ-579 ' - Stade (f) : Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-2- /3-/4-( 3-fluoro-6-méthoxyphényl )-l-pipéraziny\J propyl/-; 1, 3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (e) du présent exemple (0,042 mole) au lieu du produit du stade (b) de l'exemple 1. La réaction donne 16,7 g (100%) de 1,3-dioxo-intermédiaire qu'on utilise sans autre purification.

Stade (g) : Préparation du produit annoncé au titre

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (f) du présent exemple (0,015 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. On reprend le produit brut (6,3 g) dans du méthanol et on en prépare le chlorhydrate. On dissout le chlorhydrate dans du méthanol et on y ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir la base libre. On chauffe le mélange au reflux'pendant 5 minutes et on y ajoute de l'eau.

On recueille le solide résultant qu’on reprend dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution (MgS04), on la filtre et on la concentre pour obtenir 1,6 g de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(3-fluoro-6-méthoxyphê-nylJ-l-pipérazinyl/propyly -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfo-namide, P.F. 158-1636.

Analyse pour C22H26CIFN4O4S ï

Calculé : C, 53,17, H, 5,27, N, 11,27%

Trouvé : C, 53,52, H, 5,52, N, 11,3B%.

/!_ l / CD.YC.F - 46 - MJ-57Ç * ' EXEMPLE 13.- 6-Chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4- ( 4-fluoro-2-méthoxy-phényl )-l-pipéraziny3jpropy]J-3-oxo-lH-isoindole- 5-sulfonamide °ΥΥΛ AA, L üfwh!\_F\_ / S02NH2 0 OCK3 préparé au cours des stades suivants.

Stade (a) ; Préparation de la 5-fluoro-2-méthoxy-•aniline

On exécute la réduction du 1-fluoro-3-métho-xy-4-nitrobenzène (0,11 mole) (préparé par méthylation du 5-fluoro~2-nitrophénol au moyen d’iodure de méthyle) suivant le stade (b) de l'exemple 12 pour obtenir 14,8 g (rendement de 981) de 5-fluoro-2-méthoxy-aniline qu'on utilise sans autre purification.

Stade (b) : Préparation de la l-(4-fluoro-2-méthoxy-phényl)piperazine

La réaction du chlorhydrate de bis(2-chloro-éthyl)amine (0,11 mole) avec la 5-fluoro-2-méthoxyani-line (0,01 mole) suivant le stade (c) de l’exemple 12 donne 19,5 g (rendement de 95%) de la pipérazine intermédiaire qu'on utilise sans autre purification.

Stade (c) : Préparation du N-/3-/4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl ) -l-pipérazinyl7propyl7ptalimide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (a) de l'exemple 1, sauf qu’on utilise la l-(4-fluoro-2-méthoxyphê-nyl)pipérazine (0,05 mole) au lieu de la 1-(o-méthoxy-phényl)pipérazine. La réaction donne 18,1 g (96%) d’une huile brun orangé qu'on utilise sans autre purifica- / / v,_^ CD.YC.F - 4" _ MJ-5"50 - - tion.

Stade (d) ; Préparation de la l-(3-amino-l-propyl)-4-| ( 4-f luoro-2-méthoxyphényl ) piper azine

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (b) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (c) du présent exemple au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. La réaction donne 10,4 g (86%) d'une huile orange ambré qu'on utilise sans autre purifica-; tion.

Stade (e) : Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-2-, /3-/4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-l-pipéraziny]J - propyjj-l,3-dioxo-lH-isoindole-5-sulfonamide

On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (c) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (b) du présent exemple au lieu du produit du stade (a) de l'exemple 1. On agite le produit de réaction avec du n-heptane et on le filtre pour obtenir 16,7 g (45%) ; du 1,3-dioxoisoindole intermédiaire, P.F. 100-115°, ; qu'on utilise sans autre purification.

Stade (f) : Préparation du produit annoncé au titre i On exécute la réaction suivant le procédé et au moyen des rapports molaires du stade (d) de l'exemple 1, sauf qu'on utilise le produit du stade (e) du présent exemple (0,03 mole) au lieu du produit du stade (c) de l'exemple 1. Par cristallisation du produit i brut dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,14 g (42%) de 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(fluoro-2-méthoxyphé-nyl)-l-pipérazinyl7propyl7-3~oxo-lH-isoinâole-5-sulfo-namide, P.F. 205-209° (décomposition).

Analyse pour C22H26CIFN4O4S : F Calculé : C, 53,17, H, 5,27, N, 11,27%

Trouvé : C, 53,24, K, 5,42, K, 11,60%.

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On 30UÎ, let 'tes composes synthétisés -ί;=π·' -u -(exemples 1 à li â des épr eu ·'·».$ d'activité diuré;. :„qae On essaie le composé de .1 'exemple 1 sons la forme de fto.'i monochl orhydr at e 2-propa no .1 a té hydraté, 1 est-à-di re de formule -¾¾ '/Cl'f 4C/.S. Kfl. C, 2 (CH3 ' .>C;rPK C,1MH20, On exécute 1 * expérience «suivant 1?. techr voie ·’'pore:-;· diurétique de Lip.tohit? et colla’oor·. tet ·:*. c'écr.i u. mû-cédemment» Av. tçKuac I ci-après, P- voiunit·. ··· est le rapport du volume total axeréV« {. tau l'effet t composé expérimental au volume totu? excrété nous 1 ' »; ··' -fet lu composé témoin. Le rapport P a4 .--eut le c·:: .· du üa4, excrété sous 1 ' effet du con\ putejuat. Vi: U’ ?îa+ -xcrété sens l'effu: du uoupoue * irai-" nu :.· uty-port K4 est le ratreut nu II" ux-crété *' 1 ' ni feu du composé expérimental .».a K'·' ι;ϊΓΓΗί 1.-,0 'V ;!ι?ί ou t.nu-v posé témoin. Co : 1 ' i s ·; ueu t-i,-.-! Le- ;1· -αί.-\ o-·- .sy .··* tavvloy pour les épreuves 1; 1- !.. ' . rie? o..· milles Ch&iovo-VïyA - peur les noueu -ru ; eu c---0 -v. effectue 1' épreuve ô ‘ activité an-· ir vpiur .·?.!;. i\ e •'.•s···!.. -tanément sur les ruts des épret -a ':-Sr T.,vi? cer:ai.- cas, on essaie les composés une aa c de fo ' ' Lu nie dose. Les résultats sont les sui ta n... s < / ~ " n ' "f , \*r-1' 1 ί * &. J" Γ-; rH r-t I Ι-H Lommoo <D Ε E mmt^r-r^oO'j^i'Nror't^Hr-i

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EXEMPLE 15,-

On soumet les composés des exemples 1-12 à une épreuve de l'activité antihypertensive. Dans tous les cas, on essaie les composés sur le rat spontanément hypertendu comme décrit précédemment. Dans le cas des composés des exemples 1-4, on exécute aussi l'expérience sur le rat hypertendu par sel de DOCA. On essaie le composé de l'exemple 1 sous la forme de son mono- » chlorhydrate 2-propanolaté hydraté, c'est-à-dire c22H27C1N404S.HC1.0,2(CH3)2CGOH.0,15H20 dans les épreuves 1-5 et sous la forme de son tritétartochlorhy-drate, c'est-à-dire C22H27CIN4O4SÎ3/4 HCl dans les épreuves 3a, 4a, 5a-5d. Les résultats des épreuves sont ; détaillés au tableau II, où SH désigne le rat spontané ment hypertendu, DOCA désigne le rat hypertendu par sel ; de DOCA, ΔΤΑ désigne la variation de tension artérielle systolique en mm Hg,ARC désigne l'évolution du rythme cardiaque .moyen en battements par minute, les durées précisées étant le temps écoulé depuis l'administration de la dose. Une évolution de la crête deATA supérieure à 20 est considérée comme traduisant une activité.

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EXEMPLE 15,-

Dans le présent exemple, on soumet les composés des exemples 1 (modifié), 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 et 11 à des épreuves sur le rat pour déterminer l'activité de blocage cK in vivo de la façon décrite à la page 312 de Deitchman et collaborateurs, Journal of Pharmacological Methods, _3, 311-321 (1980). Pour cette épreuve, on administre de la phényléphrine (PE ci-après) ou de la norépinéphrine (NE ci-après) comme -agoniste aux rats avant et après une administration du composé expérimental et on détermine la dose interpolée moyenne ou PE/NE induisant une baisse de 50 mm Hg de la tension artérielle moyenne. Les résultats sont donnés au tableau III. Dans ce tableau, DE50 indique la dose interpolée ./ moyenne et le déplacement de dose moyen désigne le rapport moyen de DE50 après administration du composé à DE50 avant l'administration du composé. On essaie le composé de l'exemple 1 sous la forme de son monochlorhydrate 2-propanolaté hydraté, à savoir C22H27C1N4°4S* HC1.0,2(CH3)2CHOH.O,1H20 aux épreuves 1 à 5 et de son tri-tétartochlorhdyrate, à savoir C22H27CIN4O4S.3/4HC1, aux épreuves 2a et 3a. La voie d'administration est intraveineuse, sauf dans le cas des épreuves 2a, 3, 3a, et 26-29 où la voie est orale.

La prazosine (0,03 mg par kg i.v.) provoque un déplacement de dose d'environ 30 en réponse a la PE et un déplacement de 5-10 en réponse à la NE.

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Les résultats ci-dessus prouvent que les composés des exemples 1, 2, 3, 6, 10 et 11 sont actifs in vivo comme agents de blocage et que le composé de l'exemple 9 est faiblement actif.

EXEMPLE 16.-

Dans le présent exemple, on compare le composé de 1'exemple 1 sous la forme de son chlorhydrate contenant 3/4 mole de HCl du lieu de 1 mole de HCl, à savoir C22H27C1N4.04S.3/4HC1, ci-après MJ 15037-lAyà la prazo-sine qui est un antihypertenseur ayant une activité de blocage cK » pour ce qui est de leurs propriétés diurér tiques.

On mène les études sur des femelles de rats Sprague-Dawley( Charles River Labs, Wilmington, MA) de 150-200 g à l'état conscient, en suivant le protocole de Hanson et collaborateurs, Minerai Elect. Metab. 8: 314-324 (1982). On héberge des animaux dans des cages en acier inoxydable dans des locaux à régulation thermique avec un cycle de 12 heures d'éclairage et de 12 heures d'obscurité, les animaux recevant de l'eau à volonté et l'aliment Purina Rodent Lab Chow. Tous les animaux sont mis à jeûn pendant 18 heures avant l'administration aiguë (1er jour) et sont privés d'eau pendant l'expérience. Au cours de l'expérience, la dose de MJ 15037-1A est de 3,0 mg par kg et la dose de prazo-sine est de 0,3 mg par kg. On étudie des groupes de 10 animaux (2 par cage). On prend aussi un groupe témoin (sans médicament) comprenant un nombre égal d'animaux.

On met les principes actifs essayés en suspension dans du Méthocel à 0,25 % dansdela solution physio-i logique salée (à 0,9% de NaCl) et on les administre par voie orale au moyen d'une sonde gastrique aux doses indiquées ci-dessus. On entretient uniformément à 25 rr.l par kg la charge de liquide administrée par voie orale f\^ 1/ CD.YC.F - 58 - MJ-579 contenant le principe actif, les témoins ne recevant que le véhicule formé par le Méthocel dans la solution physiologique salée. On recueille l'urine pendant 5 heures chez les animaux hébergés dans des cages pour métabolisme (2 animaux par cage), un spécimen consistant en l'échantillon accumulé recueilli à chaque cage. On mesure le volume d'urine (ml) excrété par chaque groupe de 2 animaux et on y détermine les concentrations en électrolytes (Na, K, Cl, Ca, P) au moyen d'un auto-analyseur AAII (Technicon) suivant des modes opératoires reconnus. Au terme de la phase aiguë (1 jour), on amène chaque paire d'animaux à nouveau dans une cage distincte (2 par cage) et on leur donne des aliments et de l'eau.

Pendant les 3 jours suivants, on donne à chaque animal sa dose respective de constituant actif dans du Méthocel avec solution physiologique salée, au moyen d'une sonde gastrique. Au 5ème jour (après 18 heures de . jeûne) on reprend les animaux et on les introduit dans ! des cages pour métabolisme (2 animaux par cage) afin de I collecter ,1'urine pendant 5 heures (effet chronique à I 5 jours).

t i Le MJ 15037-1A (3,0 mg par hg per os) n'a pas 1 d'effet natriurétique/diurétique après administration aiguë (1 jour), mais après administration chronique (5 jours) on observe une natriurèse et une chlorourèse (augmentation de 32 et de 31% par rapport au témoin).

La prazosine a un effet antidiurétique (baisse sensible | par rapport au témoin) pour ce qui est du volume et de l'excrétion de Na et Cl à 0,3 mg par hg per os. j EXEMPLE 17.- , Dans le présent exemple, on détermine in vitro I la fixation des composés des exemples 1 à 11 sur les , sites di et Λ 2* On essaie le composé de l'exemple 1 } sous la forme de son monochlorhydrate 2-propanolatê i ^ CD.YC.F - 59 - MJ-579 w ^ . hydraté, à savoir C22H27CIN4O4S.HCl.0,2(CH3)2CH0H.

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Pour l'épreuve, on prépare du tissu cérébral spécifique comme spurce des sites de fixation. On met des aliquotes de préparation lavée à incuber en présence de faibles concentrations du composé intéressant. Après incubation à une température convenable, on traite le mélange de réaction pour en séparer le radioli-gande fixé à la membrane. On détermine la radioactivité. L'analyse par régression linéaire de l'indice statistique du pourcentage de fixation ayant lieu en présence de différentes concentrations du composé, reporté en fonction de la concentration du composé, indique la concentration qui inhibe de 50% la fixation spécifique ou CI50. Le tampon d'épreuve est du Hepes.KOH 50 mM, pH 7,4. Le ligande est le £ 3h_7vîB-4101 de la Société New England Nuclear pour et la [ 3HJ Clonidine de la Société New England Nuclear pour <^2* Les résultats sont envisagés en comparaison du méthanesulfonate de phentolamine (témoin) qui est considéré comme étant un bon agent-de fixation .

Les résultats sont détaillés au tableau IV.

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Les résultats ci-dessus montrent les composés des exemples 1, 2, 3, 4, 10 et 11 ont une activité de fixation sur les sites et que les composés des exemples 1, 2, 3 et 10 ont une activité de fixation sur les sites 0^2· EXEMPLE 18,-

On prépare d'autres composés en remplaçant la 1-(£~méthoxyphényl)pipérazine de l'exemple 1 par la pi-pérazine appropriée.

Ces composés sont de la formule I, où X représente le chlore.

Exemple Y r2 R3 n°

18-1 phényle substitué cyano H H

18-2 phénylalcoyle substitué CH3 H H

18-3 phénylalcoyle substitué OCH3 H H

18-4 phénylacoyle substitué CF3 H H

18-5 phénylalcoyle substitué OCH2H5 F H

18-6 phénylcarbonyle substitué Cl H H

18-7 phénylcarbonyle substitué OCH3 H H

18-8 phénylcarbonyle substitué C3H7 H H

18-9 phénylcarbonyle substitué CF3 H H

18-10 2-pyridinyle substitué H H H

Ces composés ont un effet diurétique et/ou natriurétique.

EXEMPLE 19.-

On prépare des composés semblables à ceux des exemples 1-13, mais dans la formule I desquels X repré-CF3 plutôt que Cl, en remplaçant le 4-chloro-5-sulfa-moylphtalimide par une quantité équimolaire de 4-tri-fluorométhyl-5-sulfamoylphtalimide. Par exemple, on prépare le 2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphényl-lH- / ) 1 r — CD.YC.F - 63 - MJ-579 i r isoindole-5-sulfonamide en faisant une telle substitution dans l'exemple 1,

Ces composés ont un effet diurétique et/ou natriurétique.

EXEMPLE 20.-

Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxy- phényl)-l-pipérazinyl7propyl7-3-oxo-lH-isoindole-5- sulfonamide.

On peut obtenir le composé annoncé au titre de l'exemple 1 aussi de la façon suivante :

Stade (a) ; Préparation de l'acide 4-chloro-2-méthyl-benzoîque (2).

1) S0C12 C1^^CH3

il -> T T

VA^OK 2> CK30K ^/v°ch3 T ë 1 2

Qn chauffe au reflux pendant 2 heures, une solution de 85 g (0,5 mole) d'acide 4-chloro-2-méthyl-benzoîque U) (préparé par diazotation de la 4-chloro- 2-méthylaniline et réaction du sel de diazonium avec le cyanure cuivreux donnant naissance au nitrile qu'on hydrolyse en l'acide) et de 1 ml de diméthylformamide dans 250 ml de chlorure de thionyle. On chasse le solvant sous pression réduite. On verse le résidu dans 250 ml de méthanol et on agite le tout jusqu'au lendemain. On chasse le méthanol sous pression réduite pour obtenir 83,2 g (rendement de 90%) d'un liquide jaune pâle (_2).

CD.YC.F - 64 - MJ-579

Stade (b) : Préparation du 4-chloro-5-chlorosulfonyl- 2-méthylbenzoate de méthyle (3).

9 CISO-,Η S0C19 CH-,ΟΗ C* 1 -^ . -*-> ——^ js. OCH3 ciso2 y 5 o 3

On chauffe au reflux modéré sous azote, un mélange de 15,8 g (0,086 mole) de 4-chloro-2-mêthylben-zoate de méthyle (2) et de 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mole) d'acide chlorosulionique. Après 3 heures, on refroidit le mélange et on le verse lentement dans un mélange d'eau et de glace. Après 1 heure d'agitation, on filtre le mélange et on rince les solides soigneusement à l'eau glacée. Par séchage à l'étuve à vide (60e), on obtient 17,4 g (0,065 mole, rendement de 75%) de l'acide sulfonylé (cristaux blanc cassé). On chauffe au reflux sous-azote, un mélange de 14,5 g de l'acide et de 2 gouttes de diméthylformamide dans 50 ml de chlorure de thionyle. Après 1,5 heure, on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute du méthanol (125 ml) au résidu et on refroidit la solution à 10°. Après 5 heures, on sépare le solide par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir 12,8 g de cristaux blanc cassé (_3 ) ; P.F. 94,5-96“.

CD.YC.F - 65 - MJ-5?? - Stade (c) : Préparation du 5-aminosulfonyl-2-bromo- méthyl-2-chlorobenzoate de méthyle (4).

NBS ’ΝΚ,ΟΚ CH2Br 3 —, > Yj 0CH3

U

On chauffe au reflux sous azote un mélange de 12.0 g (0,042 mole) de 3, de 15,1 g (0,085 mole) de N-bromosuccinide et de 0,5 g de 2,2'-azobis-(2-méthyl-propionitrile)dans 75 ml de tétrachlorure de carbone. Toutes les 2 heures, on examine le mélange de réaction par RMN pour déterminer le rapport entre le composé de départ et le produit recherché. Le rapport le plus élevé atteint est de 35:65 entre le composé de départ et le produit souhaité. Lorsque le mélange est mis à réagir davantage, le produit se décompose. Après vérification de l'avancement de la réaction par RMN, on ajoute un supplément de 0,3 g de 2,2'-azobis-(2-méthylpropio-nitrile). Après avoir atteint le rapport voulu, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on utilise au stade suivant sans purification. On dissout cette huile dans 200 ml d'un mélange 3:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne. Après refroidissement à 0e, on ajoute une solution de 5.0 ml de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium dans 50 ml d'eau. Après 5 minutes, on acidifie la solution avec 30 ml d'acide chlorhyrique à 10%. On chasse partiellement les solvants organiques sous vide et on ajoute 250 ml d'eau. On filtre le solide et on le sèche pour obtenir 4,0 g (0,012 mole, rendement 28%) d'une L~ CD.YC.F - 66 - MJ- 5 ? poudre blanche. Celle-ci est un mélange de l'intermédiaire recherché (4) avec du composé non bromé, comme l'indique la RMN.

Stade (d) ; Préparation du produit annoncé au titre.

On agite à la température ambiante sous azote, un mélange de 1,0 g (2,9 millimoles) du produit brut (4), de carbonate de potassium anhydre (3,6 millimoles) et de l-(3-amino-l-propyl)-4-(2-méthoxyphényl)pi-pérazine dans 17 ml d1acétonitrile jusqu'à ce que la réaction soit achevée afin d'obtenir le 6-chloro-2-di-hydro1é-/3-/4-(2-méthoxyphény1 ) -1 -p ipé r a z i ny 1/ pr opy 1J7 - 3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide qu'on isole et qu'on purifie comme décrit dans l'exemple 1.

Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que de celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.

h ί CD.YC.F - 67 - MJ-579

Claims (29)

1. Composé de formule I : / \ JL N"y i \^ 1

2. O où x représente un atome d'halogène ou un radical tri-fluorométhyle, n représente 2, 3, 4 ou 5, Y représente 1¾ - - (a) (b) ''O”1 “ -O-*5 *2 (c) (a) où représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle ou cyano, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou radical cyano, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

2. Composé ou sel suivant la revendication 1, dans la formule I duquel X représente un atome d'halo- /_ ’ ^ CD.YC.F - 6E - MJ-579 - ' gène, n représente 2, 3 ou 4, Y a la signification (a), Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy -inférieur.

3. Composé ou sel suivant la revendication 2, dans la formule duquel X représente un atome de chlore et Ri représente un atome d'hydrogène.

4. Composé ou sel suivant la revendication 3, dans la formule duquel R2 représente un radical alcoxy inférieur.

5. Composé ou sel suivant la revendication 4, t dans la formule duquel R2 représente un radical mé-thoxy.

6. Composé ou sel suivant la revendication 5, dans la formule duquel n représente 3.

7. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphé-nyl)-l-pipérazinyl7propy7"3_oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

8. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-dhloro-2-/"3-/4-(3-chlorophényl)-l-pipérazi-nyl7pr°pyl7-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

9. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/2-/4-(2-méthoxyphé- nyl)-l-pipérazinyl7-éthyl7-3-oxo-lH-isoindole-5- sulfonamide.

10. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2f3-dihydro-2-/3-/4-(2-méthylphényl)-l-pipérazinyl7-propyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfo-namide. '11,- Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/~3-/4-(phénylmê-thyl )-l-pipérazinyl7propyl/-lH-isoindole-5-sulfona-. mide. CD.YC.F - 69 - MJ-579 *

12. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2-/3-/4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipé-razinyl7propyl7-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

13. Composé suivant la revendication 1, qui est la 1-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-1,3-dihydro-3“OXO-2H-isoindole-2-yl7propyl7-4-benzoylpipérazine.

14. Composé suivant la revendication 1, qui est la 1-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro- 3-oxo“2H-isoindole-2-yl7 propyl7-4- ( 4-fluorobenzoyl)-pipérazine.

15. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6“Chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2“/3“/4“/3-(trifluO“ rométhyl)phényl7“l-pipérazinyl7-propyl7-lH-isoindole- | 5-sulfonamide.

16. Composé suivant la revendication 1, qui jj _ est le 6-chlorO“2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(4-phényl-l-pi“ pérazinyl)propyl7-lH“isoindole-5-sulfonamide. 17. “ Composé suivant la revendication 1, qui le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/4-/4-(2-méthoxyphényl-l-pipérazinyl7butyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

18. Composé suivant la revendication 1, qui est le 6“Chloro-2,3-dihydro-2-/3“/4-(3-fluoro-6“métho-xyphênyl)-l-pipérazinyl7propyl7“3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide. 19. “ Composé suivant la revendication 1, qui est le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(4-fluoro-2-mêtho-xyphényD-l-pipérazinyl/propyl/ 3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide. 20. “ Procédé de traitement de l'hypertension, caractérisé en ce qu'on administre par voie systémique à un mammifère nécessitant un tel traitement, en quantité antihypertensive efficace, un composé suivant la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L· ..,,, „ ‘21.- Procédé suivant la revendication 20, ca ractérisé en ce que le composé est le 6-chloro-2,3-di-< hydro-2-/3-/4-(2-méthoxyphênyl)-l-pipérazinyl7propyl7- 3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en quantité antihypertensive un composé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

23. Composition suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le composé est le 6-chloro-2,3-' dihydro-2-^3-^4-( 2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7pro-pyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide.

24. Procédé de préparation d’un composé de formule I ; où x représente un atome d'halogène ou un radical tri-fluorométhyle, n représente 2, 3, 4 ou 5, Y représente « (b) CD.YC.F - 71 - MJ-579 “ JO)·* *2 ' te) M) où représente un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle ou cyano, R2 représente un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R3 représente un atome d’hydrogène ou radical cyano, ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu’il comprend : (a) la réduction d’un 1,3-dioxoisoindole de ^ formule VII ou d’un l-hydroxy-3-oxoisoindole de formu le VIII 0 ‘ / \ JL l/’(CH2>n-15 f-'i SO,NH>^ '-' 2 2 0 (VII) * ^ T V^rx λλ I 1)" (CH2>r,^ K-R-v 0 (VIII) ! / CD.YC.F - 72 - MJ-579 1. «< * où X, n et Y sont tels que définis ci-dessus, ou ' (b) la réaction d'une 4-amino-pipéridine de 1 formule V I · ^ j H,N-(CH,) -K H-V

2. V_/ (V) où n et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé sulfamoylé de formule IX dans un solvant inerte w S02NH>^ Y > 0 (IX) où X est tel que défini ci-dessus, R5 représente un atome d'halogène ou radical amino ou alcoxy inférieur, et R4 représente un atome d'halogène ou bien, pris avec le radical R4CH2- représente un radical carbamoyle ou formyle, ou et R<- représentent ensemble l'oxygène, ou (c) la réaction d'un dérivé pipérazinylé de formule X / C CD.YC.F - 73 - MJ-579 Vv\ γλ \_/ S02NH2 g (X) où n et X sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule XI Z-Y rxi) où Y est tel que défini ci-dessus et Z représente un ^ radical partant réactif.

25.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'il comprend aussi : (stade a) la formation du composé de formule VII ou de formule VIII par le procédé comprenant : (stade 1) la mise en contact d'un composé de formule II 0 Cil) avec un composé de formule III V I / ! /1 ! ^ CD.YC.F - 74 - MJ-57? y K!/~\ ! KN Ν-Ύ V_/ <ΙΙΙ) en présence d'une base dans des conditions de réaction conduisant à un composé de formule IV cxW> 0 (IV) i (stade 2) la mise en contact de ce composé de | formule IV avec l'hydrazine pour former un composé de | formule V 1 t ! i / \ i h2n-4ck2%-k k-y \_/ (V) ! (stade 3) la réaction de ce composé de formule V avec un composé de formule VI \ 17u i CD.YC.F — 7-, _ Μ,τ-ε'Ό f I NH ο (VI) dans des conditions de réaction conduisant à la formation d'un composé de formule VII 0 χγνλ t \ WOU-- N N-y ^ W » 0 (VII) i puis (stade b) la réduction de ce composé de formule VII dans des conditions de réaction conduisant au composé de formule I.

26.- Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que la réduction au stade b est exécutée dans des conditions telles que le composé de formule VIII r °H 0j-2>n-(> so2nî>j N—' o L (VIII) J /i se forme pendant la réduction du composé de formu- L· CD.YC.F - 76 - _ ’ le VII, et le composé de formule VIII est isolé, si la “· chose est souhaitée.

27.- Composé de formule VIII OH o (VIII) où X représente un atome d'halogène ou radical trifluo-rométhyle, n représente 2, 3, 3 ou 5, et Y représente 7 ✓NS-V' °U °U U)2 (b) ^ ~c~0~h ou -O*3 (O (3) où représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle ou cyano, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et r3 représente un. atome d'hydrogène ou radical cyano. v 28.- Procédé suivant la revendication 20, ca ractérisé en ce que le composé de formule I est admi- ( - CD.YC.F - 77 - MJ-57? φ ^ * nistré par voie orale en une dose quotidienne de 3- 300 mg.

29. Procédé suivant la revendication 28, ca- j ! ractérisé en ce que le composé de formule I est admi nistré par voie orale en une dose quotidienne de 7-280 mg.

30. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que le composé de formule I est administré par voie parentérale en une dose de 0,3 à j 100 mg.

31. Procédé suivant la revendication 21, ca-· s ractérisé en ce que le composé de formule I est admi- I nistré en une dose de 3,0 â 30 mg par kg de poids du corps du mammifère.

32,- Composition pharmaceutique suivant la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est pré-^ sentée en doses unitaires se prêtant à l’administration ; ' de doses uniques ou multiples. ! 1 33.- Procédé, caractérisé en ce que l'un quel conque des composés suivant les revendications 1 à 19 est obtenù.

34.- Procédé, caractérisé en ce que l'un quelconque des composés : (1) le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(2-métho-xyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide; (2) le 6-chloro-2-/3-/4-(3-chlorophényl)-l-pi-pérazinyl7propyÿ-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide; (3) le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/2-/4-(2-métno-xyphényl)-l-pipérazinyl7éthyl7-3-oxo-lH~isoindole-5-sulfonamide; ^ (4) le 6-chloro-2,3-dihydro-2-^3-/4-(2-méthyl- phényl-l-pipérazinyl7propyl7-3-oxo-lH-5-isoindole-5- „ sulfonamide; / /, • (__ CD.YC.F - 78 - MJ-5 79 ; (5) le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/4- (phénylméthyl)-l-pipérazinyl7propyl7“lH-isoindole-5-' sulfonamide; (6) le 6-çhloro-2-/3-/4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl7propyl7“2/3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide; (7) la 1-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-i soindole-2-yl7 propyl7-4-benzoylpipé-razine? (8) la l-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindole-2-yl7propyl7-4-(4-fluoroben-zoyl)pipêrazine; (9) le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/4-/3-(trifluorométhyl)phényl7“l-pipérazinyl7propyl7-lH-iso-indole-5-sulfonamide; (10) le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(4- ^ phényl-l-pipérazinyl)propyl7-lH-isoindole-5-sulfona- mide; (11) le 6-chloro-2,3-dibydro-2-/4-/4-(2-mé-thoxypbényl)-l-pipérazinyl7butyl7-3-oxo-lH-i soindole-5-sulfonamide; (12) le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(3-fluo-ro-6-méthoxyphényl)-1-piperazinyl7propy l/-3-oxo-lH-iso-indole-5-sulfonamide; ou (13) le 6-chloro-2,3-dihydro-2-/3-/4-(4-fluo-ro-2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl/propy l7-3-oxo-lH-iso-indole-5-sulfonamide est obtenu. y CD.YC.F - 79 - MJ-579 . V*