NO163453B - Fremgangsmaate for fremstilling av sphingosinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av sphingosinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163453B NO163453B NO863251A NO863251A NO163453B NO 163453 B NO163453 B NO 163453B NO 863251 A NO863251 A NO 863251A NO 863251 A NO863251 A NO 863251A NO 163453 B NO163453 B NO 163453B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- azido
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims abstract description 18
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WGXOIVORNNWRAD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-phenyl-1,3-dioxane-4-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)C(O)COC1C1=CC=CC=C1 WGXOIVORNNWRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical class FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical class [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N n-alpha-eicosene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCC=C VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N (e)-2-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOOFOUFKSIFCD-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxynervonic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O UFOOFOUFKSIFCD-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTMOBCXZZCLPF-UHFFFAOYSA-N 4,6-O-Isopropylidene-D-Galactose Natural products CC1COCC2OC(O)C(O)C(O)C2O1 JDTMOBCXZZCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FOBZYNWKGHDEII-SFFUCWETSA-N [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(2,2-dimethylpropanoyloxy)-6-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]oxan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1OC(=O)C(C)(C)C FOBZYNWKGHDEII-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- FANSUBKOMODXIC-CBQIKETKSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-2-chloro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](Cl)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O FANSUBKOMODXIC-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MSUOLNSQHLHDAS-UHFFFAOYSA-N cerebronic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O MSUOLNSQHLHDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002812 neutral glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- DONJGKADZJEXRJ-UHFFFAOYSA-N pentadec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC#C DONJGKADZJEXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M triphenyl(tetradecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 FUMBGFNGBMYHGH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Ny fremgangsmåte til fremstilling av de i den europeiske patentsøknad nr. 146 810 beskrevne sphingosinderivatene av formelen. Den består i at man beskytter D-galactose i 4,6-stilling og oksyderer dette til tilsvarende, i ?., 4-stilling beskyttet D-threose, til sistnevnte kondenseres ved Wittig-reaksjon en alifatisk kjede (K 3), den frie hydroksylgruppen omvandles til en azidogruppe og beskyttelsesgruppen avspaltes, den oppnådde 2-azido-l,3-dihydroksyforbindelseri beskyttes selektivt i 1-stilling og blokkeres i 3-stilling, 1-hydroksygruppen settes igjen fri og den oppnådde forbindelsen eller den tidligere nevnte 2-azido-l,3-dihydroksyfor-bindelsen glykosideres med O-triluor- eller O-triklorazet-imidat eller 1-halogenderivåtet av en 2, 3,4,6-O-tetracyl-D-glukose, acylgruppene hhv. acylgruppene og beskyttelsesgruppen i 3-stilling avspaltes, azidogruppen overføres til en aininogruppe og aminoforbindelsen acyleres med en fettsyre R^-OH. Fremgangsmåten gir i realtivt få trinn forbindelsen fra den terapeutisk mest virksomme D-rekken uten adskillelse av diastereomerene og med godt utbytte.
Description
Gjenstand for den europeiske patentpublikasjon nr. 146 810 er nye sphingosinderivater av formelene:
og fremgangsmåter til fremstilling derav.
I formelene ovenfor betyr R acylresten av en fettsyre med 14 til 24 karbonatomer, eller de tilsvarende acylrestene med en hydroksylgruppe i a-stilling eller med en eller to dobbeltbindinger i cis-konfigurasjon og R 2 star for pentadekanyl-eller heptadekanylresten eller tilsvarende C-^- og C-^-rester med en, to eller tre dobbeltbindinger, hvorav alltid en sitter i 1,2-stilling og oppviser trans-konfigurasjon, den eller de andre oppviser, når de er tilstede, cis-konfigurasjon.
Disse forbindelsene har erytrokonfigurasjon og tilsvarer de allerede kjente nøytrale glykosphingolipidene. De utmerker seg ved sårhelingsfremmende hhv. celle- og vevsregenererende egenskaper og egner seg for terapeutisk anvendelse ved sår av en hver genese, spesielt ved dårlig eller langsomthelende sår eller sårdannelser. I praksis fører de, spesielt ved topisk anvendelse på sår, til dannelse av friskt, nytt vev med god blodgjennomstrømming uten skjemmende arr. Fortrinnsvis anvendes sphingosinderivatene av formel (I)-D p.g.a. den
større terapeutiske virksomheten.
Fremstillingen av de ovenfor omtalte forbindelsene tar utgangspunkt i tilsvarende ceramider av formelene:
Ceramidene kan på sin side fremstilles fra C-^g- eller C20-sphingosinene ved N-acylering ved hjelp av en fettsyre av formelen R^-OH. Avhengig av om det som utgangsprodukt anvendes en optisk aktiv eller en racemisk sphingosin far man forbindelsene av formel (I)-D eller (I)-L i optisk enhetlig form eller en blanding av diastereomerene (I)-D og (I)-L; i sistnevnte tilfelle må det på et bestemt fremgangsmåtetrinn foretas en adskillelse av diastereomerene.
De racemiske sphingosinene har i den senere tid vist seg å kunne fremstilles med godt utbytte fra glycin ved en enkel syntes ifølge R.R. Schmidt og R. Klager [Angew. Chem. 94, 21-5-2I6- (1982); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21,. 210-211 (1982); Angew.'. Chem. Suppl. 1982, 393-397 ]. Selv om den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåten gir sphingosinderivatene av formel (I)-D> eller (I)-L med tilfredsstillende utbytte ville en fremgangsmåte som kan gjennomføres uten adskillelse av diastereomerene være å foretrekke - når man tar i betraktning at de mest virksomme forbindelsene tilhørere D-rekken.
På den andre siden er forskjellige synteser kjente som, som 1utgangsprodukt, anvender en ad hoc valgt chiral forbindelse og som derved uten adskillelse av diastereomerene fører til de optisk aktive sphingosinene av erythro-konfigurasjon og D-rekken, følgelig til de i naturen forekommende sphingosinene.
Den nå eldre syntesen ifølge E.J. Reist og P.H. Christie
[J. Org. Chem. 35, 3521 og 4127 (1970)], med utgangspunkt i D-glukose, og syntesen ifølge H. Newman [J. Am. Chem. Soc.
95, 4098 (1973)] samt ifølge P. Tkaczuk og E.R. Thronton [J. Org. Chem. _46, 4393 (1981 )], begge med utgangspunkt i L-serin, inneholder alle et reaksjonstrinn med lavt utbytte, nemlig fremstillingen av 3-amino-3-desoksy-di-(O-isopropyliden)-a-D-allofuranose hhv. addisjonsreaksjonen for trans-vinylalan og et fra L-serin avledet aldehyd.
En nyere syntese ifølge B. Bernet og A. Vasella [Tetrahedron Letters 24, 5491-5494 (1983)] gir D-erythro-Clg-sphingosin etter 6 reaksjonstrinn med et samlet utbytte på 33%. Syntesen tar riktignok utgangspunkt i den ikke lett tilgjengelige forbindelsen pentadecyn, hvis fremstilling har negativ innvirk-ning på antallet trinn og det samlede utbyttet.
Til sist skal også syntesen av ceramid ifølge K. Koike, Y. Nakahara og T. Ogawa [Glycoconjugate J. 1, 107-109 (1984)] nevnes, som tar utgangspunkt i et D-glykosederivat, omfatter 12 reaksjonstrinn og gir ceramidet med et utbytte på ca. 20%. Fremgangsmåten burde kunne anvendes til fremstilling av sphingosinene av naturlig konfigurasjon.
Ved den innledningsvis omtalte fremstillingene av sphingosinderivater av formelen (I)-D har også den hittil i og for seg fordelaktige anvendelsen av de optisk aktive D-sphingosinene som utgangsprodukter vært påvirket i negativ retning av deres arbeidsmessig omstendelige og/eller utbyttemessig utilfreds-stillende fremstilling.
Det er nå funnet at man kan oppnå optisk enhetlige sphingosinderivater av formel (I)
ved en ny fremgangsmåte, som tar utgangspunkt i kommersielt tilgjengelig D-galactose, omfatter totalt 9 hhv. 12 trinn og gir de ønskede forbindelsene med et tilfredsstillende totalutbytte. I formelen (I) betyr R1 den samme acylresten som angitt ovenfor v så beskrivelsen av formelene (I)-D og (I)-L, mens R 3' er en alifatisk rest med 13 til 19 karbonatomer, hvorav minst 13: foreligger i rett kjede og eventuelt høyst 4 som sidestående metylgrupper, denne resten kan inneholde inntil tre dobbeltbindinger av cis- eller trans-konfigurasjon eller inntil tre trippelbindinger.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man omsetter D-galactose med et lavere alifatisk keton eller et aromatisk aldehyd av formelen R-CO-R', hvori R og R' begge står. for en lavere alkylrest hhv. står R og R' for hydrogenatomet og den andre for en aromatisk rest, til en i 4- og 6-stilling beskyttet D-galactose av formel (II), denne forbindelsen oppspaltes med et oksydasjonsmiddel som spalter nabostående dioler, til tilsvarende, i 2- og 4-stillingene beskyttet D-threose av formel (III), den beskyttede D-threosen omsettes med et R^-CH^-fosfonat eller ec R 3 -Cr^-trifenylfosfoniumhalogenid, hvori R 3har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base hhv. en base og
et salt til en forbindelsen av formelen (IV), den frie hydrok-i sylgruppen i denne forbindelsen overføres ved aktivering til en azidogruppe, den oppnådde azidoforbindelsen av formel (V) befris for beskyttelsesgruppen for hydroksylgruppen i 1- og 3-stillingene på den alifatiske kjeden under dannelse av en 2-
azido-1,3-dihydroksyforbindelse av formelen (VI), sistnevnte omsettes med en organisk reagens, som kan reagere selektivt
med en primær hydroksylgruppe, under dannelse av en forbindelse
av formel (VIII), hvori R" står for en hydroksylbeskyttelsesgruppe, i forbindelsen av formel (VIII) blokkeres den sekundære hydroksylgruppen med beskyttelsesgruppe R"', fra den oppnådde forbindelsen av formel (IX) avspaltes hydroksylbeskyttelsesgruppen R" under dannelse av en forbindelse av formelen (X),
og enten den tidligere oppnådde forbindelsen av formelen (VI) eller forbindelsen av formelen (X) glykoksideres med O-trifluor-eller O-triklor-acetatet eller 1-halogenderivatet av en D-glucose, hvis hydroksylgrupper i 2-, 3-, 4- og 6-stillingene er beskyttet med acylrester Ac, til en forbindelse av formelen (VII) hhv.
(XI), fra den oppnådde forbindelsen avspaltes acylgruppene Ac hhv. acylgruppene Ac og beskyttelsesgruppen R"' under dannelse av den samme forbindelsen av formelen (XII), i denne overføres azidogruppen til en primær aminogruppe og den oppnådde forbindelsen av formelen (XIII) underkastes en N-acylering med en fettsyre av formelen R^-OH.
i
I det følgende skal oppfinnelsen beskrives mer utførlig.
Den organiske karboksylsyren R^OH, hvorfra acylgruppen R<1> i sphingosinderivatene av formel (I) er avledet, er eksempelvis i myristinsyren <c>i4H2<g>°2' Palmitinsyren C2gH3202' stearinsyren <C>18<H>36°2' olJesyre<n><c>i8Hj2°2' linolsyren' C18H32°2' arachinsYren <C>20<H>40°2' benensyren C22H44°2 og ~ ved den øvre grensen av den for R angitte betydning - tetracosansyren (1ignocerinsyre) C24<H>48°2' cis_15~tetracosensyre (nervonsyr<e>) <C>24<H>46°2' <2->nydroksy" itetracosansyre (cerebronsyre) C24H48°3' 2-nydroksy-15-tetra-cosensyre (hydroksynervonsyre) <C>24H46°3 og 2-hydroksy-17-tetra-cosensyre som er isomer med sistnevnte.
Den alifatiske resten R 3kan være en uforgrenet kjede eller 5bære en, to, tre eller fire metylgrupper som substituenter. Videre kan kjeden være mettet eller umettet; i sistnevnte tilfelle oppviser den en til tre dobbeltbindinger hhv. en til tre trippelbindinger. Dobbeltbindingene har cis- eller trans-konfigurasjonen. Foretrukne alifatiske rester R 3 er rester med ulike antall karbonatomer, spesielt C^- og C15~restene.
Ved det første trinnet i fremgangsmåten kan man til beskyttelse
av hydroksylgruppene i 4- og 6-stilling på D-galactose anvende et lavere alifatisk keton som aceton, etylmetylketon eller dietylketon, eller et aldehyd fra den aromatiske rekken som benzaldehyd eller et på fenylringen substituert benzaldehyd. Foretrukket er anvendelsen av benzaldehydet. Som kondensasjons-middel for reaksjonen egner seg generelt Lewissyrer, som zinkklorid, bortrifluorid, aluminiumklorid og jernklorid, eller Brønsted-syrer som p-toluensulfonsyre. Overføringen av D-galactosen til 4,6-0-benzyliden-D-g,alactose kan f. eks. gjennomføres ved fremgangsmåten ifølge E.G. Gros og V. Deulofeu [J. Org. Chem. 29, "647-3654 (1964)], omsetningen av D-galactose med aceton til 4,6-O-isopropyliden-D-galactose kan foretas ved fremgangsmåten ifølge J. Gelas og D. Horton [Carbohydr. Res. 71, 103-121 (1979)].
Det i det andre fremgangsmåtetrinnet anvendte oksydasjons-
midlet kan være et alkalimetallperjodat, f.eks. litium-,
natrium- eller kaliumsaltet, eller blytetraacetat; fortrinns-
vis anvendes natriumperjodat. Oksydasjonen gjennomføres med fordel ved en pH-verdi på 7 til 8, f.eks. i en tilsvarende
■bufferoppløsning, og ved romtemperatur.
Wittig-reaksjonen ifølge det tredje fremgangsmåtetrinnet gjennom-føres som regel i en inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogen, ved lave temperaturer, f.eks. ved -10 til -20°C, og ved anvendelse av et R<3->CH2~fosfoniumhalogenid i nærvær av et salt, f.eks. litiumbromid, natriumklorid eller kaliumbromid. Som base egner seg bl..a. organiske litiumforbindelser, spesielt fenyllitium eller litiummetylat, videre natriumamid, natriummetylat og natriumkarbonat. Som oppløsningsmiddel kan man :anvende aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller
xylen, eller etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; oppløsningsmidlet må være vannfritt.
Overføringen av den frie hydroksylgruppen til en azidogruppe ved aktivering kan med fordel gjennomføres ved O-sulfoner ing av forbindelsen (IV) og etterfølgende omsetning av det dannede O-sulfonylderivatet, f.eks. metansulfonyl-, trifluormetan^ sulfonyl- eller p-toluensulfonylderivatet; derved foregår en •inversjonav konfigurasjonen ved C2D-threose. O-sulfoner ingen kan gjennomføres ved fremgangsmåtene beskrevet i "Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie", 4. opplag, bind 11,
side 91, Verlag Chemie GmbH, Weinheim BRD (1976). Man anvender som regel et syrehalogenid eller et syreanhydrid av en lavere alifatisk sulfonsyre eller en monocyklisk aromatisk sulfonsyre, eksempelvis metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, metansulfonsyreanhydrid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid. O-sulfoner ingen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base. Idet vannfrie reaksjonsbetingelser skal opprettholdes og et organisk oppløsningsmiddel anvendes som f . eks.' benzen, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller diklormetan, egner seg som base spesielt tertiære organiske baser som trietylamin, dimetylanilin, pyridin, collidin, lutidin o.l. Den etterfølgende omsetningen med alkalimetallazidet, f.eks. litium-, natrium-eller kaliumazid, gjennomføres med fordel uten rensing av 0-sulfonylderivatet. Begge reaksjonene gjennomføres fortrinnsvis i en inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogen, og ved lave temperaturer eller romtemperatur.
I det femte fremgangsmåtetrinnet kan avspaltningen av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen (V) foregå ved sur hydrolyse. Eksempelvis oppløser man forbindelsen i et organisk oppløsnings-middel som diklormetan eller dimetylformamid og lar så en liten ,mengde konsentrert saltsyre eller vann innvirke en viss tid, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Nå kan forbindelsen (VI) direkte underkastes glykoksyderingen under dannelse av en forbindelse (VII), eller den kan via ;mellomproduktene (VIII), (IX) og (X) omvandles til en forbindelse (XI), som så underkastes glykoksidering. Denne andre fremgangsmåtevarianten omfatter riktignok tre reaksjonstrinn mer, den gir imidlertid et høyere totalutbytte og egner seg derfor spesielt godt for en produksjon i industriell målestokk.
Den skal beskrives nærmere i det følgende.
Beskyttelsen av den primære hydroksylgruppen i R-azido-1,3-dihydroksyforbindelsen (VI) skal foretas med reagenser som i nærvær av en primær og en sekundær hydroksylgruppe reagerer selektivt med førstnevnte. Som beskyttelsesgruppe R" egner seg spesielt grupper som stiller store romlige krav, som f.eks. tert.butyl-, trifenylmetyl- (trityl-), trikloracetyl-, trimetylsilyl-, tert.butyldimetylsilyl- eller tert.butyldi-fenylsilylgrupper. Foretrukket er trifenylmetyl-, monometoksy-trifenylmetyl-, tert.butyldimetylsilyl- og tert.butyldiferuyl-silylgruppene.
Innføringen av beskyttelsesgruppen R" foregår ved de kjente i fremgangsmåtene innen organisk kjemi, svarende til typen av den valgte beskyttelsesgruppen. Eksempelvis kan trifenylmetyl-gruppen innføres ved behandling av ceramidet med et tilsvarende halogenid som trifenylklormetan eller trifenylbrommetan. Også fo:r: tert.butyldimetylsilyl- og tert.butyldifenylsilylgruppen kam det tilsvarende nalogenide^t.,, f.o>rtrimnsvis kloridet elle* bromidet med fordel anvendes. ;Deretter beskyttes den i 1-stilling beskyttede forbindelsen av formel (VIII) ved hydroksylgruppen i 3-stilling med en beskyttel-rsesgruppe R"', f.eks. ved forestring med en organisk karboksylsyre Ac'OH eller et reaktivt funksjonelt derivat derav. Frem for alt egner seg for dette formålet enkle, alifatiske karbok-sylsyrer og aromatiske, spesielt monocykliske aromatiske kar-boksylsyrer.;. foretrukket er anvendelsen av benzosyre, en substituert benzosyre eller pivalinsyre. ;Forestringen med karboksylsyren Ac'OH kan gjennomføres ved fremgangsmåtene beskrevet i "Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie", 4. opplag, bind 11, side 91, Verlag Chemie GmbH, 5Weinheim BRD' (1976). Den foregår med fordel under anvendelse ;av et karboksylsyrehalogenid i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin, i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller diklormetan. ;Beskyttelsesgruppen R" på hydroksylgruppen i 1-stilling i forbindelsen av formelen (IX) kan avspaltes ved sur hydrolyse ;(trifenylmetylbeskyttelsesgrupper, silylbeskyttelsesgrupper ) ;eller ved behandling med bortrifluorid-eterat (trifenylmetyl-grupper). Man får forbindelsen av formel (x) hvori hydroksylgruppen i 3-stilling er blokkert av beskyttelsesgruppen k"<1>, ;men den primære hydroksylgruppen i 1-stilling er igjen fri. ;Omsetningen av forbindelsen (IX) eller forbindelsen (VI) med O-triklor- eller O-trifluor-acetimidatet av en D-glukose, hvis hydroksylgrupper i tillegg til den ved 1-stillingen er beskyttet ved hjelp av acylrester Ac, katalyseres med fordel ved hjelp av en Lewissyre som bortrifluorideterat eller trifluormetan-sulfonsyretrimetylsilylester. Den gjennomføres generelt i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som et hydrokarbon (heksan) eller et halogenert hydrokarbon (diklormetan). ;Som acylrester til beskyttelse av hydroksylgruppene i 2-, ;3-, 4- og 6-stillingene i D-glukose anvendes fortrinnsvis lavere alifatiske acylgrupper som acetyl-, propionyl-, pivaloyl-, trifluoracetyl- eller metansulfonylgrupper. Enkeltheter ved-rørende fremstillingen av reagensen kan finnes i avhandlingen til R.R. Schmidt og M. Stumpp (Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249-1256) og R.R. Schmidt, J. Michel og M. Roos (Liebigs Ann. Chem. 1984, 1343-1357). ;Den tilsvarende omsetningen med 1-halogenderivåtet av den O-tetraacylerte D-glukosen eksempelvis med O-acetyl-a-D-glucopyranosylklorid eller -bromid (sistnevnte også betegnet a-D-O-acetobromglukose;, gjennomføres som regel i nærvær av en tungmetallforbindelse som sølvoksyd, et tungmetallsalt, som sølvkarbonat eller kvikksølvcyanid, eller en organisk base, ;som fungerer som syrebindende middel ("Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie", 4. opplag, bind 24, side 757, Verlag Chemie GmbH, Weinheim BRD 1983). ;Avspaltningen av acylrestene Ac og beskyttelsesgruppen R"<1>;fra forbindelsen (VII) hhv. (XI) katalyseres generelt ved hjelp av baser; spesielt hensiktsmessig for dette formålet er anvendelsen av natriummetanolat i vannfri metanol ved romtemperatur . ;I det nest siste fremgangsmåtetrinnet tilveiebringes overføringen av azidogruppen til den primære aminogruppen best ved behandling av forbindelsen (XIImed hydrogensulfid ved ;romtemperatur. For dette formålet oppløses forbindelsen eksempelvis i en blanding (1:1) av vann og pyridin. Denne overføringen kan også gjennomføires ved hydrering med natriumborhydrid eller med et annet reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumcyanoborhydrid. ;N-acyTeringen av forbindelsen (XIII) med d!e.n org>aniske karboksylsyren av formelen R -0H (siste1 £iemg;ang;s.måtet.rinni> Icara gjennomføres ved fremgangsmåten ifølge D. Shapiro og; ;medarbeidere [J. Am. Chem. Soc. 86, 4472 (1964)]. Generelt anvender man karboksylsyren selv i nærvær av et vannavspaltende middel, som dicykloheksylkarbodiimid i diklormetan, eller et funksjonelt reaktivt derivat av karboksylsyren, som en aktivert ester eller et halogenid i nærvær av en uorganisk base som natriumacetat eller en tertiær organisk base. N-acyleringen gjennomføres med fordel ved romtemperatur. ;Isoleringen og rensingen av forbindelsene som oppstår på hvert f remgangsmåtetr inn foregår ved kjente f remg,ang<'sm'åter innen den organiske kjemien. ;De følgende eksemplene anskueliggjør foretrukne utførelses-former for oppfinnelsen. ;<1>H-NMR-spektrene ble målt med 250 MHz-instrumentet "WM 250 Cryospec" for firma Bruker, Spectrospin, Industriestrasse 26, CH-8117 Fallanden/ziirich. Forskyvningene er angitt på basis ;av tetrametylsilan (TMS) som indre standard og angitt i ppm. ;De angitte smeltepunktene er bestemt på en kobberblokk og er ;ikke korrigert. ;Til analytisk tynnsjiktkromatografi (DC) ble det anvendt kisel-gelplater fra firma E. Merck AG, Darmstadt, (BRD). Tynnsjikt-kromatogrammene ble, så sant stoffene ikke var UV-aktive, sprøytet med 15% svovelsyre og fremkalt ved 120°C. ;Preparativ søylekromatografi ble gjennomført med "Kieselgel 60" ;(0,062-0,200 mm) fra firma Merck. For mellomtrykkskromatografi ble det anvendt ferdigsøyler ifølge D. Flockerzi, Diplomarbeit, Universitat Stuttgart/BRD (1978), med kiselgel "LiChroprep Si ;60, 15-25". ;Utbyttene ble angitt på det rensetrinnet hvor NMR-spektroskopisk og ved hjelp av tynnsjiktkromatografi ingen forurensninger lenger kunne påvises. ;i ;Ved oppløsningsmiddelblandingene betyr angivelsene i parentes ;volumdeler. ;Eksempel 1 ;2S, 3R- 2- heksadekanoylamino- 3- hydroksy- l-( B- D- glukopyranosyloksy)-i ;4- trans- eikosen ;a) 4, 6- 0- benzyliden- D- galactose ;Se J. Org. Che. 29, 3647-3654 (1964). ;D ;b) 2, 4- O- benzyliden- D- threose (1) ;30 g (0,111 mol) 4,6-O-benzyliden-D-galactose oppløses i ;ca. 1 200 ml fosfatbuffer av pH 7,6. 55 g (0,257 mol) ;natriumperjodat tilsettes under kraftig omrøring. pH- ;5verdien holdes ved dråpevis tilsats av 2N natronlut på ca. ;7 til 8. Det omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes det i vannstrålevakuum til tørrhet. Den faste resten ekstraheres 4 ganger, hver gang med 250 ml ;eddikester. Ektraktet filtreres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Utbytte: 20 g (85%), Rp=0,64 i toluen/etanol (3:1). ;c) 2S, 3R- 1, 3- 0- benzyliden- 2- hydroksy- 4- trans- eikosen (2) ;70 g (0,12 mol) heksadecyltrifenylfosfoniumbromid suspen-deres under nitrogen i ca. 1 liter vannfri toluen mettet ;med nitrogen. Fenyllitium, fremstilt fra 6,5 g (0,94 mol) litium og 74 g (0,47 mol) brombenzen i ca. 200 ml vannfri eter, tilsettes dråpevis uten ytterligere rensing. Sam- ;tidig avkjøles blandingen til -15°C. Deretter tilsettes dråpevis 20 g (0,096 mol) av forbindelse (1) i ca. 150 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen i løpet av 20 minutter. Etter ytterligere 20 minutter tilsettes først 150 ml metanol og deretter 250 ml. vann. Det omrøres kraftig. Den organiske fasen inndampes etter fraskillelse av den vandige fasen. ;For rensing kromatograferes over kiselgel med petroleumseter/eddikester (9:1). Utbytte 27 g (68%), R r=0,21 i petroleumseter/eddikester (9:1). ;d) 2S, 3R- 2- Azido— 1, 3- 0- benzyliden- 4- trans- eikosen (3) ;10 g (0,025 mol) av forbindelsen (2) oppløses i ca. 70 ;ml vannfri diklormetan, som inneholder 5 ml vannfritt pyridin. Det avkjøles under nitrogen til -15°C. 8,12 g (0,029 mol) tr if luormetansulf onsyrean<h\ydir.id tilsettes langsomt og dråpevis. Etter 15 mi mutter filtreres; over kiselgel og elueres med. dikloone.tan/pe.tr.oleumseter (1:1);. Blandingen spyles stadig; med. nitrogen. Det. inndampes og den tilbakebiivende- oljen» opptas; i 50'- ml vannfritt di-metylf ormamid. Under, nitrogen til settes. 7,5 g (0,1 mol) natriumazid.. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes det med ca. 350 ml diklormetan, filtreres og inndampes i vannstrålevakuum. For re.ns.inig, kromatografer.es over kiselgel med petroleumseter/eddikester (9:1). Utbytte: 8 g (75%), R.p=0,8 i petroleumseter/eddikester (9:1). ;e) 2S, 3R- 2- azido- l, 3- dihydroksy- 4- trans- eikosen (4) ;8 g (0,018 mol) av forbindelse (3) oppløses i 100 ml ;diklormetan. Det tilsettes 5 ml konsentrert saltsyre og 3 ml vann og omrøres kraftig ved romtemperatur i 12 timer. Deretter utristes med vandig natriumhydrogenkarbo-natoppløsning. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med diklormetan/metanol ' ( 95 : 5 ) .. Utbytte: 4,32 g (68%), R r=0,46 i diklormetan/inetanol (95:5), smeltepunkt 56-57°C. ;Elementæranalyse: beregnet C 67,95 H 11,11 N 11,88 ;funnet 67,62 11,12 11,85 ;<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (4): 5,83 (m, 1H, -CH2-CH=C); 5,55 (dd, 1H, -CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, ;J = 6,5 Hz); 4,25 (m, 1H, -CH-N3); 3,8 (m, 2H, -CH_2-OH, CH-OH); 3,52 (m, 1H, -CH2-OH); 2,05 (m, 4H, OH, C=CH-CH2 ) ; ;1,45-1,18 (m, 26H, alifat.); 0,88 (t, 3H, CH3) . ;f) 2S, 3R- 2- azido- 2- hydroksy- l-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- acetyl- B-D- qlukopyranosyloksy_) - 4- trans- eikosen ( 6 ) ;0,5 g (1,41 mmol) av foroindelse (4) oppløses i 50 ml vannfri heksan. Det tilsettes 0,1 ml 0,5 M bortrifluorid-eterat i diklormetan og en spatelspiss molekylarsikt 4 Å. 0,7 g (1,41mmol ) O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-gluko-pyranosyl)-trikloracetimidat oppløses i 3ml vannfri toluen og tilsettes langsomt dråpevis. Etter 4 timer vaskes med 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige ;fasen utristes 3 ganger, hver gang med 30 ml diklormetan. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med diklormetan/ metanol (97,5:2,5). Utbytte: 0,385 g (40%), Rp=0,7 i ;diklormetan/metanol (95:5). ;<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (6): 5,78 (m, 1H, -CH2-CH=C); 5,5 (dd, lfl, -Cri2~CH=CH, J = 15,5 Hz, J = 7,3 Hz); 5,3-4,98 (m, 3H, H-2, H-3, H-4); 4,58 (d, 1H, H-l, ;J = 7,6 Hz); 4,35-4,13 (m, 3H, H-6, H-6; -CH-N3); 4,05 (dd, 1H, -CH2-0-); 3,73 (m, 2H, H-5, -CH2~0); 3,47 (m, 1H, ;■;CH-OH); 2,24 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz); 2,16-1,94 (m, 14H, acetyl, C=CH-CH_2); 1,45-1,15 (m, 26H, alifat.); 0,88 (t, 3H, -Cfl3). ;g ) 2S„- 3R- 2- azido- 3- hydroksy- l-( B- D- glukopyranosyloksy)- 4-trans- eikosen (7 ) ;0,4 g (0,585 mmol) av forbindelse (6) oppløses i 30 ml vannfri metanol. Det tilsettes 0,2 ml av IM oppløsning av ;natriummetylat i metanol. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter nøytraliseres det med ioneveksleren "Amberlite IR 120" (H+<->form). Ioneveksleren frafiltreres, det inndampes og kromatograferes over kiselgel med kloroform/metanol (9:1). Utbytte: 0,26 g (86%), R =0,22 i ;kloroform/metanol (9:1). ;<1>H-NMR (250 MHz, DMSO-d6 i ppm) forbindelse (7): 4,10 (d, 1H, H-l, J=7,6 Hz). ;h) 2S, 3R- 2- amino- 3- hydroksy- l-( B- D- glukopyranosyloksy)- 4-trans- eikosen (8) ;0,26 g (0,5 mmol) av forbindelse (7) oppløses i en blanding av 4 ml pyridin og 4 ml vann. Oppløsningen mettes med hydrogensulfid. Det omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet og kromatograferes over kiselgel først med kloroform/metanol (6:4), deretter med kloroform/ metanol/vann (5:4:1). Utbytte: 0,234 g (96%), R r=0,65 i kloroform/metanol/vann (5:4::1). ;^H-NMR (250 MHz,;DMSO-d6 i ppm) forbindelse (8): 4,10 ;(d, IK, H-l, J = 7,6 Hz). ;i) 2S, 3R- 2- heksadekanoylamino- 3- hydroksy- l-( 8- D^ glukopyrano-sy1oksy)- 4- trans- eikosen (9) ;0,23 g (0,47 mmol) av forbindelse (8) oppløses i 5 ml tetrahydrofuran. 5 ml av en 50% vandig natriumacetat-oppløsning tilsettes. Blandingen blandes ved romtemperatur under kraftig omrøring med 0,19 g (0,7 mmol) heksadekanoyl-klorid. Etter ca. 2 timer fraskilles den organiske fasen. Den vandige fasen utristes 3 ganger, hver gang med 2 ml kloroform. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med kloroform/metanol (9:1). Utbytte: 0,3 g (90%), R r= 0,50 i kloroform/metanol (9:1). ;""■H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) forbindelse (9): 7,5 (d, ;1H, NH, J=8,7 Hz); 5,52 (m, 1H, -CH2-CH=C); 5,35 (dd, 1H, C=CH-, J = 15,2 Hz, J = 6,5 Hz); 5,03 (d, 1H, OH, J = 3,4 Hz); ;4,92 (m, 3H, OH); 4,5 (t, 1H, OH, J = 4,9 Hz); 4,09 (d, 1H, H-l, J = 7,6 Hz); 4,0-3,55 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,15- ;2,9 (m, 4H); 2,1-1,88 (m, 4H); 1,45 (m, 2H); 1,22 (m, 54H, alifat.); 0,85 (m, 6H, CH3). ;Tillegg ;For å bekrefte den strukturen som er tilskrevet forbindelsen ;av formel (VI) er forbindelsen (4) underkastet den samme behand-lingen med hydrogensulfid (se nedenfor) som er beskrevet i avsnitt (h) i eksemplet ovenfor. Derved oppnådde man også virkelig forbindelsen (5), hvis fysikalsk-kjemiske egenskaper stemmer fullstendig overens med de for erythro-D-C^g-sphingo- ;sin fremstilt fra naturlige kilder. ;2S, 3R- 2- amino- l, 3- dihydroksy- 4- trans- eikosen (5) ;0,25 g (0,7 mmol) av forbindelse (4) oppløses i en blanding av 5 ml pyridin og 2 ml vann. Oppløsningen mettes med hydrogensulfid. Det omrøres; i. 48 timer ved ■romtemperatur,. Det inndampes.; til tørrhet. Resten kromatograferes bvér kiselgel, først med ' kloroform, så med kloroform/metanol (9:1) og til sist med kloroform/metanol/vann (8:2:0,25). Utbytte: 0,215 g (95%), ;Rp=0,2 i kloroform/metanol (1:1), smeltepunkt 70-72°C. ;""■H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (5): 5,78 (m, 1H, ;-CH2-CH-C), 5,47 (dd, 1H, -CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, J = 7,3 Hz); 4,12 (dd, 1H, C=CH-CH-OH, J = 6,1 Hz); 3,7 (m, 2H, CH2~OH); 2,93 (m, 1H, -CH-NH2); 2,57 (m, 4H, NH2, OH); 2,06 (m, 2H, C=CH-CH2); 1,45-1,18 (m, 26H, alifat.); 0,88 (t, 3H, -CH3). Eksempel 2 2S, 3R- 2- heksadekanoylamino- 3- hydroksy- l-( B- D- glukopyranosyl)-oksy)- 4- trans- oktadecen
j ) 2R, 3R- 1, 3- O- benzyliden- 2- hydroksy- 4- trans- oktadecen (10) 70 g (0,13 mol) tetradecyltrifenylfosfoniumbromid suspen-deres under nitrogen i ca. 1 liter vannfri toluen mettet med nitrogen. Fenyllitium, som er fremstilt fra 6,5 g (0,94 mol) litium og 74 g (0,47 mol) brombenzen i ca. 200 ml vannfri eter, tilsettes uten ytterligere rensing dråpevis. Samtidig avkjøles blandingen til -15°C. Deretter tilsettes dråpevis 21,6 g (0,104 mol) 2,4-O-benzyliden-D-threose [se eksempel 1, forbindelse (1)] i ca. 150 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen i løpet av 20 minutter. Etter ytterligere 20 minutter tilsettes først 150 ml metanol og deretter 250 ml vann. Det omrøres kraftig. Den organiske fasen inndampes etter fraskillelse av den vandige fasen. For rensing kromatografer es over kiselgel med petroleumseter/eddikester (9:1). Utbytte: 27 g (68%), R r=0,21 i petroleumseter/eddikester (9:1), smeltepunkt: 54-55°C. ;k) 2S, 3R- 2-azid o- l, 3-O-b enzylide n- 4- trans- oktadecen (11) ;10 g (0,025 mol) av forbindelse (10) oppløses i ca. 70 ml ;vannfri diklormetan som inneholder 5 ml vannfri pyridin. Det avkjøles under nitrogen til -15°C. 8,7 g (0,31 mol) trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes langsomt dråpevis. Etter 15 minutter filtreres over kiselgel og elueres med diklormetan/petroleumseter (1:1). Blandingen spyles stadig med nitrogen. Det inndampes, og den tilbake-blivende oljen opptas i 150 ml vannfritt dimetylformamid. Under nitrogen tilsettes 7,5 g (0,1 mol) natriumazid. ;Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes med ca. 350 ml diklormetan, filtreres og inndampes i vannstrålevakuum. For rensing kromatograferes over kiselgel med petroleumseter/eddikester (9:1). Utbytte: ;7,8 g (75%), R r=0,8 i petroleumseter/eddikester (9:1). ;1) 2S, 3R- 2- azido- l, 3- dihydroksy- 4- trans- oktadefcen (12) ;7 g (0,017 mol) av forbindelse (11) oppløses i 100 ml ;diklormetan. Det tilsettes 5 ml konsentrert saltsyre og ;3 ml vann og omrøres kraftig ved romtemperatur i 12 timer. ;Deretter utristes med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med diklormetan/metanol ( 95 : 5 ) . Utbytte: ;3,76 g (68%), R r=0,46 i diklormetan/metanol (95:5). ;<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm): forbindelse (12): 5,83 (m, 1H, CH2-CH=C): 5,55 (dd, 1H, -CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, ;J = 6,5 Hz)';- 4,25 (m, 1H, -CH-N3) ; 3,8 (m, 2H, -CH2-OH, )CH-OH) ,- 3V52 Cm., 1H, -CH2~OH); 2,05 (m, 4H, OH, C=CH-CH2) ; ;1,45-1,18 (m, 22H, alifat.); 0,88 (t, 3H, CH3). ;m) 2S, 3R- 2- azido- 3- hydroksy- l- Q- trifenylmetyl- 4- transoktadecen ;(13) 4 g (12,3 mmol) av forbindelse (12) oppløses i 45 ml av en blanding av vannfri pyridin/kloroform/tetrahydrofuran (1:1:1).- 6 g (21,5 mmol ) .tritylklor id tilsettes... Blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes i vannstrålevakuum. Resten opptas i 200 ml dietyleter og utristes med 100 ml vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med petroleumseter/eddikester (9:1). Utbytte: 6.3 g (90%), R r=0,39 i petroleumseter/eddikester (9:1). ;<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (13): 7,55-7,15 (m, 15H, aromat.); 5,75-5,58 (m, 1H, CH2-CH=C); 5,38-5,26 (dd, 1H, CH2-CH=CH-, J = 15,5 Hz, J = 7,3 Hz); 4,20 (m, 1H, ;-CH-N3); 3,53 (m, 1H, -CH-OH); 3,30 (d, 2H, 0-CH2-, J = ;5.4 Hz); 2,03-1,188 (m, 3H, -OH, CH=CH-CH2); 1,40-1,10 (m, 22H, alifat.); 0,88 (t, 3H, CH3). ;2S, 3R- 2- azido- 3- benzoyloksy- l- 0- trifenylmetyl- 4- transoktadecen (14) ;6,3 g (11,1 mmol) av forbindelse (13) oppløses i 30 ml av en blanding av vannfri toluen/pyridin (4:1). 3 g (21,3mmol ) benzoylklorid tilsettes. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Deretter helles blandingen på 200 ml vann og ekstraheres 2 ganger, hver gang med 100 ml dietyleter. ;Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med petroleumseter/eddikester (95:5). Utbytte: 6,7 g (90%), R r=0,60 i petroleumseter/eddikester (9:1). ;2S, 3R- 2- a z i do- 3- ben zoy lok sy- 1- hyd r ok sy- 4- tr ans-. oktadecen (15) 6,7 g (9,97 mmol) av forbindelse (14) oppløses i en blanding av 30 ml vannfri toluen og 5 ml vannfri metanol. 10 ml 3M bortrifluorideterat i diklormetan tilsettes. Etter 5 timer helles blandingen på 50 ml is og den organiske fasen fraskilles. Etter tørking over magnesiumsulfat inndampes og det kromatograferes deretter først med petroleumseter/ eddikester (9:1), deretter med petroleumseter/eddikester (8:2). Utbytte: 3,8 (90%), R r=0,13 i petroleumseter/ eddikester (9:1). ;Elementæranalyse for C25H39<N>3°3 (Molekylvekt 429,56) Beregnet: C 69,90 H 9,14 N 9,78 ;Funnet: 69,92 9,16 9,65 ;<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (15): 8,14 ;(m, 2H, aromat.); 7,58 (m, 1H, aromat.); 7,47 (m, 2H, aromat.); 6,05-5,87 (m, 1H, CH2-CH-=C); 5,69-5,53 (m, ;2H, CH2-CH=CH-, CH-OBz); 2,15-1,95 (m, 3H, -OH, C=CH-CH2); 1,47-1,13 (m, 22H, alifat.); 0,86 (t, 3H, CH3). ;2S, 3R- 2- azido- 3- benzyloksy- l-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- pivaloyl-8- D- glukopyranosyloksy)- 4- trans- oktadecen (16) ;2 g (4,6 mmol) av forbindelse (15) og 4,6 g (7,0 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-a-D-glukopyranosyltrikloracetimidat oppløses i 40 ml vannfri diklormetan og omrøres i 30 minutter med molekylarsikt 4 Å. Deretter tilsettes 0,2 ml 0,1M bortrif luorid-eterat i diklormetan. Under forløpet av reaksjonen til- ;settes, ytterligere 2 ml 0,1 M bor tr if luorat i porsjoner<*>
på 0,5 ml. Etter 48 timer fortynnes med 200 ml petroleums-
eter og frafiltreres. Filtratet utristes med 50 ml vann-
fri natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. For rensing kromatograferes over kiselgel med toluen/aceton (97,5:2,5).
Utbytte: 4 g (94%), R r=0,57 i toluen/aceton (97,5:2,5).
<1>H-NMR (250 MHz, CDC13 i ppm) forbindelse (16): 8,5
(m, 2H, aromat.); 7,58 (m, 1H, aromat.); 7,45 (m, 2H,
aromat.); 5,99-5,83 (m, 1H, CH2-CH=C); 5,65-5,46 (m, 2H,
CH2-CH=CH, CH-OBz); 5,37-5,02 (m, 3H, H-2, H-3, H-4); 4,58
(d, 1H, H-l, 1 = 7,9 Hz); 4,25-3,58 (m, 6H, H-6, H-6', H-5, CH-N3, CH2-0); 2,06 (m, 2.H, CH=CH-CH2); 1,45-1,04
(in, 58H, pivaloyl, alifat. ) ; 0,89 (t, 3K, CH3).
2S, 3R- 2- azido- 3- hydroksy- l-( B- D- glukqpyranosyloksy)- 4-trans- oktadecen (17) 4 g (4,3 mmol") av forbindelse (16) oppløses i 50 ml vannfri diklormetan. 8 ml av en 0,05 M natriummetylatoppløsning i vannfri metanol tilsettes. Det omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Deretter nøytraliseres med ioneveksler "Amberlit JR 120" (H+<->form). Ioneveksleren frafiltreres,
det inndampes og kromatograferes over kiselgel med kloroform/metanol (8,5:1,5). Utbytte: 1,65 g (78%), Rp=0,20
i kloroform/metanol (9:1).
<1>H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) forbindelse (17):
4,10 (d, 1H, H-l, J = 7,6 Hz).
r) 2S, 3R- 2- amino- 3- hydroksy- l- ( B- D- g3 ucopyranosyloksy ) - 4-trans- oktadecen (18)
1,65 g (3,4 mmol ) av forbindelse (17) oppløses i 50 ml av blanding av pyridin/vann (1:1). Oppløsningen mettes med hydrogensulfid. Det omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet og kromatograferes over kiselgel, først med kloroform/metanol (9:1), deretter med kloroform/metanol/vann (5:4:1).
Utbytte: 1,47 g (94%), Rp=0,64 i kloroform/metanol/vann (5:4:1).
<1>H-NMR (250 MHz, DMSO-dg i ppm) forbindelse (18):
4,10 (d, 1H, H-l, J = 7,6 Hz).
s) 2S, 3R- 2- heksadekanoylamino- 3- hydroksy- l-( e- D- gluc opyrano-syloksy )- 4- trans- oktadecen (19)
1,47 g (3,2mmol ) av forbindelse (18) oppløses i 50 ml tetrahydrofuran. 50 ml av en 50% vandig natriumacetat-oppløsning tilsettes. Blandingen blandes ved romtemperatur under kraftig omrøring med 0,87 g (3,2mmol ) heksadekanoyl-klorid. Etter ca. 2 timer fortynnes blandingen med 350 ml tetrahydrofuran og den vandige fasen fraskilles. Den
organiske fasen utristes 2 ganger, hver gang med 50 ml mettet koksaltoppløsning og inndampes. Resten tørkes i høyvakuum. For rensing kromatograferes over kiselgel, først med kloroform, deretter med kloroform/metanol (9:1). Utbytte: 1,81 g (81%), Rp = 0,4 i kloroform/metanol (8,5: 1,5).
""■H-NMR ( 250 MHz, DMSO-d6 i ppm) forbindelse (19): 7,5 (d, 1H, NH, J = 8,7 Hz); 5,52 (m, 1H, -CH2-CH=C); 5,35 (dd, 1H, CH2-CH=CH-, J = 15,2 Hz, J = 6,5 Hz); 5,03
(d, 1H, OH, J = 3,4 Hz); 4,92 (m, 3ri, OH); 4,5 (t, 1H, OH, J = 4,9 Hz); 4,09 (d, 1H, H-l, J = 7,6 Hz); 4,0-3,55 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,15-2,9 (m, 4H); 2,1-1,88 (m, 4H); 1,45 (m, 2H); 1,22 (m, 50H, alifat.); 0,85 (t, 6H, CH3) .
Claims (12)
- Fremgangsmåte til fremstilling av sphingosinderivater av generell formel (I) hvori R<1> står for acylresten av en fettsyre med 14 til 24 karbonatomer eller de tilsvarende acylrestene med en hydroksylgruppe i cx-stilling eller 1 eller 2 dobbeltbindinger i cis-konf iguras jon og R<3> står for en alifatisk rest med 13 til 19 karbonatomer, hvorav minst 13 foreligger i rett kjede og eventuelt høyst 4 som sidestående metylgrupper, denne resten kan inneholde inntil 3 dobbeltbindinger, karakterisert ved at man omsetter D-galactose med et lavere alifatisk keton eller et aromatisk aldehyd av formelen R-CO-R', hvori R og R' begge betyr en lavere alkylrest hhv.. kan en av R og R' stå for hydrogenatomet og den andre for en aromatisk rest, til en i 4- eller 6-stilling beskyttet D-galactose av formel (II)denne forbindelsen oppspaltes med et oksydasjonsmiddel som spalter nabostående dioler til tilsvarende, i 2- eller 4-stilling beskyttet D-threose av formel (III),den beskyttede D-threosen omsettes med et R<3->CH2-fosfonat eller et R<3->CH2~trifenylfosfoniumhalogenid, hvori R<3> har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base hhv. en base og et salt til en forbindelse av formelen (IV),i denne forbindelsen overføres den frie hydroksylgruppen ved aktivering til en azidogruppe, den oppnådde azidoforbindelsen av formel (V) befris for beskyttelsesgruppen på hydroksylgruppene i 1- og 3-stilling i den alifatiske kjeden under dannelse av en 2- azido-1,3-dihydroksyforbindelse av formel (VI), denne omsettes med en organisk rest som er i stand til å reagere med en primær hydroksylgruppe, under dannelse av en forbindelse med formelen (VIII), hvori R" står for en hydroksylbeskyttelsesgruppe, i forbindelsen av formel (VIII) blokkeres den sekundære hydroksylgruppen med en beskyttelsesgruppe R"', fra den oppnådde forbindelsen av formelen (IX)avspaltes hydroksylbeskyttelsesgruppen R" under dannelse av en forbindelse av formel (X) ,og enten den tidligere oppnådde forbindelsen av formel (VI) eller forbindelsen av formel (X) glykosideres med O-trifluor-eller O-triklor-acetimidat eller 1-halogenderivatet av en D-glukose, hvis hydroksylgrupper i 2-, 3-, 4- og 6-stillingene er beskyttet med acylrester Ac, til en forbindelse av formelene (VII) hhv. (XI),fra den oppnådde forbindelsen avspaltes acylgruppene Ac hhv. acylgruppene Ac og beskyttelsesgruppen R"', under dannelse av den samme forbindelsen av formel (XII), i denne overføres azidogruppen til en primær aminogruppe og den oppnådde forbindelsen av formel (XIII) underkastes en N-acylering med en fettsyre av formelen R-^-OH.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som keton eller aldehyd av formel R-CO-R' anvendes aceton, etylmetylketon eller dietylketon hhv. benzaldehyd eller et på fenylringen substituert benzaldehyd.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oksydasjonsmiddel anvendes et alkalimetallperjodat eller blytetraacetat og oksydasjonen av forbindelsen av formel (II) gjennomføres ved en pH-verdi på 7 eller 8 ved romtemperatur.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av den beskyttede D-threosen av formel (III) med R<3->CH2-fosfonat eller R<3->CH2-trifenylfosfonium-halogenidet gjennomføres i nærvær av fenyllitium, litiumet-lat, natriumamid, natriummetylat eller natriumkarbonat i et vannfritt hydrokarbon eller eter under nitrogenatmosfære ved lave temperaturer og under anvendelse av et R<3->CH3~fosfonium-halogenid under tilsats av et salt.
- 5.Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at overføringen av den frie hydroksylgruppen i forbindelsen av formel (IV) til en azidogruppe gjennomføres ved O-trifluormetansulfonering, metansulfonering eller p-toluensulfonering og etterfølgende omsetning av O-sulfonylderivatet med et alkalimetallazid.
- 6.Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at avspaltningen av beskyttelsesgruppen R-CO-R' fra forbindelsen av formel (V) hhv. beskyttelsesgruppen R" fra forbindelsen av formel (IX) gjennomføres ved sur hydrolyse.
- 7.Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som hydroksylbeskyttelsesgruppe R" anvendes en romlig stor gruppe som trifenylmetyl-, monometoksytrifenyl-metyl- , tert.butyl-, trikloracetyl-, trimetyl-, tert.butyl-dimetylsilyl- eller tert.butyldifenylsilylgrupper.
- 8.Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som beskyttelsesgruppe R"' anvendes acylresten av en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre eller en tert.butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis acylresten av benzosyre eller en substituert benzosyre eller pivalinsyre.
- 9.Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at glykosideringen av forbindelsen av formel (VI) hhv. (X) med nevnte O-trifluor- eller O-triklor-acetimidat gjennomføres i nærvær av en Lewis-syre-katalysator og i et vannfritt hydrokarbon eller halogenert hydrokarbon, forbindelsen med nevnte 1-halogenderivat i nærvær av et syrebindende middel eller et tungmetallsalt.
- 10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at acylgruppen Ac og beskyttelsesgruppen R<1>" avspaltes fra forbindelsen av formel (VII) hhv. (XI).
- 11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at overføringen av azidogruppen i forbindelsen av formel (XII) til en primær aminogruppe gjennomføres ved behandling med hydrogensulfid i en blanding (1:1) av vann og pyridin eller ved hydrering med natriumborhydrid eller et annet reduksjonsmiddel.
- 12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at N-acyleringen av forbindelsen av formel (XIII) ved hjelp av fettsyren av formelen R-^-OH gjennomføres i nærvær av et vannavspaltende middel eller ved hjelp av en aktivert ester av fettsyren eller ved hjelp av et halogenid av denne i nærvær av en uorganisk base eller en tertiær organisk base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH347285 | 1985-08-13 | ||
| CH93886 | 1986-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863251D0 NO863251D0 (no) | 1986-08-12 |
| NO863251L NO863251L (no) | 1987-02-16 |
| NO163453B true NO163453B (no) | 1990-02-19 |
| NO163453C NO163453C (no) | 1990-05-30 |
Family
ID=25686169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863251A NO163453C (no) | 1985-08-13 | 1986-08-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av sphingosinderivater. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937328A (no) |
| EP (1) | EP0212400B1 (no) |
| AR (1) | AR242395A1 (no) |
| AT (1) | ATE71104T1 (no) |
| AU (1) | AU603773B2 (no) |
| CA (1) | CA1267891A (no) |
| DE (1) | DE3683214D1 (no) |
| DK (1) | DK165984C (no) |
| ES (1) | ES2001208A6 (no) |
| FI (1) | FI82058C (no) |
| HU (1) | HU197916B (no) |
| NO (1) | NO163453C (no) |
| PL (1) | PL149578B1 (no) |
| YU (1) | YU142886A (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3819870A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-29 | Hoerrmann Wilhelm | Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen |
| EP0299201A3 (de) * | 1987-06-12 | 1990-08-22 | Wilhelm Dr. Hoerrmann | Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel |
| IT1235162B (it) * | 1988-12-02 | 1992-06-22 | Fidia Farmaceutici | Derivati di lisosfingolipidi |
| FR2673179B1 (fr) * | 1991-02-21 | 1993-06-11 | Oreal | Ceramides, leur procede de preparation et leurs applications en cosmetique et en dermopharmacie. |
| GB9207182D0 (en) * | 1992-04-01 | 1992-05-13 | Enzymatix Ltd | Glycolipids and their preparation |
| AU683026B2 (en) * | 1992-10-22 | 1997-10-30 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Novel shingoglycolipid and use thereof |
| WO1995003028A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Morris Herstein | Cosmetic, skin-renewal stimulating composition with long-term irritation control |
| DE69410814T2 (de) * | 1993-10-18 | 1998-11-12 | Virginia Tech Intell Prop | Synthese von sphingosinen |
| CA2142153A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Jacques Banville | Sulfated .beta.-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US5663151A (en) * | 1994-03-04 | 1997-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US5686426A (en) * | 1994-11-17 | 1997-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| JP4255621B2 (ja) * | 1998-05-14 | 2009-04-15 | コスモフェルム ベスローテン フェンノートシャップ | アミノアルコールのアシル化方法 |
| IL146120A0 (en) * | 1999-05-10 | 2002-07-25 | Lipiderm Ltd | Process for large scale preparation of sphingosines and ceramides |
| US7156661B2 (en) * | 2002-08-22 | 2007-01-02 | Align Technology, Inc. | Systems and methods for treatment analysis by teeth matching |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478104B1 (fr) * | 1980-03-17 | 1986-08-08 | Merieux Inst | Nouveaux derives de gangliosides, leur preparation et leur application |
| EP0146810A3 (de) * | 1983-12-05 | 1987-05-13 | Solco Basel AG | Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten |
-
1986
- 1986-08-02 EP EP86110694A patent/EP0212400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-02 AT AT86110694T patent/ATE71104T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-02 DE DE8686110694T patent/DE3683214D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 HU HU863523A patent/HU197916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AR AR86304868A patent/AR242395A1/es active
- 1986-08-11 US US06/895,181 patent/US4937328A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DK DK382486A patent/DK165984C/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-12 ES ES8601030A patent/ES2001208A6/es not_active Expired
- 1986-08-12 CA CA000515738A patent/CA1267891A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 FI FI863272A patent/FI82058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 NO NO863251A patent/NO163453C/no unknown
- 1986-08-12 AU AU61083/86A patent/AU603773B2/en not_active Ceased
- 1986-08-12 PL PL1986261011A patent/PL149578B1/pl unknown
- 1986-08-12 YU YU01428/86A patent/YU142886A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU142886A (en) | 1988-06-30 |
| AR242395A1 (es) | 1993-03-31 |
| EP0212400B1 (de) | 1992-01-02 |
| HUT42500A (en) | 1987-07-28 |
| DE3683214D1 (de) | 1992-02-13 |
| DK382486D0 (da) | 1986-08-11 |
| HU197916B (en) | 1989-06-28 |
| NO163453C (no) | 1990-05-30 |
| CA1267891A (en) | 1990-04-17 |
| FI863272A0 (fi) | 1986-08-12 |
| NO863251L (no) | 1987-02-16 |
| DK165984C (da) | 1993-07-19 |
| EP0212400A2 (de) | 1987-03-04 |
| FI863272A (fi) | 1987-02-14 |
| AU6108386A (en) | 1987-02-19 |
| DK165984B (da) | 1993-02-22 |
| FI82058C (fi) | 1991-01-10 |
| DK382486A (da) | 1987-02-14 |
| ATE71104T1 (de) | 1992-01-15 |
| AU603773B2 (en) | 1990-11-29 |
| NO863251D0 (no) | 1986-08-12 |
| EP0212400A3 (en) | 1987-10-28 |
| PL261011A1 (en) | 1987-06-01 |
| ES2001208A6 (es) | 1988-05-01 |
| FI82058B (fi) | 1990-09-28 |
| US4937328A (en) | 1990-06-26 |
| PL149578B1 (en) | 1990-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av sphingosinderivater. | |
| Mukaiyama et al. | Stereoselective synthesis of 1, 2-cis-glycofuranosides using glycofuranosyl fluorides | |
| EP0356154A2 (en) | Trehalose derivatives | |
| US4730058A (en) | Sialosylceramides and production method thereof | |
| HU196818B (en) | Process for producing syalinic acid derivatives | |
| JPH0525152A (ja) | ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法 | |
| Picard et al. | Improved methods for the stereoselective synthesis of mannoheptosyl donors and their glycosides: toward the synthesis of the trisaccharide repeating unit of the Campylobacter jejuni RM1221 capsular polysaccharide | |
| US4751290A (en) | Sialosylcerebrosides | |
| Gouéth et al. | Synthesis of novel bis (glycosyl) ethers as bolaamphiphile surfactants | |
| EP3377507B1 (en) | New 5-azido-5-deoxy-2:3-isopropylidene-d-arabinose compounds; their method of manufacture and their use for the synthesis of ara-n3, kdo-n3 and 4ekdo-n3 | |
| Bravo et al. | Synthesis of erythro and threo furanoid glycals from 1-and 2-phenylselenenyl–carbohydrate derivatives | |
| Thomé et al. | Communication: An Improved Synthesis of Methyl 2, 3-Anhydro-α and β-D-Lyxofuranosides | |
| JPH0692349B2 (ja) | 光学活性不飽和アミノアルコール誘導体の新規な製法 | |
| EP1471071A1 (en) | Production method of 5'-acyloxynucleoside compound | |
| DD261165A5 (de) | Neues verfahren zur herstellung von sphingosinderivaten | |
| JP2007238502A (ja) | トレハロース誘導体とその製造法 | |
| JP2008222618A (ja) | グリコシド誘導体と非還元性二糖およびその製造法 | |
| US4284763A (en) | Sugar acetals, their preparation and use | |
| Sugiyama et al. | Biologically active glycosides from Asteroidea, XXIII. Synthesis of acanthacerebroside A | |
| Just et al. | Oxidation products of arachidonic acid. IV. Model studies on the attachaient of the C (13)—C (20) side-chain in the synthesis of tetrahydrofurans and pyrans 1, 2, and 3 | |
| JP2629852B2 (ja) | グリコシル化合物の製造方法 | |
| Kudelsk | Synthesis of C-glycosides from S-glycosyl phosphorothioates | |
| SU1068038A3 (ru) | Способ получени производных 5,6-дидезокси-5-оксо-1,2,3,6-тетра- @ -/трифторацетил/-неамина | |
| Gonçalves et al. | Regioselective synthesis of long-chain ethers and their sulfates derived from methyl β-d-galactopyranoside and derivatives via dibutylstannylene acetal intermediates | |
| EP0540279A1 (en) | Process for preparing sugar esters |