NO159726B - Fremgangsmaate til stabilisering av nye halogeneringsforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

for stabilisering av nye halogeneringsforbindelser.

Det har nylig blitt oppdaget at når visse utvalgte triarylfosfitter omsettes med klor eller brom i et inert organisk opplosningsmiddel, så dannes det intermediære kinetisk regulerte produkter til de tilsvarende termodynamisk stabile isomerer. Disse nylig oppdagede kinetisk regu-

lerte triarylfosfitt-halogenforbindelser har vist seg å

være overlegne halogeneringsforbindelser sammenlignet med tidligere kjente termodynamisk stabile produkter. Imidler-

tid kan man bare utnytte.fordelen ved halogeneringsevnen på

de kinetisk regulerte produkter hvis de brukes for de om-

leires til den termodynamisk mer stabile, men mindre reak-

tive form. Eksperimentelt kan dette oppnås ved at man fremstiller de kinetisk regulerte produkter ved lave temperaturer umiddelbart for de brukes i en etterfølgende halogeneringsreaksjon. Typisk vil triarylfosfitt-halogen-

kinetiske forbindelser fremstilles idet opplosningsmiddel som brukes i den etterfolgende halogeneringsreaksjonen og det substrat eller de forbindelser som skal halogeneres kan bare tilsettes den resulterende opplosning av den kinetiske forbindelsen.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

for stabilisering av nye halogeneringsforbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å stabili-

sere det kinetisk regulerte produkt for reaksjonen mellom klor eller brom med et triarylfosfitt med formelen:

hvor Z har den i det nedenstående angitte betydning, i en oppløsning i et inert organisk opplosningsmiddel, ved at man tilsetter en stabiliserende mengde av et basisk tertiært amin eller et halogenidkompleksdannende middel.

Ved å bruke stabiliseringsmetoden ifølge foreliggende fremstilling kan man fremstille og lagre ellers ustabile halogeneringsforbindelser som så kan brukes for fremstilling av kjente 3-halogen-3-cefem-antibiotika.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for stabilisering av halogeneringsforbindelser med folgende generelle formel: hvor X er klor eller brom, og Z er hydrogen, halogen, C^-C^-akryl eller C-^-C^-alkoksy, og hvor nevnte forbindelser er kinetisk regulerte produkter fra reaksjonen mellom ekvivalente mengder av et triarylfosfitt med folgende formel:

hvor Z har den ovenfor angitte betydning, og klor eller brom i et i det alt vesentlige vannfritt inert, organisk opplosningsmiddel, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man blander halogeneringsforbindelsene i et inert organisk opplosningsmiddel med en stabiliserende mengde av et basisk tertiært amin eller med et kompleksdannende middel valgt fra gruppen bestående av Lewis-syre-metallhalogenid, fosforpentaklorid og brom; under den forutsetning at når X er klor, så er det kompleksdannende middel ikke brom.

Med begrepet "halogen" i definisjonen av symbol-et Z forstås klor, brom eller jod. "C-^-C^-alkyl" innbefatter metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl og isobutyl. Representative "^-^-0^-alkoksy"-grupper er metoksy, etoksy, isopropoksy, tert.-butoksy og n-butoksy.

Prikken (•) i den generelle formel som brukes for å representere de kinetisk regulerte produkter, brukes bare for å betegne at molare ekvivalente mengder av halogen og triarylfosfitt er kombinert kjemisk på en slik måte at de kan skilles fra de termodynamisk stabile derivater som tidligere er kjente, og som typisk er blitt tegnet uten prikken (f.eks. (PhO)^PCl2). Den nbyaktige molekylære form på nevnte triarylfosfitt-halogen-komplekser beskrevet her, er ikke fullt ut etablert, men fysikalsk-kjemiske data indikerer at det kinetiske produkt er ett hvor fosforsenteret har en viss kationisk karak-ter. Begrepene "kinetisk forbindelse", "kinetisk kompleks", "triarylfosfitt-halogenkompleks (forbindelse)", "kinetisk regulerte halogeneringsforbindelser" og "kinetisk regulert produkt" brukes her synonymt.

Egnede triarylfosfitter for fremstilling av nevnte kinetisk regulerte halogeneringsforbindeler innbefatter trifenylfosfitt, tri(p-metoksyfenyl)fosfitt, tri(o-klor-fenyl)fosfitt, tri(p-klorfenyl)fosfitt, tri(p-tolyl)fos-fitt, tri(o-tolyl)fosfitt, tri(m-bromfenyl)fosfitt, tri-(p-jodfenyl)fosfitt, tri(p-n-propylfenyl)fosfitt, tri(p-tert.-butylfenyl)fosfitt, tri(m-tolyl)fosfitt, tri(p-iso-propoksyfenyl)fosfitt og lignende. Trifenylfosfitt er foretrukket.

En rekke forskjellige organiske opplosningsmidler kan brukes som mediet for fremstilling av de kinetisk regulerte halogeneringsforbindelser. Med begrepet "inert organisk opplosningsmiddel" forstås et organisk opplosningsmiddel som under de anvendte reaksjonsbetingelser ikke inngår i noen reaksjon hverken med reaktantene eller med produktene. Ettersom halogeneringsforbindelsene lett lar seg reagere med protiske forbindelser, så bor man utelukke slike forbindelser fra reaksjonsmediet, og dette innbefatter vann, alkoholer, aminer (forskjellig fra tertiære), tioler, organiske syrer og andre protiske forbindelser.

Det er foretrukket å bruke et i alt vesentlig vannfritt aprotisk organisk opplosningsmiddel. Med begrepet "i alt vesentlig vannfritt" slik det brukes her, forstås at selv om man foretrekker å bruke vannfrie organiske opplosningsmidler, så kan man tolerere de spor-mengder av vann som ofte finnes i kommersielt tilgjenge-lige opplosningsmidler. Skjont det kinetiske produkt vil reagere med et eventuelt tilstedeværende vann i opplosningsmidlet, så vil ytterligere mengder av reagens lett kom-pensere for dette tap. Det er foretrukket at man bruker vanlig kjent laboratorieteknikk for å torke de anvendte opplosningsmidler og for å utelukke fuktighet fra reak-sjonsblandingene.

Egnede opplosningsmidler innbefatter hydrokarboner, både alifatiske og aromatiske, og innbefatter pen-tan, heksan, heptan, oktan, cykloheksan, cyklopentan, ben-zen, o-, m- eller p-xylen, mesitylen og lignende; etere, det være seg cykliske og acykliske såsom dietyleter, butyl-etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan o.l.; karboksylsyreestere såsom etylacetat, metylformat, metylaceta, amylacetat, n-butylacetat, sek.-butylacetat, metylpropionat, metylbutyrat o.l.; nitriler såsom aceto-nitril, propionitril, butyronitril o.l.; halogenerte hydrokarboner, både aromatiske og alifatiske, såsom kloro-form, metylenklorid, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan (etylendiklorid), 1,1,2-trikloretan, 1,l-dibrom-2-klor-etan, 2-klorpropan, 1-klorbutan, klorbenzen, fluorbenzen, o-, m- eller p-klortoluen, o-, m-, eller p-bromtoluen, diklorbenzen o.l.; og nitroforbindelser såsom nitrometan, nitroetan, 1- eller 2-nitropropan, nitrobenzen o.l.

Det spesielle inerte organiske opplosningsmiddel som anvendes som et medium for fremstilling av de kinetisk regulerte triarylfosfitt-halogenforbindelser eller som medium for deres anvendelse i en etterfølgende halogener-ingsprosess, er ikke kritisk men man bor ta hensyn til slike egenskaper som polaritet, smelte- eller kokepunkt og hvor-vidt det er lett å isolere halogeneringsproduktene etter reaksjonen.

Foretrukne opplosningsmidler for fremstilling

av de kinetisk regulerte produkter er hydrokarboner, da spesielt aromatiske hydrokarboner, og halogenerte hydrokarboner.

Hvis en halogeneringsforbindelse fremstilt ved

den kinetisk regulerte reaksjonen mellom et triarylfosfitt og klor eller brom, hensettes i opplosning,vil forbind-

elsen omdanne seg eller isomerisere seg til den tilsvar-

ende termodynamisk stabile forbindelse med variabel has-tighet noe avhengig av type av triarylfosfitt, det an-

vendte halogen, opplosningsmidlet og opplbsningstempera-turen. Eksperimentelle data har også vist at et nærvær av en syre (HX) eller et overskudd av triarylfosfitt vil oke omdannelseshastigheten av det kinetiske produkt til det termodynamiske produkt.

Ved å bruke -^P-kjernemagnetisk resonansspektro-skopi har man kunnet påvise at halveringstiden for det kinetisk regulerte produkt fra reaksjonen mellom trifenylfosfitt og klor i metylenklorid ved romtemperatur var ca. 8 timer.

Man kunne på lignende måte observere en halveringstid på

ca. 39 timer for trifenylfosfitt-bromkompleks under de samme betingelser. Som nevnt ovenfor vil den observerte halveringstiden (omdannelseshastighet) for et gitt kinetisk kompleks kunne påvirkes av opplosningsmidlet og ved et eventuelt nærvær av en hydrogenhalogenidsyre (HX) eller et overskudd av triarylfosfitt. Således kunne man f.eks. observere en kortere halveringstid når opplosningsmidlet for fremstillingen av det kinetiske kompleks ikke var skikkelig torket, idet den hydrogenhalogenidsyre som var fremstilt

fra reaksjonen mellom det kinetiske kompleks og det tilstedeværende vann, oket omdannelseshastigheten til den stabile formen. Tabell I gir en oversikt over forskjellige egenskaper for det kinetiske produkt og det tilsvarende termodynamiske produkt fra reaksjonen mellom trifenylfosfitt og klor.

Begrepet kinetisk regulert produkt er et begrep som når det brukes i forbindelse med reaksjoner som gir to eller flere produkter, refererer seg til det produkt som dannes raskest, uansett dets termodynamiske stabili-tet. Hvis en slik reaksjon stoppes for produktene oppnår en termodynamisk likevekt, så sies reaksjonen å være kinetisk regulert ettersom det vil være mer av det raskest dannede produkt. I visse tilfeller såsom en reaksjon mellom triarylfosfitter og klor eller brom i et inert organisk opplosningsmiddel, så vil dannelseshastigheten for det kinetiske produkt og hastigheten med hvilken det oppnås en termodynamisk likevekt, være slik at det kinetisk regulerte produkt fremstilles og brukes for en betydelig mengde av dette produkt isomeriserer seg til det termodynamisk stabile produkt. For å få en maksimal produksjon og sta-bilitet på det kinetisk regulerte produkt må betingelsene velges slik at man får en så liten sjanse som mulig for at det saki innstille seg en termodynamisk likevekt. Den enkleste måten å oppnå dette på er å senke reaksjonstempe-raturen og temperaturen på det kinetiske produkt etter at dette er dannet, hvorved man får minimal tid for innstill-ing av en termodynamisk likevekt, eller man kan bruke det kinetiske produkt i en etterfølgende reaksjon like etter at det er blitt fremstilt.

Typisk vil reaktantene, et triarylfosfitt og klor eller brom, blandes i et i alt vesentlig vannfritt inert organisk opplosningsmiddel ved en temperatur under ca. 30°C. Skjont det kinetisk regulerte produkt dannes ved hbyere temperatur, så vil slike betingelser begunstige en raskere isomerisering til de termodynamisk stabile produkter. Foretrukne halogeneringsforbindelser fremstilles ved temperaturer ved eller under ca. 30°C. Minimumsreaksjonstem-peraturer vil selvsagt være bestemt av frysepunktet for det opplosningsmiddel som brukes. Mest foretrukket ligger reaksjonstemperaturene i området fra -70 til 0 oC.

Man har funnet at triarylfosfittet i seg selv til en viss grad reagerer med sitt kinetiske produkt med klor eller brom, hvorved man effektivt får bket omdannelseshastigheten til det tilsvarende termodynamiske produkt. Det er derfor foretrukket, men ikke nodvendig, at man opp-rettholder et overskudd av halogen i reaksjonsblandingen under fremstillingen av halogeneringsforbindelsene. Dette kan i praksis oppnås ved at man tilsetter triarylfosfittet til en opplosning av en ekvivalent mengde av halogenet eller ved å tilsette halogenet og triarylfosfittet samtidig til en mengde av et inert organisk opplosningsmiddel ved den forbnskede temperatur. Den samtidige tilsetningen av reagensene utfores på en slik måte at fargen av halogenet vedvarer i reaksjonsblandingen inntil man har tilsatt den siste dråpen av triarylfosfittet. Alternativt kan overskuddet av halogen fjernes ved å bruke kjente halogen-absorberende forbindelser såsom acetylener eller olefiner såsom alkener, diener, cykloalkener eller bicykloalkener. En foretrukken absorberende forbindelse i så henseende er et C^-Cg-alken, f.eks. etylen, propylen, butylen eller amylen.

Som nevnt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å stabilisere de forannevnte kinetisk regulerte produkter med folgende formel

hvor Z har den ovenfor angitte betydning.

Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å stoppe omdannelsen eller å nedsette omdannelseshartigheten av de forannevnte kinetisk regulerte produkter til de tilsvarende termodynamisk stabile produkter, hvor man har funnet at de sistnevnte er dårligere som halogeneringsmidler når de sammenlignes med de forannevnte kinetisk regulerte forbindelser .

Stabilisering av de kinetisk regulerte produkter utfores som nevnt ved å blande disse produkter i et inert organisk opplosningsmiddel med en stabiliserende mengde av et tertiært amin eller et halogenidkompleksdannende middel.

Egnede basiske tertiære aminer er de som har en pK^-verdi mellom ca. 1 og ca. 10. Foretrukne tertiære aminer er de med en pK^-verdi mellom ca. 6 og ca. 10. Eksempler på egnede tertiære aminer som kan brukes for å stabilisere de forannevnte kinetisk regulerte forbindelser, er trialkyl-aminer såsom trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, etyldimetylamin, benzyldietylamin, o.l., dialkylarylaminer såsom dimetylanilin, dietylanilin, NjN-dietyl-^-metylanilin, N-metyl-N-etylanilin, N,N-dimetyltoluiden, o.l., cykliske og bicykliske tertiære aminer såsom pyridin, kollidin, kino-lin, isokinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, trietylendiamin, l,5-diabicyklo/7,3,07nonen-5 (DBN), 1,5-diazobicyklo/5,4,07-undecen-5- (DBU) o.l., og polymere basiske tertiære aminer, f.eks. den kopolymer som dannes ved hjelp av divinylbenzen og vinylpyridin, slik det er beskrevet av Halensleben og Wurm i Angew. Chem.: Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Pyridin er den mest foretrukne tertiære aminbase.

Med begrepet "halogenidkompleksdannende middel" forstås i denne forbindelse forbindelser som er kjent for

å forbinde med halogenidioner under vannfrie betingelser til mer komplekse anioner. En spesiell gruppe slike forbindelser er kjente Lewis-syre-metallhalogenider såsom tinnklorid, antimonpentaklorid eller aluminiumtriklorid.

På lignende måte er fosforpentaklorid et egnet halogen-kompleksdannende middel ved at det assosierer seg med f.eks. Cl" til PClg -anion. Det kinetisk regulerte produkt fremstilt fra et triarylfosfitt og brom kan i tillegg til å

bli stabilisert ved hjelp av de forannevnte stabiliserende midler også stabiliseres ved hjelp av et overskudd av brom.

Molekylært brom er et kompleksdannende middel ved at det

vil reagere med Br til Br^ .

Rent generelt er det foretrukket å bruke tertiære aminbaser for å stabilisere de kinetisk regulerte produkter. Det basiske tertiære amin som brukes for å stabilisere en triarylfosfitt-halogenforbindelse kan videre tjene som en hydrogenhalogenidabsorberende forbindelse i den etter-følgende halogeneringsreaksjon hvor man bruker den stabiliserte reagensen.

Med begrepet "en stabiliserende mengde" slik det brukes her forstås den mengde av det basiske tertiære amin eller nevnte halogenidkompleksdannennende middel som vil stoppe omdannelsen eller nedsette omdannelseshastigheten av de forannevnte triarylfosfitt-halogenforbindelser til deres tilsvarende termodynamisk stabile derivater.

Den mengde av basisk tertiært amin eller halogenidkompleksdannende middel som brukes i foreliggende fremgangsmåte,

vil være avhengig av den grad av stabilisering som er onskelig. Selv en relativt liten mengde, dvs. mindre enn 10 mol-% (0,1 mol stabiliserende middel pr. mol av den kinetiske forbindelsen) vil tilsatt en opplosning av et av de forannevnte kinetiske regulerte produkter resultere i en betydelig okning av produktets halveringstid. Typisk vil man bruke mellom ca. 10 og ca. 100 (1 ekvivalent) mol-% av det stabiliserende middel. Trifenylfosfitt-halogen-produkter som i opplosning er behandlet med ca. ekvivalente mengder av et basisk tertiært amin eller et halogenkompleks-dannende middel, viser ingen omdannelse til det tilsvarende termodynamisk stabile produkt selv etter lengre tidsrom. Vanligvis er basiske tertiære aminer mer effektive som stabiliserende midler når de sammenlignes med halogenidkompleksdannende midler, ved at man trenger færre mol-% tertiær base for å oppnå en gitt grad av stabilisering. Man har funnet f.eks. at det er tilstrekkelig med fra 15 - 20

mol-% med pyridin for å stabilisere et trifenylfosfitt-klorkompleks for lengre tids lagring.

I praksis kan foreliggende fremgangsmåte gjennom-føres på flere forskjellige måter. F.eks. kan det kinetisk regulerte produkt forst fremstilles ved .hjelp av frem-gangsmåter som tidligere er beskrevet, og deretter stabiliseres ved at man tilsetter dets opplosning den foronsk-ede mengde av et basisk tertiært amin eller et halogenidkompleksdannende middel. Alternativt kan det stabiliserende tertiære amin eller kompleksdannende middel blandes for man fremstiller det kinetiske produkt, enten med triarylfosfittet, halogenet eller et inert organisk opplosningsmiddel hvori det kinetiske regulerte produkt skal fremstilles. Fordelen ved den sistnevnte fremgangsmåte at det stabiliserende middel er tilstede i reaksjonsblandingen ettersom det kinetisk regulerte produkt fremstilles, hvorved det er ingen mulighet for omdannelse til det tilsvarende termodynamiske produkt. En stabilisert opplosning av nevnte triarylfosfitt-halogenforbindelse inneholder lite eller intet av det tilsvarende termodynamiske produkt. Ettersom de kinetisk regulerte produkter videre blir stabilisert etterhvert som de dannes, så kan deres fremstilling utfores ved hbyere temperaturer uten særlig omdannelse til de termodynamisk stabile produkter.

Kinetisk regulerte produkter fra reaksjonen mellom et triarylfosfitt med formelen

hvor Z har den ovenfor angitte betydning,

og klor eller brom i et inert organisk opplosningsmiddel, er meget virksomme halogeneringsmidler og kan under relativt milde betingelser utfore en ren halogenering med hbyt

utbytte. I praksis vil derved store fordeler oppnås ved å bruke de nye halogenerende forbindelser.

Halogenerende forbindelser stabilisert som beskrevet ovenfor, kan brukes ved fremstillingen av kjente 3-halogen-cefem-antibiotika med formelen

hvor X er klor eller brom og F^CO er en acylgruppe av-ledet av en karboksylsyre, fra de tilsvarende 3-hydroksy-cefem-forbindelser. Reaksjonen utfores i et inert organisk opplosningsmiddel og vanligvis ved en temperatur under ca. 30°C, fortrinnsvis ved eller under 0°C, idet man bruker et 10% molart overskudd av både den stabiliserte halogenerende forbindelsen og et basisk tertiært amin, fortrinnsvis pyridin, som kan være tilstede som det stabiliserende middel for halogeneringsmidlet. For å unngå ubns-kede sidereaksjoner, så kan C-4-karboksylsyrefunksjonen i 3-hydroksy-cefem-forbindelsen beskyttes med en av de vanlige kjente karboksylsyrebeskyttende grupper. Utvik-lingen av halogeneringen kan folges ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi. De fremstilte 3-halogencefem-forbindelser kan isoleres og renses på vanlig kjent måte, f.eks. ved å bruke kromatografi, utkrystallisering og omkrystallisering, filtrering og behandling med opplosningsmidler. Fjerning av nevnte C-4-karboksylsyrebeskyttende gruppe og eventuelle andre beskyttende grupper, på C-7-acylaminogruppen, gir biologisk aktive 3-halogencefem-forbindelser.

Alternativt kan 7-acylamino-3-hydroksy-3-cefemer reagere med ca. 2 ekvivalenter av en halogerende forbindelse stabilisert som beskrevet ovenfor, i et inert organisk opplosningsmiddel i nærvær av et basisk tertiært amin, hvorved man får fremstilt de tilsvarende 3-halogen-3-cefem-iminohalogenider med folgende formel hvor X, R og R2 er som definert ovenfor. Når disse iminohalogenider behandles med et 5 - 10 gangers overskudd av en alkohol eller diol, så får man tilveiebragt 7-amino-3-halogen-3-cefem-forbindelser med folgende formel

som så kan acyleres og deretter deforestres på vanlig kjent måte til kjente 3-halogen-3-c-ef em- f orbindelser.

Det skal bemerkes at også iminohalogenider av andre cefalosporiner og penicilliner kan fremstilles fra de tilsvarende 7-(eller 6-) acylaminoderivater ved å bruke de stabiliserte halogeneringsforbindelser i nærvær av en base.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Trifenylfosfitt- bromkompleks

(A) En opplosning av 1,6 g brom i 30 ml metylen-^klorid ved -45°C ble tilsatt en opplosning av 3,1 g trifenylfosfitt i 5 ml metylenklorid. Etter oppvarming av produktopplosningen til romtemperatur ble den studert ved hjelp av ^"h?-kjernemagnetisk resonansspektrum (NMR).

Dette spektrum indikerte i begynnelsen 1 hovedkomponent

31

med et signal ved -3,7 ppm i forhold til fosforsyre- P-resonanssignalet. Dette signal avtok i intensitet med tiden etterhvert som et signal ved 22,4 ppm bket i inten-^1

sitet. Fra nevnte P-NMR-data kunne man beregne at halveringstiden (t 1/2) for det fbrste produktet var ca. 39 timer.

100 mol-% overskudd av brom

(b) En opplosning av 1,6 g brom i 30 ml metylenklorid ved -45°C ble tilsatt 1,55 g trifenylfosfitt i 5

^51

ml metylenklorid. P-NMR viste at det resulterende kinetiske produkt var stabilisert ved hjelp av et molart overskudd av brom. Man kunne i lopet av 9 timer ikke finne noen omdannelse til det tilsvarende termodynamiske produkt.

Den folgende tabell angir resultatene av flere eksperimenter som angår stabiliseringen av nevnte trifenylfosfitt-bromkomplekset.

Eksempel 2

Trifenylfosfitt- : klorkomplekg

(A) Klor og 20,0 g trifenylfosfitt ble samtidig tilsatt 100 ml metylenklorid ved -15 - -20°C mens man opp-rettholdt en svak klorfarge under tilsetningen. Etter å

ha oppvarmet produktopplosningen til romtemperatur ble den studert ved hjelp av J P-NMR. J P-NMR-spekteret av en prove av produktopplosningen viste i begynnelsen 1 komponent med et signal på -3,7 ppm i forhold til fosforsyre- 31P-NMR-resonanssignalet. Dette signal avtok i intensitet med tiden etterhvert som et nytt signal ved 22,7 ppm oket i intensitet. Fra y 31P-NMR-data kunne man beregne at halveringstiden for det forste produktet var ca.

8 timer.

Den folgende tabell angir resultatene av flere eksperimenter som angår stabiliseringen av nevnte trifenylfosfitt- klorkbmplekset.

Eksempel 3

4'-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrobromid

En opplosning av 35,4 ml trifenylfosfitt-bromkompleks fremstilt ved å reagere 6,67 ml (25.4 mmol) trifenylfosfitt og 1,30 ml (25,4 mmol) brom i nærvær av 2,10 ml (26 mmol) pyridin i 100 ml metylenklorid, ble ved -10 --15°C tilsatt 9,67 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat. Etter 1 time ved nevnte temperatur ble blandingen fjernet fra kjolebadet. Man tilsatte så 13,88 ml (150 mmol) isobutanol. Etter ror-ing i 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og ga 4,76 g (55,3%) av tittelproduktet. Smeltepunkt 179 - 181°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C-^<H>^gN^O^SBr:

Beregnet: C 41,87, H 3,75, N 9,77, S 7,45, Br 18,57 Funnet: C 42,04, H 3,57, N 9,54, S 7,54, Br 18,37

NMR (DMSO d-6) £2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2,

B-laktam-H), 5,42 (s, 2) og 7,6-8,4

(m, 4, ArH).

Eksempel 4

4'-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid ved å bruke tri(p-klorfenyl)fosfitt-klor-komplekset

5,17 g (12,5 mmol) tri(p-klorfenyl)fosfitt og 0,27 ml (3,28 mmol) pyridin i 25 ml metylenklorid ble ved -70°C tilsatt klorgass. 0,40 ml amylen ble tilsatt for å fjerne overskuddet av klor. Den resulterende opplosning ble tilsatt 4'-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat (2,42 g, 5 mmol) og pyridin (0,79 ml, 9,22 mmol) i 4 ml metylenklorid og tilsetningen skjedde dråpevis i lopet av 11 minutter. Etter 3 timer ble kjblebadet fjernet, og 6,94 ml isobutanol ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til -10°C ble HCl-gass boblet inn i blandingen i 1 minutt. Etter 15 minutter ble blandingen filtrert og ga 1,86 g (96%) av tittelproduktet som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 184 - 185°C (dekomponering).

Eksempel 5

4'-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-hydro-klorid ved å bruke tri(p-klorfenyl)fosfitt-klor-komplekset

10,34 g tri(p-klorfenyl)fosfitt og 0,53 ml (6,5 mmol) pyridin i 50 ml metylenklorid ved -70°C biet tilsatt klor i 15 ml metylenklorid. 0,52 ml amylen ble tilsatt for å fjerne kloroverskuddet. Den resulterende opplbsningen av tri(p-klorfenyl)fosfitt-klorkompleks ble tilsatt 4'-nitro-

benzyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat (5,28 g) idet man brukte 10 ml metylenklorid for å vaske substratet inn i reaksjonsblandingen. 1,57 ml (19,5 mmol) pyridin i 9 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt i lbpet av 33 minutter. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming til 2°C. 6,94 ml isobutanol ble så tilsatt, og HCl-gass boblet inn i blandingen i 2 minutter. Blandingen ble så fordampet i vakuum til en sirup som ble tilsatt 50 ml etylacetat. Gummien ble behandlet med ca. 100 ml metanol, og hvitt fast stoff, tri(p-klor-fenyl)fosfat ble frafiltrert. Filtratet ble så fordampet i vakuum til tbrrhet. Residuet ble tilsatt 15 ml av en 1:1-toluen/etylacetatblanding og tilstrekkelig metanol til å opplose det gummiaktige residuum. Ved henstand i ca. 5 minutter fikk man 0,97 g av tittelproduktet som krystal-linsk hvitt fast stoff, smeltepunkt 184 - 186°C (dekomponering) .

Eksempel 6

Benzyl-7-(l-klor-2-fenyletyliden)-7-metoksy-3-acetoksy-metyl- 3- cefem- 4- karboksylat

En opplosning av trifenylfosfitt-dikloridkom-pleks fremstilt fra klor og 12,3 mmol trifenylfosfitt i nærvær av 0,1 ml pyridin i 45 ml metylenklorid ble ved

-15°C tilsatt 5,11 g (10 mmol) benzyl-7-fenylacetamido-7-metoksy-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat og dråpevis i lbpet av 10 minutter en opplosning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml metylenklorid. Etter 50 minutter ved -15 - -10°C tilsatte man 2,1 ml (30 mmol) propylen-oksyd. Etter ytterligere 10 minutter var reaksjonstem-peraturen 0°C, og blandingen ble da vasket med 25 ml is-vann, tbrket over kalsiumklorid og fordampet i vakuum til 11 g av en sirup. Denne ble behandlet 3 ganger under karbontetraklorid og så opptatt i 50 ml eter. Eteropplbsningen ble avhelt fra 0,5 g av et bunnfall og så fordampet i vakuum til ca. 25 ml. Man fikk et oljeaktig produkt og den resulterende eteropplbsningen ble for-

tynnet med 25 ml heksan. Oljen "ble vasket 2 ganger med l:l-heksan:eter og så fordampet i vakuum til et skum 2 ganger fra karbontetrakloridopplosninger, hvorved man fikk 2,5 g av tittelproduktet.

IR (CHC13) 1780 og 1730 cm"<1>

NMR (CDC13, pyridin d-5) 5 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43

(s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 )ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) og 7,3 (ArH).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for stabilisering av halogeneringsforbindelser med folgende generelle formel: hvor X er klor eller brom, og Z er hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy og hvor forbindelsene er kinetisk regulerte produkter fra reaksjonen mellom ekvivalente mengder av et triarylfosfitt med folgende formel: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, og klor eller brom i et i det alt vesentlige vannfritt, inert, organisk opplosningsmiddel, karakterisert ved at man blander halogeneringsforbindelsene i et inert, organisk opplosningsmiddel med en stabiliserende mengde av et basisk tertiært amin eller med et kompleksdannende middel valgt fra gruppen bestående av et Lewis-syre-metallhalogenid, fosforpentaklorid og brom, forutsatt at når X er klor, så er det kompleksdannende middel ikke brom.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et basisk tertiært amin som har en pK^-verdi på mellom ca. 6 og ca. 10.

3- Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes mellom ca. 10 og ca. 100 mol-% basisk tertiært amin.

4. Fremgangsmåte ifolge krav 1-3, karakterisert ved at det som basisk tertiært amin anvendes pyridin.

5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at det som Lewis-syre-metallhalogenid anvendes aluminiumtriklorid, antimonpentaklorid eller tinn-tetraklorid.

6. Fremgangsmåte ifolge krav 1-5, karakterisert ved at det som inert organisk opplosningsmiddel anvendes et aromatisk hydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon.