LU82122A1

LU82122A1 - Procede de stabilisation d'agents d'halogenation phosphitede triaryle/halogene

Info

Publication number: LU82122A1
Application number: LU82122A
Authority: LU
Inventors: A Bingham
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1980-04-23
Also published as: DK41380A; MA18716A1; BG34759A3; KR840000281B1; CA1132597A; DE3064068D1; FR2447929B1; BE881427A; KR830001969A; AU533041B2; DD151171A5; ES488235A0; FI67085B; NO800249L; IE49504B1; FR2447929A1; SU999976A3; EP0015080B1; PL120815B1; IL59268A0

Description

D. 5o.979 .,, ™ ...... . AtAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG X-5161 ^

Brevet N“....... (J . tL·... I. . . L . Cm du 31, 3 anvl e £,19,8.0. Monsieur le Ministre rp,·* .. 0¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre oeuvre : ....................................... 3)g.

Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête

La société dite:.....ELI.....LILLY AND COMPANYf 3o7 East McCarty(1)

Street/.....à .INDIMMQLIS^ Etat de Indiana, Etats-Unis d*Amérique/ ..repr.êsentée,,.p,ar,....Monsieur. Jacques.. de Muyser,.....agissant en gua-.......(2) ,.lit(ë,,.d^,..fflan!lataire......................... .............................................................................................................................................................

dépose........ ce trente-et-un janvier 19oo quatre-vingt_______________________________(3) à______15.................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : - 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Procédé de.....stabilisation d'agents d*halogénation phosphite___________(4) .......de triaryle/halogène"....................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur© est (sont) : ..Älpb0.us.,.BINGHAM/.....Jr., 2575 p Kingsway,.....à LAFAYETTEy.....Indiana, (5) . Etats-Unis .à,'Âmérigue......................................................................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de ........................................................................ le ......................................................................

3. la description en langue f rançaise ............................... de l’invention en deux exemplaires ; 4. . ........JJ............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....3.1......j anvier.....198o.............................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande© de (6).....................brevet...............................................déposée© 4/ro . aux Etats-Unis d'Amérique...................

ie ...1er,février, .19,79...........(N.o„.......8./.64.8.)...........................................................................................................................................(8) au nom de l 'Inventeur...............................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

,,3,5., bld... Royal................................................................................................................................................................................................................dO) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ,. ...............LL................. .... mois.

U^alrij.....j Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 198o ........Pr. le Ministre à 15................heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / P· d.

Co'fF \ J

fn(tk aao—— -.. —r:"'’ -,-:-__ -:——— D. 5ο.979 REVENDICATION DE LA PRIORITE x~5161 * de la demande de brevet / faix/riqf<fyÎçi Çty Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 1er FEVRIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg

au nom de : ELI LILLY AND COMPANY

pour: "Procédé de stabilisation d'agents d'halogénation phosphite de triaryle/halogène".

4

A

On a récemment découvert que, quand on fait réagir des phosphites de triaryle déterminés avec le chlore ou le brome dans un solvant organique inerte, il se forme des 5 produits cinétiques intermédiaires, qui se transforment spontanément à des vitesses variables en isomères correspondants stables sur le plan thermodynamique. Ces composés phosphite de triaryle/halogène cinétiques récemment découverts se sont révélés être des agents d'halogénation supérieurs 10 par rapport aux produits stables au point de vue thermodynamique connus dans la technique antérieure qui leur correspondent. Cependant, on ne peut tirer tout le bénéfice du potentiel d’halogénation des produits cinétiques que si on les utilise avant leur transposition en la forme moins 15 réactive et plus stable sur le plan thermodynamique.

Expérimentalement, ceci a été obtenu en préparant les produits cinétiques à basses températures immédiatement avant leur utilisation dans des réactions d'halogénations ultérieures. Typiquement, on prépare le composé cinétique phosphite de 20 triaryle/halogène dans le solvant choisi pour la réaction d'halogénation désirée ; le substrat à halogéner est ensuite simplement ajouté à la solution résultante du composé cinétique.

La présente invention concerne un procédé de 25 stabilisation des nouveaux agents d'halogénation. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de stabilisation du produit cinétique de la réaction du chlore ou du brome avec un phosphite de triaryle de formule : ‘ . 30 Ί <Π> - •-· —- a 35 en solution dans un solvant organique inerte, par addition d'une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'uri agent complexant des halogénures.

L'utilisation des présentes techniques de ; « 2

Stabilisation permet de préparer et de conserver des composés d'halogénation par ailleurs instables, que l'on peut utiliser dans la préparation de 3-halo-3~céphem antibiotiques connus.

5 Spécifiquement, l'invention fournit un procédé de stabilisation de composés de formule générale : . xo \D)-° P,Xs •-· _ _ 3 dans laquelle X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d’halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou 15 alcoxy en C^-C^, composés qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule : 20 7y^\\ •\ü/-° p •—· _ _ 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte 25 essentiellement anhydre, procédé qui consiste à mélanger les composés d'halogénation dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant choisi parmi les halogënures métalliques de type acide de Lewis, le pentachlorure de phosphore ou le brome ; 30 pourvu que, quand X est le chlore, l'agent complexant ne soit pas le brome.

Le terme "halogène" dans la définition de Z comprend le chlore, le brome et l'iode. L'expression "alkyle en C^-C^" comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, 35 n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isopropyle. Des groupements "alcoxy en C^-C^" types sont les groupements ' méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.

Le point (·) dans la formule générale utilisée p>our 3.

représenter les produits cinétiques est simplement utilisé pour indiquer que des quantités molaires équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle 5 existant dans les dérivés stables au point de vue thermodynamique qui sont connus dans le domaine et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PC12]. La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits ici n'a pas été établie de façon 10 définitive ; cependant, les données physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Ici, les expressions "composé cinétique", "complexe cinétique", "complexe (composé) phosphite de triaryle/halogène", "composé 15 d’halogénation cinétique" et "produit cinétique" sont utilisées de façon synonyme.

Les phosphites de triaryle convenant à la préparation des composés d'halogénation cinétiques comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), 20 Ie phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophényle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-butylphënyle), le 25 phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxy-phényle), etc. On préfère le phosphite de triphényle.

L'un quelconque d’une grande variété de solvants organiques inertes peut être utilisé comme milieu de la préparation des composés d'halogénation cinétiques. Par 30 "solvant organique inerte" on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation peuvent réagir avec les; composés protoniques, de tels composés comprenant l'eau, les 35 alcools, les amines (autres que tertiaires), les thiols, les acides organiques et d'autres composés protoniques similaires, doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique ^ ; 4 essentiellement anhydre. L’expression "essentiellement anhydre" telle qu'utilisée dans la présente description indique que, si l'on préfère généralement les solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve 5 souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute l'eau présente dans le milieu solvant, on peut facilement ajouter des quantités supplémentaires de réactifs pour compenser les pertes. On 10 préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.

Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, 15 comprenant le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène(le o-, m-ou p-xylène, le mésitylène, etc. ; les éthers, cycliques et acycliques comme l'éther diéthylique, l’oxyde de butyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxy-20 éthane, etc. ; les esters d’acide carboxylique comme l’acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; les nitriles comme 1'acêtonitrile, le propionitrile, le butyro-25 nitrile, etc. ; les hydrocarbures halogènes, tant aromatiques qu'aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le 1,1-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, 30 le chlorobenzène, le fluorobenzène, l'o-, m- ou p-chloro- toluène, l'o-, m- ou p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc. ; et les composés nitrés comme le nitroroéthane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé: 35 comme milieu pour la préparation des composés phosphite de triaryle/halogène cinétiques ou comme milieu pour leur utilisation dans les procédés d'halogénation n'est pas déterminant ; cependant, il faut considérer les propriétés » 5 du solvant comme la polarité, le point de fusion ou d'ébullition, et la facilité de séparation des produits halogénés, lorsque l'on choisit le solvant le plus approprié.

Les solvants préférés pour la préparation des 5 produits cinétiques sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés.

Si on laisse reposer en solution un composé d'halogénation provenant de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se transfor-10 me ou s'isomêrise en composé thermodynamique correspondant à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, de 1'halogene, du solvant et de la température de la solution. Des données expérimentales ont également montré que la présence d’un acide (HX) ou d'un 15 excès de phosphite de triaryle augmentera.la vitesse de transformation du produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique 31 nucléaire P, la période ou demi-durée de vie du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphënyle et du 20 chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 heures. On observe une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphënyle/ brome dans les mêmes conditions. Comme méntionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) d'un 25 quelconque complexe cinétique donné décrit ici peut être modifiée par le solvant et par la présence d’un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'a pas été 30 rigoureusement séché ; 1'hydracide obtenu par réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation en forme stable. Le Tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique correspondant de la 35 réaction du phosphite de triphënyle et du chlore.

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Ph ( I OJ Γ0 ^ LO ;; ;; ‘ 7 » L'expression "produit cinétique" est un terme de la technique qui, quand on l'utilise par rapport aux réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynami-5 que. Si on arrête une telle réaction bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle et du chlore 10 ou du brome dans des solvants organiques inertes, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l’équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu’une quantité importante du produit cinétique ne s'isomérise en produit stable sur le plan 15 thermodynamique. Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation 20 cinétique dans ce cas en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l’équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure peu de temps après sa préparation. 25 Typiquement, on combine les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30°C. Bien que les produits cinétiques se forment à . des températures supérieures, de telles conditions favorisent 30 davantage l'isomérisation rapide en produit thermodynamique stable. De préférence, on prépare les composés d'halogénation ä des températures d'environ 30°C ou moins. Les températures de réaction minimales sont évidemment déterminées par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les 35 températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ - 70° et environ 0°C.

On a trouvé que le phosphite de triaryle réagit, lui-même à un certain degré avec son produit cinétique de réaction 8 avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais ceci n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le mélange 5 réactionnel pendant la formation des réactifs d'halogénation. Ceci peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant organique 10 inerte à la température désirée. L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans le milieu réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte du phosphite de triaryle fasse disparaître la couleur. Ou bien, on peut éliminer l'excès 15’ d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes ou les bicycloalcènes.

Un agent de fixation préféré est un alcène en par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.

20 La présente invention concerne un procédé de stabilisation des produits cinétiques décrits ci-dessus de formule : 25 ^0> p'xz •-· _ _ a

Plus particulièrement cette invention concerne un procédé 30 permettant d'empêcher la transformation, ou de diminuer la vitesse de cette transformation, des produits cinétiques décrits ci-dessus en produits thermodynamiques correspondants, qui se sont révélés être inférieurs en tant qu'agents ; d'halogénation si on les compare aux composés cinétiques.

35 La stabilisation des produits cinétiques est effectuée en mélangeant ces produits dans un solvant orgànique inerte avec une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant d'halogénure.

» 9

Les amines tertiaires appropriées sont celles ayant un pK^ d’environ 1 à environ 10. Les amines tertiaires préférées sont celles ayant des pK^ d'environ 6 à environ 10. Des exemples d'amines tertiaires appropriées pour 5 l'utilisation dans la stabilisation des composés cinétiques décrits précédemment sont les trialkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, 1'éthyldiméthylamine, la benzyldiéthylamine, etc. ; les di-alkylarylamines comme la dimëthylaniline, la diëthylaniline, , 10 la N,N-diéthyl-4-méthylaniline, la N-mëthyl-N-éthylaniline, la Ν,Ν-diméthyltoluidine, etc. ; les amines tertiaires cycliques et bicycliques comme la pyridine, la collidine, la quinolêine, 1'isoquinoléine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, la triéthylènediamine, le 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN), 15 le 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undécëne-5 (DBU), etc. ; et les amines tertiaires polymères, comme le copolymère formé à partir du divinylbenzène et de la vinylpyridine décrit par Halensleben et Wurm dans Angew. Chem î Intl. Ed. Engl, 15, 163 (1976). La pyridine est l'amine tertiaire nettement préférée.

20 L'expression "agent complexant d'halogënure" telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne des composés dont on sait qu’ils s’associent aux ions halogénure dans des conditions anhydres en donnant des anions plus complexes. Un groupe intéressant de tels composés sont 25 connus comme étant les halogénures métalliques de type acide de Lewis, comme le chlorure stannique, le pentachlorure d'antimoine ou le trichlorure d'aluminium. De même, le pentachlorure de phosphore est un agent complexant des halogènes appropriés en ce qu’il s'associe avec, par 30 exemple, Cl en formant l'anion PCIg. Le produit cinétique, provenant d'un phosphite de triaryle et du brome, en plus d'être stabilisé par les agents de stabilisation décrits ci-dessus, peut être stabilisé par addition d'un excès de brome ä sa solution. Le brome moléculaire est un agent complexant en 35 ce qu'il réagit avec Br en formant Br^.

En général, on préfère les amines tertiaires da'ns le présent procédé de stabilisation des produits cinétiques décrits en détail ci-dessus. En fait, l'amine tertiaire utilisée » 10 pour stabiliser un composé cinétique phosphite de triaryle/ halogène peut servir d'agent de fixation d'hydracide dans les réactions d'halogénation ultérieures utilisant le réactif stabilisé.

5 Une "quantité stabilisante", lorsque cette expression est utilisée dans la présente invention, est la quantité d'amine tertiaire ou d'agent complexant d'halogénure qui empêchera la transformation, ou diminuera la vitesse de cette transformation, des composés cinétiques phosphite de triaryle/ 10 halogène décrits ci-dessus en leurs dérivés correspondants stables sur le plan thermodynamique. La quantité d'amine tertiaire ou d'agent complexant utilisée dans le présent procédé dépend du degré de stabilisation désiré. Même une quantité relativement faible, c'est-à-dire moins de 10 moles 15 pour cent (0,1 mole d'agent stabilisant par mole de composé cinétique) d'un agent stabilisant, ajouté à une solution de l'un des produits cinétiques décrits précédemment, donnera une augmentation mesurable de la période et du produit cinétique. Typiquement, on utilise environ 10 à environ 100 (un 20 équivalent) pour cent en moles de l'agent stabilisant. Les produits cinétiques phosphite de triphényle/halogène traités en solution avec des quantités approximativement équimolaires d'amine tertiaire ou d'agent complexant ne présentent pas de transformation en produits correspondants thermodynamiques 25 même après des périodes de temps prolongées. En général, les amines tertiaires sont des agents stabilisants plus efficaces que les agents complexants en ce que un pourcentage inférieur en moles d'amine tertiaire est nécessaire pour obtenir un quelconque degré de stabilisation donné. Par exemple, on a 30 déterminé qu'environ 15 à 20 % en moles de pyridine sont suffisants pour stabiliser le complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore pour une conservation à long terme.

En pratique, le procédé de la présente invention peut être mis en oeuvre de plusieurs façons. Par exemple, on 35 peut d'abord préparer le produit cinétique selon les modes opératoires décrits en détail ci-avant et le stabiliser ensuite en ajoutant à sa solution la quantité désirée d’amine tertiaire ou d'agent complexant. Ou bien, on peut mélanger l'amine, » 11 tertiaire ou l'agent complexant de stabilisation avant la formation du produit cinétique, soit avec le phosphite de triaryle, avec l'halogène ou avec le solvant organique inerte dans lequel on désire préparer le produit cinétique.

5 L'avantage de ce dernier procédé est que l'agent de stabilisation est présent dans lé mélange réactionnel lorsque le produit cinétique se forme, ce qui ne laisse aucun risque de transformation en produit thermodynamique correspondant.

On obtient ainsi directement une solution stabilisée du 10 composé cinétique phosphite de triaryle/halogène, contenant peu ou pas du produit thermodynamique correspondant. En outre, comme les produits cinétiques sont stabilisés dès qu'ils sont formés, leur préparation peut être effectuée à des températures supérieures sans modification importante en produits stables 15 sur le plan thermodynamique.

Les produits cinétiques de la réaction d'un phosphite de triaryle de formule : 20 Xo> p 11 •-· _ _ 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte sont 25 des agents d'halogénation très puissants et peuvent, dans des conditions relativement modérées, halogëner un grand nombre de substrats proprement et avec un rendement élevé. La présente invention permet au chimiste de mettre en oeuvre tout le potentiel de ces nouveaux composés d'halogénation.

30 Les composés d'halogénation stabilisés selon la présente invention peuvent être utilisés pour préparer des 3-halo-3-céphems antibiotiques connus de formule : /\

RaCONH-J—f T

IV : i

COOH

* 12 dans laquelle X est le chlore ou le brome et R2CO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, à partir des dérivés 3-hydroxy-cëphem correspondants. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte et typiquement à 5 une température inférieure à environ 30°C, de préférence à 0°C ou à une température inférieure/ en utilisant un excès molaire d'environ 10 % du composé d'halogénation stabilisé et d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine, qui peut être présente comme agent de stabilisation de l'agent d’halogêna-10 tion. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables, la fonction acide carboxylique en C-4 des 3-hydroxy-cëphem de départ est protégée par l'un des groupements protecteurs classiques du groupement carboxylique. Le cours de 1'halogénation peut être suivi par chromatographie sur couche 15 mince. Les 3-halocéphems obtenus peuvent être isolés et purifiés selon des techniques de laboratoire classiques comprenant la chromatographie, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. L'enlèvement du groupement protecteur de groupements acide 20 carboxylique en C-4 et des groupements protecteurs, s'il y en a, sur le groupement acylaroino en C-7 donne les dérivés 3-halocéphem biologiquement actifs.

On peut également faire réagir les 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphems avec environ deux équivalents d'un agent 25 d'halogénation stabilisé selon la présente invention, dans un solvant organique inerte, en présence d'une amine tertiaire, pour obtenir les imino-halogénures de 3-halo-3-céphem correspondants de formule :

” X_A

R= I

/-\/\

COOR

dans laquelle X, R et sont tels que définis précédemment. Les iminohalogênures, quand on les traite par un excès dé 5 à 10 fois d'un alcool ou d'un diol, donnent les 7-amino-3- 35 13 τ » k halo-3-céphems de formule :

ηχ·ηλ A

T î. T vi

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que l'on peut acyler et dësestërifier ensuite par des modes ' 10 opératoires classiques pour obtenir des dérivés 3-halo-3- cëphems connus.

On notera également que les imino-halogénures d’autres céphalosporines et pénicillines peuvent être préparés à partir des dérivés 7(ou 6)-acylamino correspondants 15 en utilisant les composés d’halogénation stabilisés en présence d'une base.

Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. Il ne faut pas considérer que l'invention est limitée par l’un quelconque de ces 20 exemples.

EXEMPLE_1

Complexe cinétique phosphite de triphényle/brome (A) A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de chlorure de méthylène à -45°C, on ajoute une solution de 3,1 g 25 de phosphite de triphényle dans 5 ml de chlorure de méthylène.

Après réchauffement de la solution de produits à la température ambiante, on l'étudie par résonance magnétique 31 31 nucléaire (RMN) P. Le spectre de RMN P indique initialement un composant principal ayant un signal à - 3,7 ppm par rapport 31 30 au signal de résonance en P de l’acide phosphorigue. Ce signal diminue d'intensité avec le temps au fur et à mesure qu'un signal augmente d'intensité à 22,4 ppm. D'après les' 31 résultats de RMN P, on détermine que la période (tjy2) ^u produit initial est d'environ 39 heures.

35 Excès de brome de 100 % en moles

(B) A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de chlorure de méthylène à - 45°C, on ajoute 1,55 g de phosphite de triphenyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. La RMN P

, y 14 montre que le produit cinétique résultant a été stabilisé par la présence d'un excès molaire de brome. On ne note après 9 heures aucune transformation en produit thermodynamique correspondant.

5 Le tableau suivant résume les résultats de plusieurs expériences concernant la stabilisation du composé cinétique phosphite de triphényle/brome.

Réactif ajouté Période approximative (h) (A) Témoin 39 (B) HCl en excès 20 (C) 100 % en moles de brome stable (D) 200 % en moles de 15 pyridine stable EXEMPLE 2

Complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore (A) On ajoute du chlore et 20,0 g de phosphite de 20 triphényle simultanément à 100 ml de chlorure de méthylène ä une température de - 15 à - 20°C, en maintenant une faible couleur de chlore pendant l'addition simultanée. Après réchauffement de la solution à la température ambiante, on 31 31 l'étudie par RMN P. Le spectre de RMN P d'une partie 25 aliquote du produit de la solution indique initialement un composant ayant un signal à - 3,7 ppm par rapport au signal de 31 résonance en RMN P de l'acide phosphorique. Ce signal diminue d'intensité avec le temps au fur et à mesure qu'un nouveau ► signal augmente d'intensité à 22,7 ppm. D'après les données de 31 30 RMN P, on détermine que la période du produit initial est d'environ 8 heures.

Le tableau suivant résume les résultats de plusieurs expériences concernant la stabilisation du composé cinétique phosphite de triphényle/chlore.

•J- 15 Réactif ajoute Période approximative (h) (A) Témoin 8 (B) 10 % en moles de pyridine 60 5 (C) 50 l en moles de pyridine stable (D) 100 % en moles de pyridine stable (E) > 100 % en moles de pyridine stable (F) 50 % en moles de pyridine plus excès 15 d'HCl 5 (G) 100 % en moles de PCI,. stable (H) 100 % en moles de A1C13 stable 20 (I) 100 % en moles de

SnCl^ stable EXEMPLE 3

Bromhydrate de 7-amino-3-roéthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 25 A une solution de 35,4 ml de complexe phosphite de triphényle/brome préparée en faisant réagir 6,67 ml (25,4 mmoles) de phosphite de triphényle et 1,30 ml (.25,4 mmoles) de brome en présence de 2,10 ml (26 mmoles) de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de - 10 à * 30 - 15°C, on ajoute 9,67 g (20 mmoles) de 7-phénoxyacétamido- 3-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après une heure à une température de - 10 à - 15°C, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement. On ajoute 13,88 ml (150 mmoles) d'isobutanol. Après deux heures d'agitation .à la 35 température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 4,76 g (55,3 %) du produit cité en titre, p.f. 179-l8l°C avec décomposition.

-«r 16

Analyse calculée pour C^H^N^O^SBr : C, 41,87 ; H, 3,75 ; N, 9,77 ; S, 7,45 ;

Br, 18,57

Trouvée : C, 42,04 ; H, 3,57 ; N, 9,54 ; N, 7,54 ; 5 Br, 18,37 RMN (DMSO d-6) δ 2,2 (s, 3), 3,65 (s large, 2), 5,27 (m, 2, H du ß-lactame), 5,42 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, 4, H aromatiques).

EXEMPLE 4 10 Chlorhydrate du 7-aroino-3-méthyl-3-cépheni-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle, en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlorphényle)/chlore A 5,17 g (12,5 mmoles) de phosphite de tri(p-chloro-phényle) et 0,27 ml (3,28 mmoles) de pyridine dans 25 ml de 15 chlorure de méthylène à - 70°C, on ajoute du chlore gazeux.

On ajoute 0,40 ml d'amylêne pour éliminer l’excès de chlore.

A la solution résultante, on ajoute 2,42 g (5 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,79 ml (9,22 mmoles) de pyridine dans 4 ml de 20 chlorure de méthylène goutte à goutte en 11 minutes. Après 3 heures, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d*isobutanol. Après réchauffement du mélange réactionnel à environ - 10°C, on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ une minute. Après 15 minutes, 25 on filtre le mélange réactionnel et on obtient 1,86 g (96 %) du produit cité en titre sous forme d'un solide blanc ; p.f. 184-185°C avec décomposition.

EXEMPLE 5

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de . . 3 0 4.'-nitrobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri (p-chlo.rophényle) /chlore A 10,34 g de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,53 ml (6,5 mmoles) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à - 70°, on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure 35 de méthylène. On ajoute 0,52 ml pour enlever l’excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de' tri-(p-chlorophényle)/chlore, on ajoute 5,28 g de 7-phénoxy-acëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, < '* 17 en utilisant 10 ml de chlorure de méthylène pour introduire le substrat par lavage dans le milieu réactionnel. Puis on ajoute goutte à goutte en 33 minutes 1,57 ml (19,5 mmoles) de pyridine dans 9 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures, 5 on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2°. On ajoute 6,94 ml d'isobutanol et on fait barboter du gaz 'chlorhydrique dans le mélange pendant 2 minutes. On évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On triture la gomme avec environ 100 ml de * 10 méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri(p- chlorophényle). On évapore le filtrat sous vide à siccité. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle et juste suffisamment de méthanol pour dissoudre le résidu gommeux. Après repos pendant environ 5 15 minutes, 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous forme d'un solide blanc ; p.f. 184-186°C avec décomposition.

EXEMPLE 6 7-(l-Chloro-2-phényléthylidëne)-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylate de benzyle 20 A une solution du complexe de dichlorure de phosphite de triphênyle préparé à partir du chlore et de 12,3 mmoles de phosphite de triphênyle en présence de 0,1 ml de pyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène à - 15°C, on ajoute 5,11 g (10 mmoles) de 7-phénylacëtamido-7-mêthoxy-25 3-acétoxymêthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle et, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après 50 minutes à une température de - 15 à - 10°C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes 30 supplémentaires (température de réaction à 0°C), on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium et on l'évapore sous vide jusqu'à 11 g de sirop. On triture le produit trois fois sous tétrachlorure de carbone et on le reprend dans 50 ml d'éther. On décante la 35 solution éthérëe de 0,5 g de précipité et on l'évapore sous * - i vide à environ 25 ml. On obtient un produit huileux quand on dilue la solution éthërée résultante avec 25 ml d'hexane.' On lave l'huile deux fois avec un mélange 1:1 d'hexane et 18 * Γ·τ 4 d'éther puis on l’évapore sous vide jusqu'à une mousse deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone, et l'on obtient' 2,5 g du composé cité en titre ; IR (CHC13) 1780 et 1730 cm“1.

5 RMN (CDCl^, pyridine d-5), δ 1,96 (s, 3), 3,3 (Abq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (Abq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) et 7,3 (H aromatiques).

Claims

19 , * %

1. Procédé de stabilisation de composés de formule générale : ^0>-° p'x* •-· £ 10 dans laquelle X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C1~C4 ou alcoxy en C^-C^, composés qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule : 15 •vC>> - •-· _ _ 3 20 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger les composés d'halogénation dans un solvant organique inerte avec 25 une quantité stabilisante d'une amine tertiaire ou d'un agent complexant choisi parmi les halogénures métalliques de type acide de Lewis, le pentachlorure de phosphore ou le brome, pourvu que, quand X est le chlore, l'agent complexant ne soit , pas le brome.

2. Procédé de stabilisation d'un composé de formule générale : <0> p-cl2 35 _ _ 3 III 20 ö £ qui (a) a un signal en résonance magnétique nucléaire 31 P dans le chlorure de méthylène à - 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique ; 5 (b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre d'infrarouge qui a les absorptions caractéristiques suivantes : 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1110 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen) 625 « 10 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible) ·, (c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphënyle ; et 15 (d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphënyle, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le composé dans un solvant organique inerte avec une quantité stabilisante d'une 20 amine tertiaire ou d'un agent complexant des chlorures.

3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKfa d'environ 6 à environ 10.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise environ 10 ä environ 100 % en moles de l’amine tertiaire.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine. * 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 30 en ce que l'halogénure métallique de type acide de Lewis est le trichlorure d'aluminium, le pentachlorure d'antimoine ou le chlorure stannique.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est 35 un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.