NO157979B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157979B NO157979B NO821767A NO821767A NO157979B NO 157979 B NO157979 B NO 157979B NO 821767 A NO821767 A NO 821767A NO 821767 A NO821767 A NO 821767A NO 157979 B NO157979 B NO 157979B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxide
- salt
- salts
- benzothiazine
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 23
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRHSGGIMMTVPT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)N)=C(O)C2=C1 KIRHSGGIMMTVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye og brukbare benzotiazin-dioksyd-salter.
Mer spesielt omhandler den en fremgangsmåte til fremstilling
av nye krystallinske, ikke-hygroskopiske, vannløselige salter av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-
karboksamid 1,1-dioksyd, som er spesielt verdifulle på grunn av deres enestående kombinasjon av kjemoterapeutiske og fysikalske egenskaper.
I den siste tid er det gjort en rekke forsøk på å lage
nye og bedre anti-inflammatoriske midler. I de fleste til-
feller er disse forsøkene gjort i syntese og testing av for-
skjellige sterile forbindelser slik som kortikosteroider eller ikke-steroide substanser av sur natur slik som fenylbutazon,
indometacin og lignende, samt et nytt middel kjent som piroksi-
cam. Sistnevnte forbindelse er et anti-inflammatorisk 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som er beskrevet i US-patent nr. 3 591 584. I den kontinuerlige leting etter forbedrede anti-inflammatoriske midler er det et klart behov for anti-artritiske midler som har spesielt høy vann-
løselighet og andre ønskelige egenskaper og spesielt tilpasset oral, topisk eller parenteral administrasjon.
Det er nu funnet at visse nye krystallinske ikke-hygro-
skopiske, vannløselige base-salter av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyder kan anvendes som ikke-steroide terapeutiske midler for å lindre smertefulle inflammatoriske tilstander slik som de som er for-
årsaket av rheumatoid artritt. De nye saltene som er fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av etylendiamin, monoetanolamin og dietanolamin-salter av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-
karboksamid 1,1-dioksyd med formelen:
hvor X betyr OH eller NH2 , og Y betyr H eller -CH2CH2OH, idet X
er OH når Y er -CH2CH2OH,
De nye etylendiamin, monoetanolamin
og dietanolamin-salter er krystallinske, ikke-hygroskopiske, hurtig løselige faste stoffer med høy vannløselighet og i tillegg er de i besittelse av utmerkede kjemiske og fysikalske stabilitetsegenskaper. Følgelig er de spesielt verdifulle som ikke-steroide terapeutiske midler.med behandling av smertefulle inflammatoriske tilstander, spesielt de som er forårsaket av rheumatoid artritt, og er spesielt egnet til bruk i for-skjellige farmasøytiske doseringsformer omfattende slike til-tenkt oral, topisk eller parenteral administrasjon. Monoetanolamin-saltet er det foretrukne salt fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen bringes N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd i kontakt med i det minste en mol-ekvivalent av et organisk amin valgt fra gruppen bestående av etylendiamin, monoetanolamin og dietanolamin. Reaksjonen utføres vanligvis i et polart protisk løsningsmiddel som vann eller en lavere-alkanol slik som metanol, etahol eller isopropanol, eller i et halogenert hydrokarbon-løsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylehdiklorid og s-tetrakloretan. Generelt utføres reaksjonen ved en temperatur som er i området fra 20°C opp til 100°C over en periode på fra 0,5 til 30 minutter. Etter at reaksjonen er avsluttet isoleres det ønskede salt lett på konvensjonell måte, ved først å fordampe løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, fulgt av behandling av det resulterende faste stoff eller råe konsentra-sjons-produkt med et passende løsningsmiddel-system slik som etylacetat/kloroform, etc. Alternativt er det også mulig å unn-gå isoleringstrinnet ved å anvende vandige løsninger av saltet dannet in situ ved passende justeringer av konsentrasjonen i løsningen.
Utgangsmaterialene som trenges for å fremstille de nye saltene er alle kjente forbindelser. For eksempel er N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karbbksamid 1,1-dioksyd (piroksicam) beskrevet i US-patent nr. 3 591 584 av J. G. Lombardino, samt i artikkelen av j. G. Lombardino et al.,
i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 16, side 493 (1973),
hvor total-syntesen av denne forbindelsen fra lett tilgjengelig organiske materialer også er omtalt. Aminbasene som anvendes for å fremstille de nye amin-addisjonssaltene er alle kommer-sielt tilgjengelige materialer.
N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karbokamid 1,1-dioksyd-saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er klart egnet til terapeutisk bruk som anti-artritiske midler. Monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd er et typisk og foretrukket middel og viser anti-inf lammatorisk aktivitet en carrageenin-frembrakte rotte-fot ødem standardprøve [beskrevet av C. A. Winter et al., Proe.
Soc. Exp. Biol. Med., vol. 111, side 544 (1962)], i hvilken
det forårsaket vesentlig svelling ved administrasjon av en dose på 33 mg/kg oralt. De her beskrevne benzotiazin-dioksyd-salter fremviser også andre fordelaktige egenskaper. For eksempel selv om N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd (piroksicam) i seg selv er veldig dårlig vannløselig, er monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd meget lett løselig (dvs. øyeblikkelig oppløselig)
i vannabsorberes derfor lettere i blodbanen ved oral admini-strering enn tilsvarende mindre oppløselig kalsiumsalter eller vannfrie natriumsalter (hvilket begg.e er fremstilt i samsvar med fremgangsmåten angitt i US-patent nr. 3 591 584). I tillegg frembringer dette spesielle saltet en vannklar passende formulert stabil vandig løsning selv ved meget høye konsentrasjonsnivåer (>100 mg/ml). De andre saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer lignende resultater. Dette er et overraskende faktum når man tar i betraktning at trometamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og det korresponderende trietanolamin-saltet begge er dårlig vannløselige og at det enkle ammoniumsaltet er funnet å være meget ustabilt under tørre betingelser under vakuum. Dessuten er de nye saltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse krystallinske, ikke-hygroskopiske faste stoffer som følgelig er lett isolerbare i en veldig ren form. Disse spesielle egenskaper letter videre stor fremstilling av nevnte salter til farmasøytiske doseringsformer spesielt egnet til enten oral, topisk eller parenteral administrasjon, etc.
Sammenligningsforsøk
En rekke salter av N- (2-pyridyl) -2-metyl-4-hydr,oksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (piroxicam) ble fremstilt som følger: (a) Natriumsaltet ble fremstilt ved omsetning av tilnærmet ekvimolare mengder av natriummetoksyd og piroxicam, i
henhold til fremgangsmåtene beskrevet i US patent 3.591.584.
(b) Kalsiumsaltet ble fremstilt ved omsetning av tilnærmet
1 ekvivalent kalsiumhydrid med 2 ekvivalenter piroxicam, i
henhold til fremgangsmåtene beskrevet i US patent 3.591.584. (c) En serie av salter av piroxicam med organiske baser ble fremstilt ved omsetning av tilnærmet ekvimolare mengder av den organiske base og piroxicam i henhold til de generelle fremgangsmåter beskrevet i eksemplene nedenfor. De således fremstilte salter var:
(i) N-metyl-D-glukamin-saltet
(ii) Trometamin-saltet
(iii) Trietanolamin-saltet
(iv) Lysin-saltet
(v) Arginin-saltet
(vi) Monoetanolamin-saltet
(vii) Dietanolamin-saltet
(viii) Etylendiamin-saltet.
(d) I tillegg til saltene av piroxicam med organiske baser beskrevet i punkt (c), ble forsøk gjort på å fremstille andre salter, uten hell. Et forsøk på å fremstille ammoniumsaltet ved omsetning av ammoniumhydroksyd med piroxicam ga intet ammoniumsalt, og bare utgangsmaterialet ble gjenvunnet. Et forsøk på å fremstille glukosaminsaltet ga bare en seig, brun olje, fra hvilken intet fast produkt kunne isoleres og nærmere undersøkes. Tilsvarende førte forsøk på. å fremstille cholin-saltet bare til et gult skum fra hvilket intet fast produkt kunne isoleres og bestemmes nærmere.
Ved de ovenfor beskrevne fremstillinger ble alle forsøk gjort på å oppnå det ønskede salt i krystallinsk form. Hvis således fremstillingen førte til produktet i form av en olje, en gummi eller et amorft, fast stoff, ble forsøk gjort på å omkrystallisere produktet fra et passende organisk oppløsnings-middel, f.eks. en lavere alkyl-alkohol, kloroform, etylacetat eller blandinger derav.
Saltene av piroxicam beskrevet i punktene a) til c) ovenfor ble oppnådd i fast form og ble undersøkt med hensyn til krystallinitet, oppløselighet og hygroskopisk karakter, med følgende resultat:
(a) hovedsakelig amorf: muligens noe delvis krystallinsk fase
tilstede
betyr ikke bestemt
Av de ovenstående resultater kan man slutte seg til at monoetanolamin-, dietanolamin- og etylendiamin-saltene har den ønskede kombinasjon av egenskaper med hensyn til krystallinitet, oppløselighet og ikke-hygroskopisk karakter. Alle andre undersøkte salter av piroxicam mangler minst én og ofte to eller tre av disse verdifulle nøkkel-egenskaper.
Den anti-inflammatoriske aktivitet til forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse demonstreres ved den tid-ligere nevnte carrageenin-frembrakte rotte-fot ødem standard-prøve. I denne testen beregnes den anti-inflammatoriske aktivitet som prosent hemning av ødem-dannelse i bakre pot til en hann albino-rotte (veiende 150-190 g) som respons til en sub-plantar injeksjon av carrageenin. Carrageeninet injiseres som en 1 % vandig løsning (0,05 ml) 1 time etter oral administrasjon av midlet, som vanligvis gis i form av en vandig løsning. Ødem-dannelse vurderes deretter ved å måle volumet av den injiserte pote til å begynne med såvel som 3 timer etter carrageenin-injeksjonen. Økningen i volum 3 timer etter carrageenin-injek-sjonen bestemmer den individuelle respons. Forbindelsene be-traktes som aktive hvis differansen i respons mellom behandlede dyr (6 rotter/gruppe) og en kontrollgruppe som har mottatt væsken alene er signifikant i sammenligning med resultatene oppnådd med standard-forbindelser som acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller fenylbutazon ved 33 mg/kg, begge ved oral administrasjon.
Eksempel 1
I en 250 ml Erlenmeyer-reaksjonskolbe utstyrt med magnet-rører tilsettes 500 mg (0,0015 mol) av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og 75 ml vann. Røreren settes igang og til den resulterende suspensjon tilsettes langsomt 180 mg (0,003 mol) etylendiamin
(0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble så varmet på et dampbad i omtrent 3 minutter og danner en gul løsning. Fordampning av løsningen til nesten tørrhet under redusert trykk ga en gul gummi, som deretter ble behandlet med 200 ml kloroform og 3 0 ml etylacetat ved å røre blandingen i omtrent 1 time. Det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved hjelp av suge-filtrering og vasket på filteret med fersk etylacetat. På denne måte ble oppnådd det rene etylendiaminsaltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, smp. 151-154°C. Det rene produkt ble kjennetegnet ved hjelp av infrarødt absorpsjon-spektra og elementær analyse.
Analyse: Beregnet for C15<H>13<N>3°4S'C2H8N2: C' 52'16; H' 5'4°J
N, 17,89.
Funnet: C, 51,81; H, 5,41; N, 17,77.
Eksempel 2
Til en løsning av 2,0 g (0,00604 mol) av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd i 300 ml vann, ble tilsatt 388 mg (0,00634 mol) 2-aminoetanol (0,383 ml) og blandingen ble varmet på dampbad i omtrent 3 minutter. Den gule løsningen oppnådd på denne måten ble så filtrert fulgt av konsentrering av det resulterende filtrat i vakuum for å gi en gul olje. Behandling av denne med 200 ml av et etylacetat/kloroform (3:2 i volum) løsningsmiddel-system, fulgt av røring ved romtemperatur (25°C) over natten (16 timer) under en tørr nitrogen atmosfære ga en fast utfelling som deretter ble gjenvunnet ved hjelp av suge-filtrering. Etter å ha vasket det faste materiale godt med etylacetat og tørket i vakuum til konstant vekt, ble det oppnådd 2,07 g (87 %) av det rene monoetanolaminsaltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, med smp. 174-177°C. Det rene produkt ble videre identifisert ved hjelp av infrarødt absorpsjons- spektra og elementær analyse.
Analyse: Beregnet for C17H2()N405S: C, 52,03; H, 5,14; N,. 14,28.
Funnet: C, 51,72; H, 5,14; N, 13,93.
Eksempel 3
I en 2 liters tre-halset rundkolbe utstyrt med magnet-rører dryppetrakt (2 50 ml) og termometer ble tilsatt en filtrert løsning bestående av 55,0 g (0,166 mol) av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd oppløst i 660 ml metylenklorid. Denne løsning som også inneholdt 0,1 g monoetanolaminsalt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som kim ble først laget ved å løse det faste materiale i 610 ml metylenklorid i en Erlenmeyer-kolbe ved 25°c ved hjelp av rolig magnetisk rør ing. De resterende 50 ml metylenklorid ble brukt til å vaske Erlenmeyer-kolben ved overføring av løsningen til den foran nevnte reaksjonskolbe. Reaksjonskolben med innhold ble varmet til 27°C ved hjelp av dampbad og hele systemet ble kraftig rørt mens en løsning bestående av 10,7 g (0,175 mol) etanolamin løst i 110 ml frisk metylenklorid ble sakte tilsatt over en periode på 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble så
rørt ved 27°C i 1 time og filtrert på en Buchner-trakt som ga det krystallinske salt. Dette ble så tørket i en vakuum-ovn ved 3 5°C til konstant vekt og det ble oppnådd 63,1 g av det rene monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, smp. 171-174°C. Netto utbytte av det rene produkt var 63,0 g (96,8 %). Det rene produkt ble videre identifisert ved hjelp av kjernemagnetisk resonans-spektra og elementær analyse og ble på alle måter identifisert som det samme produktet fremstilt ifølge eksempel 2. Analyse: Beregnet for C17H2QN405S: C, 52,03; H, 5,14;
N, 14,28.
Funnet: C, 52,09; H, 5,15; N, 14,30.
Eksempel 4
Til en. løsning av 2,0 g (0,00604 mol) av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd i 300 ml vann ble tilsatt 687 mg (0,00634 mol) dietanolamin og den resulterende blanding ble varmet på et dampbad i 3 minutter. Den gule løsningen oppnådd på denne måten ble filtrert for å fjerne små mengder av hvitt fast stoff, fulgt av konsentrasjon av det resulterende filtrat i vakuum til å gi en gul olje. Behandling av denne med 200 ml av et etylacetat/kloroform (3:2 i volum) løsningsmiddelsystem, fulgt av røring ved romtemperatur
(25°C) over natten (18 timer) under en tørr nitrogen atmosfære ga en gul gummi som deretter ble isolert ved å dekantere av løsningsmidlet. Gummien ble så behandlet med 100 ml kloroform og varmet på et dampbad i 2 minutter (akkurat til refluks),
fulgt av tilstrekkelig skraping til å indusere krystallisasjon. Blandingen ble så tillatt å avkjøles til romtemperatur og deretter rørt ved denne temperatur i 2,5 time under tørr nitrogen-atmosfære. Etter og ha fjernet det faste krystallinske materiale via sugefiltrering og vasket det samme med fersk kloroform fulgt av tørking i vakuum til konstant vekt ble det'oppnådd 2,11 g (80 %) av det rene dietanolaminsaltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, smp. 143-146°C. Det rene produkt ble videre identifisert ved hjelp av infrarødt absorpsjons-spektra og elementær analyse. Analyse: Beregnet for C19H24N4<Og>S: C, 52,28; H, 5,54; N, 12,84.
Funnet: C, 52,04; H, 5,40; N, 12,55.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt, krystallinsk, ikke-hygroskopisk, vannoppløselig etylendiamin-, monoetanolamin- eller dietanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, med formelenhvor X betyr OH eller NH2, og Y betyr H eller -CH2CH2OH, idet X er OH når Y er -CH2CH2OH,karakterisert ved at N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd omsettes med henholdsvis etylendiamin, monoetanolamin eller dietanolamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 | |
| US06/367,067 US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1982-04-13 | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821767L NO821767L (no) | 1982-12-02 |
| NO157979B true NO157979B (no) | 1988-03-14 |
| NO157979C NO157979C (no) | 1988-06-22 |
Family
ID=26953436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821767A NO157979C (no) | 1981-06-01 | 1982-05-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434164A (no) |
| EP (1) | EP0066459B1 (no) |
| KR (1) | KR850001883B1 (no) |
| AU (1) | AU529386B2 (no) |
| BG (1) | BG37377A3 (no) |
| CA (1) | CA1209571A (no) |
| DD (1) | DD211560A5 (no) |
| DE (1) | DE3260718D1 (no) |
| DK (1) | DK149024C (no) |
| EG (1) | EG15811A (no) |
| ES (1) | ES512723A0 (no) |
| FI (1) | FI74705C (no) |
| GB (1) | GB2101589A (no) |
| GR (1) | GR75476B (no) |
| HK (1) | HK65386A (no) |
| HU (1) | HU189586B (no) |
| IE (1) | IE53160B1 (no) |
| IL (1) | IL65917A (no) |
| MX (1) | MX6984E (no) |
| MY (1) | MY8700126A (no) |
| NO (1) | NO157979C (no) |
| NZ (1) | NZ200801A (no) |
| OA (1) | OA07114A (no) |
| PH (1) | PH17906A (no) |
| PT (1) | PT74977B (no) |
| RO (1) | RO84698B (no) |
| YU (1) | YU42767B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5913714A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-01-24 | Taito Pfizer Kk | 外用消炎鎮痛剤 |
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| DE3431588A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-04-04 | Pfizer, Inc., New York, N.Y. | Kristalline benzothiazindioxid-salze und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4582831A (en) * | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| US4559326A (en) * | 1985-01-31 | 1985-12-17 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| KR890001236B1 (ko) * | 1985-10-02 | 1989-04-28 | 화이자 인코포레이티드 | 소염제 조성물의 제조방법 |
| HU200926B (en) * | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| IT1247492B (it) * | 1991-04-18 | 1994-12-17 | Francia Farma | Sali ad attivita' antiinfiammatoria, antisettica, detergente e composizioni farmaceutiche |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| GB0031107D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2818641B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-03-05 | Servier Lab | Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
| KR100446829B1 (ko) * | 2002-02-20 | 2004-09-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 가용화된 피록시캄을 함유한 확산형 정제의 조성물 및그의 제조방법 |
| US7417070B2 (en) | 2003-05-22 | 2008-08-26 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
| US20050176809A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Rodlen Laboratories, Inc. | Method and compositions for treatment of painful disorders |
| AU2006239313A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Najib Babul | Methods and compositions for treating pain |
| US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
| KR101614465B1 (ko) | 2007-12-17 | 2016-04-21 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 |
| EP3209415B1 (en) | 2014-10-20 | 2020-02-19 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,067 patent/US4434164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 BG BG056786A patent/BG37377A3/xx unknown
- 1982-05-27 HU HU821721A patent/HU189586B/hu unknown
- 1982-05-27 RO RO107688A patent/RO84698B/ro unknown
- 1982-05-27 DE DE8282302729T patent/DE3260718D1/de not_active Expired
- 1982-05-27 EP EP82302729A patent/EP0066459B1/en not_active Expired
- 1982-05-27 NO NO821767A patent/NO157979C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 DD DD82240299A patent/DD211560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 OA OA57703A patent/OA07114A/xx unknown
- 1982-05-28 YU YU1137/82A patent/YU42767B/xx unknown
- 1982-05-28 DK DK241682A patent/DK149024C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 IE IE1286/82A patent/IE53160B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 CA CA000403957A patent/CA1209571A/en not_active Expired
- 1982-05-30 EG EG304/82A patent/EG15811A/xx active
- 1982-05-31 ES ES512723A patent/ES512723A0/es active Granted
- 1982-05-31 GR GR68300A patent/GR75476B/el unknown
- 1982-05-31 PT PT74977A patent/PT74977B/pt unknown
- 1982-05-31 IL IL65917A patent/IL65917A/xx unknown
- 1982-05-31 KR KR8202425A patent/KR850001883B1/ko active
- 1982-05-31 MX MX8210098U patent/MX6984E/es unknown
- 1982-05-31 FI FI821918A patent/FI74705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-31 NZ NZ200801A patent/NZ200801A/en unknown
- 1982-05-31 AU AU84322/82A patent/AU529386B2/en not_active Expired
- 1982-06-01 PH PH27387A patent/PH17906A/en unknown
- 1982-06-01 GB GB08215966A patent/GB2101589A/en not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-04 HK HK653/86A patent/HK65386A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY126/87A patent/MY8700126A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157979B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter. | |
| NO821768L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzotiazin-dioksyd-salter | |
| NL8201999A (nl) | Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden. | |
| Brink et al. | Vitamin B12. X. 5, 6-Dimethylbenzimidazole, a degradation product of vitamin B12 | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| FI63416B (fi) | Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
| US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
| EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR900003373B1 (ko) | 알릴계 아민및 그의 제조방법 | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| NO854574L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ny krystallinsk form av et benzotiazin-dioksyd-salt. | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| NO761537L (no) | ||
| NO885576L (no) | Trometaminsalt av 1-metyl-beta-okso-alfa-(fenyl-karbamoyl)-2-pyrrolpropionitril. | |
| HUT62004A (en) | Process for producing new piperazinoalkyl benzoxazine and thiazine derivatives with heterocyclic substituent, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NO140667B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater | |
| JPS6111954B2 (no) | ||
| NO843597L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinske benzotiazindioksydsalter | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| NO151283B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 5-jod-3-nitro-4-hydroxybenzonitrilsalter | |
| US4192884A (en) | Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MAY 2002 |