NO843597L - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinske benzotiazindioksydsalter - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye og brukbare benzotiazindioksydsalter. Mer spesielt angår den en fremgangsmåte for fremstilling av nye krystallinske, ikke-hygroskopiske, vannoppløselige salter av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, som har spesiell verdi sett på bakgrunn av deres enestående kombinasjon av kjemoterapeutiske og fysikalske egenskaper .

Tidligere er det gjort forskjellige forsøk på å oppnå nye og bedre inflammatoriske midler. For det meste har disse for-søk involvert syntesen og testingen av forskjellige steroidale forbindelser slik som kortikosteroidene og ikke-steroide sub-stanser av en sur natur slik som fenylbutazon, indometacin o.l., inklusive et nytt middel kjent som piroksicam. Den sistnevnte substans er et medlem av klassen av anti-inflammatoriske 4-hyd-roksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyder beskrevet og krevet i US-patent nr. 3 591 584. Men i den kontinuerlige forskning for å finne forbedrede anti-inflammatoriske midler er det et bestemt ønske for anti-artritiske midler som har høy vannoppløselighet og andre ønskede egenskaper og som er spesielt egnet for oral, topisk eller parenteral administrasjon.

I publisert europeisk patentsøknad nr. 66 459A, publisert

8. desember 1982, er det angitt etylendiamin-, monotanolamin-og di-etanolaminsalter av piroksicam.

Det er nå funnet at visse nye krystallinske, ikke-hydro-skopiske, vannoppløselige basesalter av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-diok-syder er brukbare som ikke-steroide terapeutiske midler for lindring av smertefulle inflammatoriske tilstander, slik som de forårsaket av reumatoid artritis. De nye saltene ifølge denne oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av etylendiamin-, monoetanolamin- og dietanolaminsalter av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,3-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd, som er en sur forbindelse med formelen:

hvor R er 6-metyl-2-pyridyl. De nye etylendiamin-, monoetanolamin- og dietanolaminsaltene ifølge denne oppfinnelse er krystallinske, ikke-hygroskopiske, hurtig-oppløselige faste stoffer med høy vannoppløselighet og i tillegg viser utmerket kjemisk og fysisk stabilitet. I overensstemmelse med dette er de spesielt verdifulle som ikke-steroide terapeutiske midler for behandlingen av smertefulle inflammatoriske tilstander, spesielt de forårsaket av reumatoid artritis, og er spesielt egnet for bruk i forskjellige farmasøytiske doseringsformer, inklusive slike laget for oral, topisk eller parenteral administrasjon. Dietanolaminsaltet er det mest foretrukne salt ifølge denne oppfinnelse.

I samsvar med fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen for fremstilling av de nye salter, bringes N-(6-metyl-2-pyri-dyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i kontakt med i det minste én ekvivalent mengde i mol av en organisk aminbase valgt fra gruppen bestående av etylendiamin, monoetanolamin og dietanolamin. Reaksjonen utføres normalt i et polart protisk oppløsningsmiddel som vann eller en lavere alkanol slik som metanol, etanol eller isopropanol, etc., eller i et halogenert hydrokarbonløsningsmiddel som mety-lenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylendiklorid og s-tetrakloretan, osv. Generelt utføres reaksjonen ved en temperatur som er i området fra 20°C opp til omtrent 100°C, i en periode på omtrent 0,25 til omtrent 1 time. Etter fullfør-else av reaksjonen isoleres det ønskede saltprodukt lett på konvensjonell måte, f.eks. ved først å fordampe løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, fulgt av behandling av den resulterende faste rest eller rå-konsentratproduktet med et passende oppløsningsmiddelsystem slik som etylacetat/kloroform, etc. Alternativt er det også mulig å omgå behovet for isolering ved å anvende vandige oppløsninger av saltet som dannes in situ ved passelig justering av konsentrasjonen i løsningen.

Utgangsmaterialene som trenges for fremstilling av de

nye saltene ved fremgangsmåten til denne oppfinnelse er alle kjente forbindelser. For eksempel er N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd beskrevet i US-patent nr. 3 591 584 av J. G. Lombardino, såvel som i artikkelen av J. G. Lombardino et al., angitt i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 16, s.493 (1973), som inkluderer dens totale syntese fra lett tilgjengelige organiske materialer. Aminbasene anvendt for å fremstille de nye aminaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er alle kommersielt tilgjengelige materialer.

N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotia-zin-3-karboksamid-l,1-dioksydsaltene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er godt egnet til terapeutisk bruk som anti-artritiske midler. For eksempel viser dietanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd,et typisk og foretrukket middel ifølge foreliggende oppfinnelse, anti-inflammatorisk aktivitet i den standard karragenin-induserte rottefot-ødem-test (beskrevet av C. A. Winter et al.,Proe. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 111, s.544 (1962), hvor den ble funnet å forårsake en fak-tisk inhibering i svelling ved 33 mg/kg-dosenivået når det ble gitt oralt. De heri beskrevne benzotiazindioksydsalter viser også andre fordeler. For eksempel til og med selv om N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-kar-boksamid-1,1-dioksyd per se er veldig dårlig vannoppløselig,

er dietanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hyd-roksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd raskt lyn-oppløselig (dvs. - øyeblikkelig oppløselig) i nevnte løsnings-middel og skulle derfor være hurtigere absorbert i blodbanen ved oral administrasjon enn det tilsvarende mindre oppløselige kalsiumsalt eller til og med det vannfrie natriumsalt av nevnte spesielle forbindelse (hvilke begge er fremstilt ifølge fremgangsmåten allerede angitt i US-patent nr. 3 591 584). I tillegg viser dette spesielle salt en vannklar, passende formulert stabil vandig løsning til og med ved relativt høye konsentra-sjonsnivåer (10 mg/ml). De andre saltene ifølge denne oppfinnelse viser også lignende resultater. Det er et sant overras-kende faktum når man tar i betraktning at trietanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-

3-karboksamid-l,1-dioksyd er hygroskopisk og vanskelig å isolere og at det enkle ammoniumsalt er funnet å være høyst usta-bilt når det blir utsatt for tørkebetingelser under vakuum. Videre er det tilsvarende natriumsalt også hygroskopisk og dårlig oppløselig i vann. På den annen side er de nye saltene ifølge denne oppfinnelse alle krystallinske, ikke-hygroskopiske faste stoffer som følgelig er lett å isolere i en svært ren form. Disse spesielle egenskaper letter videre stor-fremstilling av nevnte salter i endelige farmasøytiske doseringsformer og er spesielt egnet for bruk i enten oral, topisk eller parenteral administrasjon, etc. I tillegg blir deres relative kor-te plasma-halveringstid sammenlignet med det tilsvarende 6-des-metyl-analog (som er piroksicam) på videre fordeler når man behandler akutt humane sykdomstilstander som smerte og lignende.

De her beskrevne salter kan administreres som anti-artritiske midler ved enhver av de tidligere antydede måter. Generelt vil disse salter administreres i doseringer fra omtrent 5,0 mg opp til omtrent 1000 mg pr. dag, selv om variasjoner nød-vendigvis vil forekomme avhengig av vekt og tilstand til den som skal behandles og den spesielle administrasjonsmåte som vel-ges. Et doseringsnivå som er i området fra omtrent 0,08 mg til omtrent 16 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er vanligvis foretrukket, selv om variasjoner kan forekomme avhengig av den in-dividuelle respons på nevnte medikament, såvel som typen av farmasøytisk preparat og tidsintervallene ved hvilke slik administrasjon blir utført. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grense av det ovenfor angitte område være ade-kvate, mens i andre tilfeller kan høyere nivåer anvendes, opp-delt i flere mindre doser for administrasjon utover dagen.

Saltene fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere på de forskjellige tidligere indikerte måter i en stor vari-asjon av doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, bløte og harde pastiller, runde flate plastiller, pulvere, sprayer, kremer, salver, suppositorier, geléer, pasta, lotions, salver, vandige oppløsninger og suspensjoner, injiser-bare oppløsninger, eliksirer, sirup og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige media og forskjellige ikke-toksiske organiske løsnings-midler, osv. Videre kan orale farmasøytiske blandinger^p.a-ssej*-de søtes og/eller gis smak. Generelt er saltene fremstilt iføl-ge oppfinnelsen til stede i slike doseringsformer ved konsen-trasjonsnivåer i området fra omtrent 0,5 % til omtrent 90 vekt%.

For oral administrasjon kan tabletter inneholdende forskjellige fyllstoffer slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glyein anvendes sammen med forskjellige dis-integreringsmidler slik som stivelse og fortrinnsvis korn, potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulerings-bindere som polyvinylpyrrolidon, gelatin og akasie. I tillegg er smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte meget brukbare for tablettformål. Faste bland-inger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i harde gelatinkapsler; foretrukne materialer inkluderer også lakto-se- eller melkesukker såvel som høymolekylærvekt-polyetylen-glykoler. Når vandige oppløsninger eller suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrasjon, kan den aktive ingrediens kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksmid-ler, farvestoffer, og hvis såønskes, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige lignende kombinasjoner derav.

For parenteral administrasjon kan oppløsninger av disse aminsaltene i sesam- eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol eller vandig etanol anvendes, såvel som sterile vandige oppløsninger i destillert vann. De vandige oppløsninger bør passende bufres (pH-verdi 8) og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk. Disse vandige oppløsninger er passende for intravenøse injeksjonsformål. De olje-aktige oppløsnin-ger er passende for intra-artikulære, intramuskulære og sub-kutane injeksjonsformål. I tillegg er det også mulig å admi-nistrere de forannevnte aminaddisjonssalter topisk når man behandler inflammatoriske tilstander på huden eller øye ved hjelp av kremer, geléer, pastaer, salver, oppløsninger og lignende, i samsvar med standard farmasøytisk praksis.

Den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse demonstreres i det tidligere nevnte standard karragenin-induserte rottefot-ødemtest. I denne testen blir den anti-inflammatoriske aktivitet beregnet som prosent inhibering av ødemdannelse i bakpo-ten til han-albinorotter (vekt 150-190 g) i respons til en underplantar injeksjon av karragenin. Karrageninet injiseres som en 1 % vandig suspensjon (0,05 ml) 1 time efter oral administrering av legemidlet, som normalt blir gitt i form av en vandig oppløsning. Ødemdannelse blir derefter fastsatt ved å måle volumet av den injiserte pote til å begynne med såvel som 3 timer etter karragenin-injeksjon. Økningen i volumet 3 timer etter karragenin-injeksjon konstaterer den individuel-le respons. Forbindelser er betraktet aktive hvis forskjellen i respons mellom de legemiddel-behandlede dyr (6 rotter/grup-pe) og en kontrollgruppe som mottar bærer alene er signifikant i sammenligning med resultatene oppnådd ved standard-forbindelser som acetylsalisylsyre ved 100 mg/kg eller fenylbutazon ved 33 mg/kg, begge ved oral administrering.

EKSEMPEL 1

Til en godt rørt suspensjon av 3,0 g (0,00869 mol) N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l, 2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd i 4 50 ml vann ble tilsatt 560 mg (0,00913 mol) 2-aminoetanol og den resulterende blanding ble varmet på et dampbad (med kraftig røring) i en periode på omtrent fem minutter. Den grønn-gule oppløsningen oppnådd på denne måten ble dérefter filtrert for å fjerne en liten mengde av vann-uoppløselige stoffer, fulgt av konsentrering av resulterende filtrat i vakuum til å gi et gummiaktig fast stoff. Behandling av det sistnevnte materiale med 300 ml klorform/- etylacetat (2:3 i volum) løsningsmiddelsystem, fulgt av røring ved romtemperatur (20°C) over natten (16 timer) under en tørr nitrogenatmosfære, ga så et fast presipitat som etter hvert ble gjenvunnet ved hjelp av sugefiltrering og tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd til konstant vekt. På denne måte ble det etter hvert oppnådd 2,96 g (84%) av det rene krystallinske mono-etanolaminsalt av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, smp. 193-195°C. Det rene produktet ble viderekarakterisert vedhjelp av infrarød absorpsjonsspektra og elementæranalyse.

Analyse:

Beregnet for C18H22N4°5S: C'53'20; H'5'46'N'13,79. Funnet: C, 52.97; H, 5,46; N, 13,51.

EKSEMPEL 2

Til en suspensjon av 3,0 g (0,00869 mol) av N-(6-metyl-2- pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd i 450 ml vann ble satt 960 mg (0,0096 mol) dietanolamin og den resulterende blanding ble varmet på dampbad i en periode på 5 minutter. Den gule vandige oppløsningen oppnådd på denne måte ble filtrert for å fjerne noe uoppløse-lig stoff fulgt av konsentrering av det resulterende filtrat i vakuum til å gi en gul viskøs olje som restvæske. Behandling av det sistnevnte materiale med 300 ml kloroform/etylacetat

(2:3 i volum) løsningsmiddelsystem, fulgt av røring ved romtemperatur (20°C) over natten (16 timer) under en tørr nitrogenatmosfære, ga så et gult krystallinsk presipitat som derefter ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd til konstant vekt. På denne måten ble det oppnådd 2,73 g (70 %) av rent krystallinsk dietanolaminsalt av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksamid-l,1-dioksyd, smp. 16 6-16 7°C. Det rene produkt ble viderekarakterisert vedhjelp av infrarød absorpsjonsspektra og elementæranalysé.

Analyse:

Beregnet for c2oH26<N>4°6<S:>C'53'33; H'5'82'' N/12,44.

Funnet: C, 53,00; H, 5,31; N, 12,41.

EKSEMPEL 3

Til en suspensjon av 3,0 g (0,00869 mol) av N-(-6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd i 450 ml vann ble satt 550 mg (0,00913 mol) etyendiamin (0,61 ml) under røring og den resulterende blanding ble varmet på et dampbad (under kontinuerlig kraftig røring) i en periode på 5 minutter. Den varme vandige løsningen oppnådd på denne måten ble filtrert for å fjerne de små mengdene av uoppløste stoffer, fulgt av konsentrering av det resulterende filtrat i vakuum til å gi en gummi-aktig grønn-gul olje som rest. Behandling av det sistnevnte materiale med 300 ml etyl-acetat/kloroform (3:2 i volum)-løsningsmiddelsystem, fulgt av røring ved romtemperatur (20°C) over natten (16 timer) under en tørr nitrogenatmosfære ga et gult fast presipitat som ble gjenvunnet ved hjelp av sugefiltrering og tørket under høy-vakuum over fosforpentoksyd til konstant vekt. På denne måten ble det etter hvert oppnådd 2,88 g (82 %) av det rene krystallinske etylendiaminsalt av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, smp. 185-187°C. Det rene produkt ble viderekarakterisert vedhjelp av infrarødt absorpsjonsspekter og elementær-analyse.

Analyse:

Beregnet for<C>18<H>23<N>5°4<S:>C'53,33;H, 5,75; N, 17,27. Funnet: C, 53,05; H, 5,65; N, 16,92.

EKSEMPEL 4

En tørr fast farmasøytisk blanding blir fremstilt ved å blande de følgende materialer sammen i de vektproporsjoner som er spesifisert under:

Efter at den tørre blandingen er godt blandet blir tabletter presset fra den resulterende blanding, hver tablett har en slik størrelse at den inneholder 5 mg av aktiv ingrediens. Andre tabletter blir også fremstilt på lignende måte inneholdende 10, 2 5 og 50 mg av den aktive ingrediens, ved å bruke passende mengde av tablettblandingen i hvert tilfelle.

EKSEMPEL 5

En tørr fast farmasøytisk blanding fremstilles ved å kom-binere de følgende materialene sammen i vektproporsjoner indi-kert nedenfor:

Den tørkede faste blanding fremstilt på denne måten ble så godt blandet til å gi et pulverprodukt som er helt homogent. Harde gelatin (nr. 2)-kapsler inneholdende den farmasøytiske blandingen blir så fremstilt, ved å anvende tilstrekkelig mengde av materiale i hvert tilfelle slik at hver kapsel inneholder 50 mg av aktiv ingrediens.

EKSEMPEL 6

En vandig propylenglykol-løsning inneholdende dietanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fremstilles ved å opplø-se sistnevnte forbindelse i propylenglykol/vann (1:4 i vekt) inneholdende 1 vekt% av trinatriumfosfat og regulert til passende pH på 8,0. Mengden anvendt forbindelse er slik at den resulterende oppløsning inneholder 5 mg av aktiv ingrediens pr. hver ml av løsningen. Løsningen blir derefter sterilisert ved hjelp av filtrering gjennom en 0,2 m porestørrelse-cellulo-semembran. Den sterile vandige propylenglykol-løsning oppnådd på denne måten er passende for intramuskulær administrering hos dyr.

EKSEMPEL 7

En vandig injiserbar løsning fremstilles ved først å

godt blande 1 vektdel av monoetanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd med 2,5 vektdeler dinatriumfosfat ved hjelp av en morter og støter. Den tørre blandingen oppnådd på denne måten blir så sterilisert med etylenoksyd og derefter asep-tisk plassert i former og forseglet. For intravenøst admini-strasjonsforhold blir en tilstrekkelig mengde av destillert vann tilsatt til hver av de fylte former før bruk slik at man får dannet en løsning som inneholder 10 mg av aktiv ingrediens pr. ml injeksjonsløsning.

EKSEMPEL 8

Et tablett-preparat blir fremstilt ved å blande de føl-gende materialer sammen i vektproporsjoner spesifisert under:

Efter at den tørkede sammensetning er godt blandet, blir tabletter presset ut fra den resulterende blanding, hver tablett har en slik størrelse at den inneholder 20 mg av den aktive ingrediens. Andre tabletter blir også fremstilt på lignende måte inneholdende 5, 10 og 50 mg av den aktive ingrediens,

ved å bruke passende mengder av tablettblandingen i hvert tilfelle.

EKSEMPEL 9

Et tablettpreparat blir fremstilt ved å blande de følgen-de materialer sammen i vektproporsjoner spesifisert nedenunder:

Efter at den tørkede sammensetning er godt sammenblandet, blir

tabletter presset ut fra den resulterende blanding, hver tablett har en slik størrelse at den inneholder 20 mg av den aktive ingrediens. Andre tabletter blir også fremstilt på lignende måte inneholdende 5, 10 og 50 mg av den aktive ingrediens , ved å bruke passende mengder av tablettblandingen i hvert tilfelle.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk, ikke-hygroskopisk, vannopplø selig etylendiamin-, monoetanolamin- eller dietanolaminsalt av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert ved å omsette N-(6-metyl-2-pyri-dyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med etylendiamin, monoetanolamin eller dietanolamin.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at i det minste én molekvivalent av etylendiamin, monoetanolamin eller dietanolamin blir anvendt med hensyn til N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte reaksjon utføres i et polart protisk opplø sningsmiddel.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel er vann.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte reaksjon utføres i et halogenert hydrokarbonopplø sningsmiddel.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at nevnte oppløsningsmiddel er metylen-klorid.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte reaksjon utføres ved en temperatur som er i område fra omtrent 20°C opp til omtrent 100°C.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor etylen-diaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd blir fremstilt.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor monoetanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd blir fremstilt.

10 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor dietanolaminsaltet av N-(6-metyl-2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd blir fremstilt.