NO157654B - FremgangsmŸte for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-on-derivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-derivater med formelen:

hvor R er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med minst ett halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, carboxy- eller lavere-alkoxycarbonyl-gruppe,

R' er hydrogen eller lavere alkyl, og n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4.

Disse forbindelser, som oppviser blodplate-antiaggre-geringsegenskaper og anti-tromboseegenskaper, er kjent fra FR 80 25 274, 80 25 275 og 80 25 276, hvor deres terapeutiske anvendelser er omtalt.

Fremgangsmåtene som er beskrevet i disse patentskrif-ter, gir imidlertid ikke forbindelsene i særlig høye utbytter, sett fra et industrielt synspunkt.

I FR 75 23 788 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av thienopyridiner med den generelle formel: hvor R^ er en eventuelt substituert alkyl-, aryl- eller aral-kylgruppe, og R2 og R^ er hydrogen eller en lavere alkyl-gruppe, en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, ved en totrinns ringslutning av forbindelser med den generelle formel:

I FR 80 25 276 beskrives overføring av derivater med formelen:

hvor R', R og n er som angitt forden ovenstående formel (I), til forbindelser med formel (I) ved oppvarmning ved temperatu-rer mellom 80 og 180°C, i nærvær av en uorganisk eller orga-nisk syre.

Det har nu vist seg, og dette er grunnlaget for den foreliggende oppfinnelse, at når de betingelser som ble benyt-tet for fremstilling av derivater med den ovenstående formel (II) fra forbindelser med den ovenstående formel (III), anvendes på derivater med formel (V):

hvor R, R' og n er som ovenfor angitt, får man overraskende dannet forbindelser med formel (I), direkte og på gunstig måte, særlig med hensyn til temperatur og utbytte.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte forbindelser med formel (I), som er særpreget ved at en forbindelse med den ovenstående generelle formel (V) hvor R,

R' og n er som ovenfor angitt, omsettes med formaldehyd, ved romtemperatur, i et vandig medium og under omrøring, hvorved . det dannes en forbindelse med den generelle formel:

hvor R, R' og n er som ovenfor angitt, som så omsettes med tørt hydrogenklorid i et vannfritt medium ved en temperatur på fra -20° til +50°C, hvorved den tilsvarende forbindelse med formel (I) fåes.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er til tross for steriske hindringer i utgangsmaterialet og en reaktiv oxygen-gruppe i a-stillingen i sluttproduktets thienylring overraskende lett gjennomførbar, og det oppnåes relativt høye utbytter.

Det er viktig at addisjonsproduktet av formaldehyd

(som anvendes i en mengde av 1-5 støkiometriske ekvivalenter)

med forbindelse (V) isoleres og fåes fritt for vann. Det kan imidlertid anvendes i det påfølgende trinn oppløst i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk hydrocarbon som benzen eller toluen, eller et halogenert oppløsningsmiddel som methylenklorid eller annet lignende forlikelig oppløs-ningsmiddel, idet det essensielle er at en slik oppløsning er vannfri.

Produktet som fåes i trinn a), settes til en oppløsning av tørr saltsyre i et aprotisk,polart oppløsningsmiddel, for-trinnsvis dimethylformamid. Andre oppløsningsmidler av lignende art, som dimethylsulfoxyd, N-methylpyrrolidon, N,N-di-methylacetamid og lignende, kan også anvendes.

I alminnelighet anvendes saltsyren i støkiometrisk ekvivalente mengder, men den kan også anvendes i et overskudd på opptil 100% i forhold til denne ekvivalente mengde. Reak-sjonen utføres i alminnelighet ved temperatur mellom -2 0°C

og 50°C, spesielt mellom 0°C og 30°C.

De resulterende forbindelser med den generelle formel (I) kan så isoleres og renses etter konvensjonelle metoder. For dette formål kan det være fordelaktig å overføre de frie forbindelser med formel (I) til deres salter, f.eks. deres syreaddisjonssalter, ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Forbindelsene med formel (I) kan frigjøres fra slike salter etter konvensjonelle metoder.

Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

Fremstilling av 5-( 2- klorbenzyl)- 5, 6, 7, 7a- tetrahydro- 4H-thieno-( 3, 2- c)- pyridin- 2- on- hydrokTorid

a) 12,94 g (0,04 mol) N-orthoklorbenzyl-2-[5-t-butoxy-(2-thienyl)]-ethylamin tilsettes, under kraftig omrøring og

mens temperaturen holdes ved 20°C, til 14 g (0,16 mol) av en 35 vekt%-ig vandig formaldehydoppløsning. Efter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsmediet i ytterligere 15 minutter, hvorefter 15 ml methylenklorid tilsettes. Den organiske fase isoleres, vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørres så over natriumsulfat.

b) Til den dannede oppløsning tilsettes under omrøring og under opprettholdelse av en temperatur mellom 20° og 25°C

8,25 ml av en 4,85 N oppløsning av gassformig hydrogenklorid i dimethylformamid. Efter ytterligere omrøring i 20 minutter tilsettes 48 ml av en IN vandig natriumbicarbonatoppløsning til reaksjonsmediet. Den organiske fase isoleres og inn-dampes i vakuum ved en temperatur under 60°C. Den gjenvær-ende olje størkner ved triturering med 20 ml ethanol.

Efter filtrering og tørring fåes 5-(2-klorbenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on i en mengde på 5,8 g (utbytte: 52%) som et krystallinsk materiale med smp. 73°C.

N.M.R. (CDC13): 7,1-7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H); 4,2-4,7 (m, 1H);

3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H) Hydroklorid-semihydrat: smp. = 180°C (spaltn.).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno-(3,2-c)-pyridin-2-on-derivater med den generelle formel:

   hvor R er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med minst ett halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, carboxy- eller lavere-alkoxycarbonyl-gruppe, R' er hydrogen eller lavere alkyl, og n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4,

   karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R, R<1> og n er som ovenfor angitt, omsettes med formaldehyd, ved romtemperatur, i et vandig medium og under omrøring, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R, R' og n er som ovenfor angitt, som så omsettes med tørt hydrogenklorid i et vannfritt medium ved en temperatur på fra -20° til +50°C, hvorved den tilsvarende forbindelse med formel (I) fåes.