FI71738C - Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7, 7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat. - Google Patents

Description

1 71738

Menetelmä 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pyridin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I): 5 F=r^N "

Dj (i> o s mukaisten 5,6,7/7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pyridin-2-10 onijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, tai fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi-, nitro-, karboksi-, alkoksikarbonyyliryhmällä; R' tarkoittaa vetyä tai alem-15 pää alkyyliryhmää ja n on 0 tai kokonaisluku 1-4.

Mainitut yhdisteet, joilla on verihiutaleiden kasautumista ja verisuonitukoksia vastustavia ominaisuuksia, ovat olleet hakijan kolmen ranskalaisen patenttihakemuksen (80 25 274; 80 25 275 ja 80 25 276) kohteena tera-20 peuttisten sovellutustensa vuoksi.

Mainituissa patenteissa kuvatuilla menetelmillä ei kuitenkaan päästä kovin suuriin saantoihin teollista tuotantoa ajatellen.

Esillä olevan keksinnön kohteena on aikaan saada 25 yksinkertainen,helposti toteutettavissa oleva menetelmä, jolla päästään suurempiin kokonaissaantoihin verrattuna aikaisemmin tunnettuihin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiin. Ranskalaisessa patenttihakemuksessa Nro 75 23 788 kuvataan menetelmä kaavan (ID : 30 nCtRi s^VS (II) jossa tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyyli-, 2 71738 aryyli- tai aralkyyliryhmää ja R2 ja tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliryhmää, aryyliryhmää tai hetero-syklistä ryhmää, mukaisten tienopyridiinien valmistamiseksi syklisoimalla kaksivaiheisella reaktiolla kaavan 5 (III): ,--NHR^

^AAr (HD

s T K2 *3 10 mukaisia yhdisteitä, ja toisaalta ranskalaisessa patenttihakemuksessa nro 80 25 276 kuvataan kaavan (IV):

9H3 Π-f^V(CHR') -R

15 CH3_<r“°"\ ' (IV) ch3 s jossa R’, R ja n tarkoittavat samaa kuin kaavan (I) yhteydessä on määritelty, mukaisten johdannaisten rauuttami-20 nen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi "kuumentamalla 80°C:n ja 180°C:n välisiin lämpötiloihin epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäollessa".

Hakija on havainnut - ja tämä on esillä olevan keksinnön kohteena - että olosuhteet, joita käytettiin kaavan 25 (II) mukaisten johdannaisten valmistamiseen kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, sovellettuna kaavan (V):

H-N-(CHR’) -R

?h3[ I 1 CH3?oJlsV (V) 30 jossa R, R' ja n ovat edellä määritellyt, mukaisiin johdannaisiin antoivat yllättävästi suoraan ja helpommissa olosuhteissa, varsinkin mitä tulee lämpötilaan, ja tyydyttävin 35 saannoin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.

3 71738 Tämän mukaisesti tämän keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää seuraavat vaiheet: a) kaavan (v) mukainen johdannainen saatetaan rea-5 goimaan huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen formaldehydin kanssa vesipitoisessa väliaineessa, jolloin muodostuu reaktiotuote, jolla voidaan olettaa olevan rakenne-kaava (VI) : 10 CH -

I 3 I

CH - C - 0 CH, S N - CH2 - 0 (VI) J (CHR') I n _ R J 2 15 b) kaavan (VI) mukaista yhdistettä käsitellään sitten seuraavassa vaiheessa kuivalla kloorivetynapolla liuotettuna aproottiseen polaariseen liuottimeen.

Yksityiskohtaisemmin esitettynä on oleellista, että 20 formaldehydin (jota käytetään stokiometriseen määrään nähden 1 · · · 5-kertainen määrä) ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen muodostama additiotuote eristetään ja saadaan vedettömänä. Sitä voidaan kuitenkin käyttää seuraavassa vaiheessa liuotettuna inerttiin liuottimeen kuten aromaatti-25 seen hiilivetyyn, esimerkiksi bentseeniin tai tolueeniin, tai halogenoituun liuottimeen kuten esimerkiksi metyleeni-kloridiin tai mihin tahansa muuhun saman kaltaiseen liuottimeen, joka sopii yhteen tuotteen luonteen kanssa, jolloin oleellinen seikka on, että tämä liuos on vedetön.

30 Vaiheessa a) saatu tuote lisätään liuokseen, jonka muodostaa kuiva kloorivetyhappo liuotettuna aproottiseen polaariseen liuottimeen, edullisesti dimetyyliformamidiin. Muita luonteeltaan samankaltaisia liuottimia kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidia, N-metyylipyrrolidinia, N,N-di-35 metyyliasetamidia ja niiden kaltaisia voidaan myös käyttää.

4 71738

Yleensä kloorivetyhappoa käytetään stokiometrisin määrin mutta sitä voidaan käyttää myös jopa 100 %:n ylimäärä verrattuna tähän ekvivalenttimäärään. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan -20°C:n ja 50°C:n välillä ja 5 edullisemmin lämpötilavälillä 0°C:sta 30°C:seen.

Muodostuneet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Tätä tarkoitusta varten voi olla edullista muuttaa vapaat kaavan (I) mukaiset yhdisteet suoloikseen, esimerkiksi nii-10 den happoadditiosuoloiksi reaktiolla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa tällaisista suoloista tavanomaista tekniikkaa käyttäen.

Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

15

Esimerkki 5-(2-klooribentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno- (3,2-c)pyridin-2-onihydrokloridin valmistus a) N-ortoklooribentsyyli-2-/5-tert.-butoksi (2-tie-20 nyyli)/etyyliamiinia (12,94 g; 0,04 moolia) lisätään kiivaasti sekoittaen ja samalla kun lämpötila pidetään 20°C: ssa 14 g:aan (0,16 mol) formaldehydin 35-tilavuusprosent-tista vesiliuosta. Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktio-väliainetta sekoitetaan vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen 25 siihen lisätään 15 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan na triumsulfaatilla.

b) Muodostuneeseen liuokseen lisätään sekoittaen ja samalla kun lämpötila pidetään välillä 20-25°C 8,25 ml 30 4,85 N kaasumaisen kloorivedyn dimetyyliformamidiliuosta.

Kun on sekoitettu vielä 20 minuutin ajan, lisätään reaktio-väliaineeseen 48 ml 1 N natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä alle 60°C:n lämpötilassa. Jäännöksenä saatu öljy kiinteytyy, kun 35 sitä trituroidaan 20 ml:11a etanolia.

5 71738

Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 5,8 g (saanto: 52 %) 5-(2-klooribentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pyridin-2-onia kiteisenä aineena, Sp. 73°C.

5 NMR (CDC13): 7,1-7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H); 4,2-4,7 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H).

Hydrokloridin semihydraatti: Sp. 180°C (hajoaa).

Claims (5)

6 71738

1. Menetelmä 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)-pyridin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava: N - (CHR') - R (I) cAs·'"'^1 10 jossa R tarkoittaa vetyä tai fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi-, nitro-, karb-oksi-, alkoksikarbonyyliryhmällä; R1 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliryhmää ja n on 0 tai kokonaisluku 1-4, 15 tunnettu siitä, että kaavan: ?h3 i—ii ht(chr,)"'r ch3 - f -0 < (v) CH3 s 20 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formaldehydin H-CHO kanssa, jolloin saadaan kaavan:

25 CH - c - O-ITjL A 3 ώ3 S^^\„-Ch2. 0 «i, (CHR') i n I L R J 2 30 mukainen yhdiste, ja yhdistettä (VI) käsitellään sitten kuivalla kloorivetyhapolla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että johdannaisen (V) ja formaldehydin 35 välinen reaktio saatetaan tapahtumaan huoneen lämpötilas- 7 71738 sa, vesipitoisessa väliaineessa ja sekoittaen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (VI) mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen kuten aromaatti- 5 seen hiilivetyyn, esimerkiksi bentseeniin tai tolueeniin, tai halogenoituun liuottimeen kuten metyleenikloridiin ennen reaktiota kuivan kloorivetyhapon kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kä- 10 sittely kloorivetyhapolla suoritetaan vedettömässä väliaineessa lämpötilassa -20°C:sta +50°C:een.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorivetyhappo lisätään reaktio-väliaineeseen liuotettuna aproottiseen polaariseen liuot- 15 timeen, tyypillisesti dimetyyliformamidiin, dimetyylisulfok-sidiin, N-metyylipyrrolidiniin tai N,N-dimetyyliasetami-diin. 8 71738