HU186944B - Process for producing 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridine derivatives - Google Patents

Description

A találmány’ tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-4II-tieno[3,2-c] piridinek — a képletben R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R’ hidrogénatomot vagy? rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 — és hidrokloridjaik előállítására.

A vérlemezkék aggregálódását gátló és antitrombotikus hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására a 80—25274, 80—25275 és 80—25276 számú francia szabadalmi leírásainkban ismertettünk eljárásokat.

Azonban az ezekben a bejelentésekben ismertetett eljárásoknak a hozama nagyipari méretekben nem kielégítő.

Célul tűztük ki tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására a technika állása szerint ismert eljárásokénál magasabb hozamú, egyszerű, könnyen végrehajtható eljárást dolgozzunk ki. Megjegyezzük, hogy a 75—23788 számú francia szabadalmi leírásban a (II) általános képletű tieno-piridinek — a képletben R_x jelentése adott esetben helyettesített alkil-, arilvagy aralkil-esoport, továbbá R₂ és R₃ hidrogénatomot vagy⁷ rövidszénláncú alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot jelent — előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynek során valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R_n R₂ és R₃ jelentése a fenti — kétlépcsős ciklizálásnak vetnek alá. Másrészt a 80—25276 számú francia szabadalmi leírásból az is ismeretes, hogy a (IV) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók 80 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten egy szervetlen vagy szerves sav jelenlétében végzett hőkezeléssel.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek kitűnő hozammal, közvetlenül, enyhébb körülmények között, elsősorban a hőmérséklet szempontjából, előállíthatók meglepő módon akkor, ha a (Π) általános képletű vegyületeknek (ΠΙ) általános képletű vegyületek bői kiinduló előállításánál alkalmazott reakciókörülmények között az (V) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — visszük reakcióba. Az (V) általános képletű vegyületek a 75-03968 számú francia szabadalmi leírás I. példájának 1., 2. és 3. lépésében ismertetett módon, illetve az általános reakcióvázlat szerint állíthatók elő, tiofén helyett terc-butoxi-tiofént használva.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és hidrokloridjaik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy vizes közegben intenzív keverés közben szobahőmérsékleten valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — formaldehiddel reagáltatunk, majd a képződött, feltételezhetően (VI) általános képletű köztiterméket — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy második lépésben vízmentes hidrogén-klorid egy aprotikus poláris oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott hidrokloridból a szabad bázist felszabadítjuk bázissal végzett kezelés útján.

Közelebbről lényeges az a momentum, hogy a formaldehid (amelyet I—5 sztöchiometrikus ekvivalensnek megfelelő mennyiségben használunk) és az (V) általános képletű vegyület alkotta vegyületet elkülönítsük és víztől mentesen használjuk fel a következő lépésben. A második lépésben tehát ezt a köztiterméket egy közömbös oldószerrel, például egy aromás szénhidrogénnel (mint például benzollal vagy toluollal) vagy egy halogénezett oldószerrel (mint például metilén-kloriddal) vagy bármely más hasonló, a köztitermékkel kémiailag összeférhető oldószerrel alkotott oldata formájában használhatjuk, a lényeg az, hogy az oldat vízmentes legyen ·

Az első lépésben kapott köztiterméket vagy oldatát ezután a második lépésben vízmentes hidrogén-kloridnak egy aprotikus poláris oldószerrel, előnyösen dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A hidrogén-klorid oldására használhatunk továbbá hasonló jellegű oldószereket, például dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont vagy N.N-dimetil-acetamidot is.

Általában a hidrogén-kloridot sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségekben használjuk, de használhatjuk erre az ekvivalens mennyiségre vonatkoztatva legfeljebb 100%-os fölöslegben is. A reagáltatást általában —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, a leginkább célszerűen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket végül a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. E célból előnyös lehet a szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületeket sóikká, például szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóikká átalakítani. A tisztítást követően az (I) általános képletű vegyületek ezekből a sókból hagyományos módszerekkel szabadíthatók fel.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példával kívánjuk megvilágítani.

Példa

2-Oxo-5-(2-ldór-benzil)-5,6,7,7 a-tdrahidro-4H-tie,no \3,2-c\-piridm döallitása

a) Intenzív keverés közben 14 g (0,16 mól) 35 súly %os vizes formaldehid-oldathoz 12,94 g (0,04 mól) N-(2-klór-benzil)-2-[5-(terc-butoxi)-2-tienil]-etil-amint adunk, az adagolás közben a keverék hőmérsékletét 20 °C-on tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd 15 ml metiíén-kloridot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk.

b) Keverés közben az a) lépésben kapott oldathoz hozzáadunk 8,25 ml 4,85 n dimetil-formamidos hidrogén-klorid-oldatot, az adagolás során a keverék hőmérsékletét 20 °C és 25 °C között tartva. 20 percen át tartó járulékos keverést követően a reakcióelegyhez 48 ml n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olaj 20 ml etanollal végzett eldörzsölés hatására megszilárdul.

Szűrés és szárítás után 5,8 g (52%) mennyiségben 73 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában 2-oxo-5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridint kapunk. Hidroklorid-szemihidrátjának olvadáspontja 180 °C (bomlik).

-2186944

A bázis NMR-spektruma (CDC1₃):

7.1- 7,6 (m, 4H),

6,2 (s, 1H),

4.2- 4,7 (m, 1H),

3,9 (s, 2H) és

1,5-4,2 (m, 6H).

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] piridinek és hidrokoloridjaik — a képletben

R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

R’ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — formaldehiddel reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — száraz hidrogén-kloriddal kezelünk, és kívánt esetben a kapott hidrokloridot szabad bázissá alakítjuk bázisos kezelés útján.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület — a képletben R, R’ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — és a formaldehid reagál5 tatását vizes közegben, szobahőmérsékleten, keverés közben végezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a száraz hidrogén-kloriddal való reagáltatást megelőzően a (VI) általá10 nos képletű vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — egy közömbös szerves oldószerben, célszerűen egy aromás szénhidrogénben, különösen célszerűen benzolban vagy toluolban, vagy pedig célszerűen egy halogénezett szénhid15 rogénben, különösen célszerűen metilénkloridban feloldjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (Vi) általános képletű vegyület — a képletben R, R’ és n jelentése az

20 1. igénypontban megadott — kezelését a száraz hidrogén-kloriddal vízmentes közegben —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-kloridot

25 a reakcióé légyhez egy aprotikus poláris oldószerrel, célszerűen dimetil-formamiddal, dimetil-szulfoxiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy Ν,Ν-dimetil-acetamiddal alkotott oldata formájában adjuk hozzá.