[go: up one dir, main page]

NO152213B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte benzazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte benzazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO152213B
NO152213B NO792267A NO792267A NO152213B NO 152213 B NO152213 B NO 152213B NO 792267 A NO792267 A NO 792267A NO 792267 A NO792267 A NO 792267A NO 152213 B NO152213 B NO 152213B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
methyl
acid
dihydroxy
Prior art date
Application number
NO792267A
Other languages
English (en)
Other versions
NO792267L (no
NO152213C (no
Inventor
Kenneth George Holden
Carl Kaiser
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of NO792267L publication Critical patent/NO792267L/no
Publication of NO152213B publication Critical patent/NO152213B/no
Publication of NO152213C publication Critical patent/NO152213C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye merkaptosubstituerte 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, som har farmakodynamisk virkning. De nye forbindelser utviser dopaminreseptorblokkerende virkning og er derfor nyttige som antipsykotiske og antiemetiske midler.
Den antipsykotiske virkning ligner virkningen til klorpromazin.
De fremstilte forbindelser har den følgende generelle struktur-formel:
hvor R^ er fenyl, m- eller p-substituert fenyl, hvor substituenten er trifluormetyl, klor,fluor, ni tro, cykloheksyl eller tienyl, R og RJ, er like eller forskjellige og er metoksy, acetoksy eller hydroksy og R~ er hydrogen eller brom.
Spesielle fremstilte forbindelser representert ved formelen
1, R-^ er fenyl, p-trif luormetylf enyl, p-klorf enyl, p-tolyl, p-fluorfenyl, cykloheksyl eller 2-tienyl, begge R£ er hydrogen, acetoksy eller hydroksy.
2 7 begge R er hydrogen, acetoksy eller hydroksy, eller en av R
er hydroksy, og den andre metoksy, og R <3>er hydrogen, klor eller brom.
De farmasøytiske anvendelige syreaddisjonssalter, som er anvendelige ved de frie baser av formelen I, fremstilt på i og for seg kjente måter, dannes av både uorganiske eller organiske syrer, f.eks. maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bismetylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-aminobenzosyre, gluta-minsyre, benzolsulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
De amerikanske patenter nr. 3.671.519 og 3.483.185 nevner 2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-8-metylmerkapto -lH-3-benzazepin som et utgangsmateriale, men ingen av dem eller annen kjent litteratur be-skriver merkaptosubstituernter av formelen I i en 3-benzazepin-rekke.
Forbindelsene av formelen I, hvori begge er hydroksy, fremstilles bekvemt fra dihydroksysubstituerte benzazapiner som vist i følgende skjema:
hvor er som ovenfor beskrevet.
En 7,8-dihydroksysubstituert benzazepin oksyderes .således fortrinnsvis med 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (DDQ) i et inert organisk oppløsningsmiddel, hvori rekajonsdeltakerne er oppløselige, såsom metanol eller etanol, under avkjøling til ca. 0 - 5°C eller ved omgivelsenes temperatur, inntil oksydasjonen er fullført. En rekke andre milde oksydasjonsmidler, som er kjent ved omdannelse av katekiner til o-kuinoner, kan anvendes, f.eks. sølvoksyd, ceriumammoniumnitrat, kloranil eller sølvkarbonat. 7,8-dionmellomproduktet bringes så til å reagere med det ønskede merkaptan (R^SH) i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, såsom et alkoholisk oppløs-ningsmiddel, metanol eller etanol, ved omtrent omgivelsenes temperatur for dannelse av det markaptosubstituerte produkt.
De hydroksysubstituerte fenylprodukter fås bekvemt fra de tilsvarende metoksysubstituerte fenylforbindelser ved behandling med f.eks. bortribromid.
Alternativt blir det overnevnte dihydroksysubstituerte benza-zepinutgangsmateriale eller dets dimetyleterderivat bromert for dannelse av 6-bromforbindelsen, som bringes til å reagere med n-butyllitium og deretter med et passende disulfid for dannelse av det 6-tiosubstituerte produkt. Etergruppene kan spaltes til hydroksygrupper ved behandling med 48 % bromhydrogensyre.
Qjinonmellomproduktet, som er vist i ovenforstående reaksjons-skjerna, er tydligvis et verdifullt mellomprodukt og utgjør som sådan en del av den foreliggende oppfinnelse.
Metoksy- eller acetoksyderivatene av formelen I (1*2' fremstilles ved alkylering-acyleringsmetoder, som er velkjente innenfor denne teknikk. Reaksjon av 7,8-dihydroksyproduktet, som fås som ovenfor med diazometan, gir f.eks. dimetoksyderi-vatet og med acetylbromid i trietylamin gir diacetoksyderivatet. Selektiv demetylering av et 7,8-dimetoksyderivat med f.eks. metionin i metansulfonsyre gir de blandede hydroksy/metoksy-produkter.
For å fremstille 7,8-dihydroksyforbindelsene av formelen I, hvori R^ er brom, blir det ovenfor fremstilte katekinprodukt oksydert med DDQ etterfulgt av reaksjon med hydrogenbromid i metanolisk oppløsning. Alternativt kan en bromsubstituert 3-benzazepin anvendes som egnet utgangsmateriale. F.eks. bromeres 3-metyl-7,8-dimetoksy-3-benzazepin for dannelse av 6,9-dibrom-derivåtet, som bringes til å reagere med n-butyllitium etterfulgt av det ønskede substituerte disulfid for dannelse av det 6-tiosubsti- .
tuerte O-bromprodukt. Dimetoksygruppene kan spaltes med f.eks. metionin i metansulfonsyre.
En bekvem fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-klorkatekin-produkt anvendes N-beskyttet 7,8-dimetoksy-3-benzazepin som utgangsmateriale. F.eks. bringes N-karboetoksy-7,8-dimetoksy-3-benzazepin til å reagere med et sulfenylklorid under Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser for innførelse av 6-fenyltiogruppen, og karboetoksygruppen reduseres så til metyl med et alkalimetall-hydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid. 6-fenyltiogruppen oksyderes med f.eks. perjodat til en fenylsulfinylgruppe, og denne forbindelse behandles med tionylklorid med samtidig innføring av 9-klorgruppen og reduksjon av fenylfulfinyl til fenyltio. Hvis det ønskes, kan dimetoksygruppene spaltes med f.eks. metionin i metansulfonsyre.
7,8-dihydroksyforbindelsene av formelen I, hvori R3 er trifluormetyl, fremstilles ved reaksjon av den tilsvarende 9-brom-substituerte katekin med eddiksyreanhydrid for dannelse av 7,8-diacetoksyderivatet og behandling av dette med trifluormetyljodid i nærvær av et kobberpulver i dimetylformamid for dannelse av den trifluormetylsubstituerte forbindelse, eventuelt etterfulgt av sur hydrolyse med fortynnet vandig saltsyre for dannelse av de ubeskyttede derivater. På lignende måte kan en 9-brom-7,8-dimetoksyforbindelse av formelen I omdannes til det tilsvarende 9-metylprodukt via omdannelse til 9-kar-boksaldehydet, reduksjon til hydroksymetyl og saltsyrebehandling for dannelse av klormetylderivatet, som så reduseres til metyl.
Forbindelsene av formelen I, hvori R2 og R-^ alle er hydrogen, fremstilles bekvemt av halogensubstituert, f.eks. brom- eller klorsubstituert benzazepin, ved reaksjon med f.eks. n-butyllitium etterfulgt av passende substituert disulfid. Innførelse av en andre R 3-substituent enn hydrogen oppnås f.eks. ved nitrering av en klorsubstituert benzazepin, fortrengning av kloret med det ønskede substituerte merkaptan etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen, påfølgende diazotering av aminet og omdannelse av diazoniumsaltet til det ønskede R^-substituerte derivat. På lignende måte fås forbindelser av formelen I, hvori en av R 2 er hydroksy, og R 3 er hydrogen, av det ovenfor be-skrevne aminosubstiturete benzazepin ved diazotering etterfulgt av behandling med vandig svovelsyre. Det vil være klart for en fagmann, at andre kombinasjoner av disse grunnleggende reaksjoner gir forbindelser av formelen I, hvori en av R ^ er hyrdroksy, og R 3 er noe annet enn hydrogen som illustrert i nedenforstående eksempler.
Substituenten R 2 i forbindelsene av formelen I kan bekvemt inn-føres ved reaksjon med et tilsvarende N-usubstituert derivat, f ..eks. som vist i den følgende formel:
hvor R1 er fenyl, og R2 er hydroksy eller metoksy. Det N-usubstituerte derivat alkyleres således eller acyleres for å få de R-substituerte produkter av formelen I. De N-usubstitu-erte derivater er klart verdifulle mellomprodukter, som utgjør en del av oppfinnelsen, og kan fremstilles på de ovenfor be-skrevne fremgangsmåter, f.eks. via dionet eller ved bromering etterfulgt av innføring av 6-tiosubstituenten gjennom et li-tiummellomprodukt.
Den dopaminreseptorblokkerende virkning av de fremstilte forbindelsene demonstreres ved antagonisme av ervervelse av unnvikelse hos rotter og/eller blokering av virkningene av dopamin på dopaminfølsom adenylatcyklase i striatal homogenat hos rotte. Sentraldopaminreseptorblokkerende virkning er et mål for potensiell antipsykotisk virkning. Ved den farmakologiske måte, som anvendes for å måle antagonisme av ervervelse av unnvigelse, gis upåvirkede hannrotter enten en forsøks-forbindelse eller saltvann på et passende tidspunkt før under-søkelsen. Rottene anbringes så i en mørk lydtett kasse med gittergulv, hvorigjennom de får fotsjokk. Prøvene begynner med 30 sek. mellomrom. Begynnelsen av hver prøve signaliseres med et lys og en summetone, som fortsetter i 10 sek, i hvilket tidspunkt fotsjokk tilføyes i ytterligere 15 sek. Ved hver prøve avsluttes rekkefølgen med et enkelt trykk på en vektstang av dyret. Bedømmelsen av legemiddelvirkningen er basert på et antall prøver, hvorved dyret ikke kan unngå eller ikke kan unn-vike fotsjokk i de siste 4 0 prøver av 100 prøver i en prøvetid på 50 min. ED5ø defineres som dose legemiddel, som er beregnet for å redusere antallet av unngåelsesreaksjoner i de siste 40 prøver til 50 % av den (samlede) kontrollverdi.
Som et eksempel på den antipsykotiske virkning ved forbindelsene av formelen I anføres følgende ED,.Q-verdier i mg/kg, i.p. erholdt ved prøving av forbindelsene på den ovenfornevnte måte: 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin, ED,-q 0,5
6-cykloheksyltio-7,8-dihydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED^q 1,0;
9-klor-7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED^q 0,08;
7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(p-trifluormetylfenyltio)-2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, EDj-q 1,6;
3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-
benzazepin, ED^q 1,6;
7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(2-tienyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED^q 0,14;
8-hydroksy-7-metoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, EDj-g 0,26;
7,8-dihydroksy-6-(p-fluorfenyltio)-3-métyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED,-q 0,18;
7,3-dihydroksy-3-metyl-6-(p-tolyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED^q 1,2;
9-brom-7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, ED^q 0,18, og
Til sammenligning har klorpromazin en unngåelses ED^q på
1,5 mg/kg, i.p.
Forbindelsene av formelen I, hvori begge R 2 er hydroksy (katekiner), har antiemetisk virkning som påvist ved antiapo-morfinvirkning hos hunder. Ved denne farmakologiske metode blir en forsøksforbindelse administrert subkutaht til en eller flere grupper forsøksdyr (som er valgt p.g.a. deres følsomhet for apomorfin), mens en annen gruppe tjener som kon-troll. Etter en passende forbehandlingstid administreres apomorfinehydroklorid til hvert dyr i en dose på 0,1 mg/kg, subkutant. Hyppigheten for oppkast iakttas og noteres i løpet av de neste 4 0 min. Gjennomsnittshyppigheten for oppkast be-regnes for hver forsøksgruppe og sammenlignes med kontrolldyrene. De endelige .resultater gjengis i prosenter av endring i oppkasthyppigheten hos forsøksdyrene i forhold til kontrolldyrene. En forsøksforbindelse anses for aktiv, hvis den frembringer minst 20 % endring i oppkasthyppigheten hos forsøksdyrene sammenlignet med kontrolldyrene. Katekinene har antiemetiske EDj.Q-verdier (dvs. nedsetter oppkastfrekvensen 50 % sammenlignet med kontrollen) på mindre enn 1 mg/kg, sukutant.
Forbindelsene kan administreres som farma-
søytiske midler i vanlige enhetsdoseformer. Disse midlene, som utgjør en del av oppfinnelsen, fremstilles ved å inkorporere en forbindelse av formelen I, eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav, i en ugiftig mengde, som er tilstrekke-lig til å frembringe dopaminreseptorblokkerende virkning hos
et dyr eller menneske i en ugiftig farmasøytisk bærer i over-ensstemmelse med velkjente fremgansmåter. Fortrinnsvis inneholder midlene den aktive bestanddel i en aktiv, men ugiftig mengde, som ligger i området fra ca. 1 - 300 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan f.eks. enten være fast eller flytende og gi anledning til mange forskjellige farma-søytiske former. Hvis det anvendes en fast farmasøytisk bærer, såsom laktose, magniumstearat, terra alba, sakkarose, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pektin, akasiegummi og lignende, kan midlet tabletteres, anvendes som et farmasøytisk pulver, anbringes i en hard gelatinkapsel eller i form av en sugetablett eller pastill. Mengden av fast bærer vil variere meget, men er fortrinnsvis fra ca. 25 mg - ca. 1 g. Hvis det anvendes en flytende farmasøytiske bærer, såsom sirup, jordnøttolje, oliven-olje, sesamolje, vann eller lignende, vil midlet være i form av en bløt galtinkapsel, sirup, emulsjon eller flytende suspensjon. På lignende måte kan bæreren eller fortynnings-midlet inneholde et forhalingsmateriale, såsom glyserinmono-; stearat eller glyserindistearat alene eller sammen med en voks-art.
Parenterale doseringsformer, f.eks. til intramuskulær admini-strasjon, fås ved å oppløse et vannoppløslig salt av det aktive medikament i vann eller saltoppløsning i en slik konsentrasjon, at 1 ml av oppløsningen inneholder fra ca. 2 - 50 mg aktiv bestanddel. Oppløsningen kan så fylles i enkelte ampuller eller medisinflasker med flere doser.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlig teknikk,
som innebærer blanding, granulering og sammentrykning, når det er nødvendig, eller blanding og oppløsning av bestanddelene etter ønske for dannelse av sluttproduktet.
For å frembringe dopaminreseptorblokkerende virkning administreres en forbindelse av formelen I eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav, som regel kombinert med en faramsøytisk bærer, internt til et dyr eller menneske, som har behov for en slik virkning, i en ugiftig mengde, som er til-strekkelig for å frembringe den nevnte virkning. Admini-strasjonsveien kan være oral eller parenteral. Med fordel administreres like store doser, inntil en ønsket virkning er oppnådd, f.eks. to eller tre ganger om dagen, idet det daglige doseringsnivå ligger i området fra ca. 2 - 900 mg aktiv bestanddel.
EKSEMPEL 1
En avkjølet oppløsning av aminoacetaldehyddimetylacetal (21 g, 0,2 mol) og dicykloheksylkarbodiimid (42,5 g, 0,205 mol) i 500 ml metylenklorid ble tilsatt homoveratrinsyre (39,2 g,
0,2 ml) porsjonsvis under avkjøling og omrøring. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1/2 timer, oppbevart i kjøleskap natten over og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å danne en olje, som ble avkjølet for å danne det faste N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksyfenylacetamid, smp. 60 - 63°C.
Acetamidet (40 g) ble blandet med 200 ml konsentrert saltsyre og 200 ml iseddik og ble oppbevart ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i is/vann , og det er-holte faste stoff ble vasket med vann/metanol for dannelse av 2,3-dihydro-7,8-dimetoksy-2-okso-lH-3-benzazepin, smp.
239 - 241°C.
Benzazepinet (12 g) ble oppløst i 120 - 130 ml iseddik ved opp-varming og ble så helt i en Parr-flaske; Oppløsningen ble tilsatt 0,8 g 10 % palladium-på-karbon, og blandingen ble hydrogenert i 1 til 1 1/2 time. Katalysatoren ble frafil-trert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å danne 7,8-dimetoksy-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 190 - 192°C.
En suspensjon av tetrahydrobenzazepinet (22 g, 0,1 mol) i
250 ml tørr tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt 225 ml 0,94
M diboran. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakekjøling i 1 time og avkjølt og fortynnet saltsyre ble tilsatt, og deretter ble det oppvarmet i dampbad i 3 0 - 4 0 min. Remanensen ble fortynnet med vann, gjort basisk med 10 % natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det tørkede ekstrakt ble inndampet og det faste stoff ble omdannet til dets hydroklorid, 7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydroklorid, smp. 240 - 241°C.
Tetrahydrobenzazepinet (12,3 g) ble blandet med 200 ml 48 % bromhydrogensyre og oppvarmet under tilbakekjøling i 1 - 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og azeotropert med toluén for dannelse av 7,8-dihyroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, smp. 278 - 280°C.
360 ml av en metanolisk oppløsning av dihydroksybenzazepin-hydrobromidet (9,7 g) ble tilsatt et lite molært overskudd av 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokuinon, porsjonsvis under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 timer, av-kjølet i et isbad og filtrert for dannelse av 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionhydrobormid.
500 ml av en metanolisk oppløsning av tiofenol (6,4 g, 0,058 mol) ble porsjonsvis tilsatt overnevnte dionhydrobromid. Den erholdte oppløsning ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en time og deretter inndampet til tørrhet. Den tilbake-blivende olje ble omrørt med eter og triturert med etanol for dannelse av 7,8-dihydroksy-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, smp. 125 - 128°C. Dette katekin kan omdannes til 3-substituerte produkter av formelen I.
EKSEMPEL' 2
En blanding av 7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (19,5 g, 0,094 mol)., 78 ml 37 % fromaldehyd og 117 ml 99 -
100 % maursyre ble oppvarmet under tilbakekjøling natten over og deretter inndampet til tørrhet. Fortynnet saltsyre (14 0 ml) ble tilsatt den erholdte remanens og inndampet til tørrhet igjen. Denne remanens ble behandlet med 140 ml 10 % natrium-hydroksydoppløsni.ng og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket, tørket og remanensen ble omdannet til sitt hydroklorid for dannelse av 7,8-dimetoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydroklorid, smp. 250 - 254°C.
Ovenfornevnte 3-metylbenzazepin (5,2 g, 0,02 mol) ble blandet med 100 ml 48 % bromhydrogensyre og oppvarmet under tilbake-kjøling i 1 til 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og azeotropert med toluen, hvorved det ble erholdt 7,8-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydro-
bromid, smp. 230 - 233°C under dekomponering.
En oppløsning av 16 g (0,0584 mol) av dihydroksybenzazepinet
i 300 ml metanol ble porsjonsvis tilsatt 14,3 g (0,063 mol) 2, 3-diklor-5,'6-dicyano-l, 4-benzokuinon under nitrogen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølet i et isbad og filtrert for dannelse av 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionhydrobromid.
En metanolisk oppløsning (200 ml) tiofenol (1,92 g, 0,0175 mol) ble tilsatt 2,2 g (0,0081 mol) av ovenfornevnte dion porsjonsvis, og den erholdte oppløsning ble omrørt ved . romtemperatur under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og etterlot seg 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, smp. 116 - 120°C, fri base smp. 174°C.
Ved å følge ovenforstående fremgangsmåte og får dionet til å reagere med cykloheksylmerkaptan, m-trifluormetyltiofenyl, p-trifluormetyltiofenol eller p-klortiofenyl ble de respektive produkter erholdt: 6-cykloheksyltio-7,8-dihydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 148 - 157°C, 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(m-trifluormetylfenyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 183 - 185°C, 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(p-trifluormetylfenyltio)2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinfumarat, smp. 222°C, og 6-(p-klorfenyltio)-7,8-di-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, hemifur-amat, smp. 209 - 211°C.
EKSEMPEL 3
En metanolisk suspensjon av 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (1,0 g, 0,0033 mol)
ble porsjonsvis tilsatt diazometan utviklet på vanlig måte under anvendelse av N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, overskudd av diazometan ble fjernet under en strøm av nitrogen og deretter ble det konsentrert. Fumarsyre oppløst i en minimal mengde
metanol ble tilsatt og oppløsningen avkjølt for dannelse av 7,8-dimetoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinfumarat, smp. 181—184°C.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 3,2 g 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin i ca. 500 ml tørr benzen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. og deretter ble 4,5 ml • trietylamin tilsatt. Acetylbromid (5,4 g, 0,044 mol) i 20 ml benzen ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet under tibakekjøling i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og remanensen skilt mellom 5 % natriumbikarbonat-oppløsning og etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket, tørket og inndampet. Reamenesen ble behandlet med fumarsyre for dannelse av 7,8-diacetoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepinfumarat, smp. 156 -. 161°C.
På lignende måte ble 6-cykloheksyltio-7,8-dihydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin brakt til å reagere med acetylbromid som beskrevet ovenfor for dannelse av 7,8-diace-toksy-6-cykloheksyl-tio-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepinhydrobromid, smp. 149 - 150°C.
EKSEMPEL 5
En omrørt oppløsning av 2-tiofenetiol (0,9 g, 0,0076 mol) i
200 ml metanol ble porsjonsvis tilsatt 2 g (0,0074 mol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion, ved romtemperatur under argon. Etter omrøring i 1 time ble metanolen destillert under vakuum, remanensen oppslemmet i 30 ml vann og filtrert. Filtratet ble gjort basisk for dannelse av produkt, 7,8-di-hydroksy-3-metyl-6-(3-tienyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 189 - 191°C.
På lignende måte ble ovenforstående dion (5 g, 0,018 mol) porsjonsvis tilsatt en oppløsning av 2,3 g (0,02 mol) 3-tiofen-tiol i 200 ml metanol for dannelse etter opparbeideing av det tilsvarende produkt, 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(3-tienyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 189 - 191°C.
EKSEMPEL 6
Den frie base av 7,8-dimetoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (0,07 5 mol) oppløses i 17 0 ml eddiksyre. Brom
(28 g, 0,17 5 mol) tilsettes i en tynn strøm, og blandingen om-røres i 2 timer. Bunnvallet oppsamles, vaskes med eter og opp-løses i kokende metanol og aceton for å fjerne oveskuddet av brom. Produktet 6-brom-7,3-dimetoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid får lov til å krystallisere av metanol. Hydrobromidet omdannes så til den tilsvarende frie base.
En blanding av 6-bromforbindelsen (0,009 mol), trifluormetyljodid (0,036 mol) og 0,0708 mol kobberpulver i 15 ml dimetylformamid i en trykkreaktor oppvarmes til 150°C i 68 timer. Den avkjølede reaksjonsblanding fortynnes med 20 ml dimetylformamid, 200 ml etylacetat og omrøres så mens det tilsettes 500 ml vann. Den fraskilte organiske fase vaskes, tørkes og inndampes for dannelse av 7,8-dimetoksy-3-metyl-6-triflubrmetyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, som demetyleres i metylenklorid med bortribromid.
Ved å følge fremgangsmåtene i eksempel 2 behandles 7,8-dihydrok-sy-3-metyl-6-trifluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid med 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokuinon for dannelse av 7,8-dionet, som så bringes til å reagere med f.eks. tiofenol for dannelse av 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-9-trifluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.
Lignende demetylering av ovenfor fremstilte 6-bromforbindelse etterfulgt av dannelse av quinonet og behandlingen med tiofenol gir 9-brom-7,8-dihydroksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin frie base, smp. 174°C under dekomponering.
EKSEMPEL 7
En blanding av 2,6 g (0,008 mol) 7,8-dimetoksy-3-metyl-6-fenyltio-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (fremstilt som i eksempel A.S M. A-S. 15.000.6.84 3) og 1,26 g (0,0085 mol) dl-metionin i 35 ml metansulfonsyre ble omrørt ved romtemeperatur i 3 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble undertrykt med is/vann, gjort basisk med 10 % natriumhydrok-sydoppløsning til pH 8,5 og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten blé vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet for dannelse av 2,18 g (utbytte 87 %) 8-hydroksy-7-metoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 161 - 162°C.
Reaksjon av 8-hydroksy-7-metoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med acetylbromid i trifluoreddiksyre ga 8-acetoksy-7-metoksy-3-metyl-6-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, hydroklorid smp. 240 - 241°C.
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 1,0 g (0,0078 mol) p-fluortiofenol i 200 ml metanol ble porsjonsvis tilsatt 2 g (0,0073 mol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion hydrobormid (fremstilt som i eksempel 2), og den erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur under argon i 1 time. Metaholet ble destillert fra reaksjonsblandingen i vakuum, og remanensen ble skilt mellom eter og vann. Det vandige lag ble ekstrahert med eter og så gjort basisk med ammoniumhydroksydoppløsning. Bunnfallet ble filtrert og det tørkede filtrat ble kromatografert på silisium-dioksyd ved anvendelse av metanol/kloroform. Materialet eluert fra søylen ble oppslemmet med eter og filtratet. Destillasjon av eteren ga 7,8-dihydroksy-6-(p-fluorfenyltio)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 164 - 166°C.
På lignende måte gav reaksjon av 1 g (0,007 5 mol) p-toluentiol og 2 g av dionet i 200 ml metanol som beskrevet ovenfor 7,'8-dihydroksy-3-metyl-6-(p-tolyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 105 - 114°C, og reaksjon av 1,65 g (0,0011 mol) p-nitrotiofenol og 2,3 g av dionet i 200 ml metanol ga 7,8-dihydroksy-3-metyl-6-(p-nitrofenyltio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 165 - 170°C
Reaksjon av 7,8-dihydroksy-6-(p-fluorfenyltio)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med acetylbromid som beskrevet i eksempel 4 ga 7,8-diacetoksy-6-(p-fluorfenyltio)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 125 - 127°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive merkaptosubstituerte 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel
    hvori R^ er fenyl, m- eller p-substituert fenyl, hvor substituenten er trifluormetyl, klor, fluor eller nitro, cykloheksyl eller tienyl, R_ 0<3 R2 er like eller forskjellige og er metoksy, acetoksy eller hydroksy og R^ er hydro- gen eller brom, eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved å omsette et dion med den aenerelle formel hvori R^ har den ovenfor gitte betydning, med et merkaptan R^ SH hvor R^ har den ovenfor gitte betydning, og eventuelt omsette 7,8-dihydroksyproduktet med diazometan eller et acetylhalogenid for fremstilling av det tilsvarende dimetoksy- eller diacetoksyderivat, samt eventuelt omdanne det erholdte 3-benzazepin-produkt til et syreaddisjonssalt.
NO792267A 1978-07-07 1979-07-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte benzazepiner NO152213C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92261378A 1978-07-07 1978-07-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792267L NO792267L (no) 1980-01-08
NO152213B true NO152213B (no) 1985-05-13
NO152213C NO152213C (no) 1985-08-28

Family

ID=25447325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792267A NO152213C (no) 1978-07-07 1979-07-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte benzazepiner

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0007070B1 (no)
JP (1) JPS5511584A (no)
AR (1) AR222828A1 (no)
AU (1) AU525789B2 (no)
CA (1) CA1115271A (no)
CS (1) CS213381B2 (no)
DD (1) DD147355A5 (no)
DE (1) DE2964530D1 (no)
DK (1) DK156001C (no)
ES (3) ES482281A1 (no)
FI (1) FI67215C (no)
GR (1) GR69675B (no)
HU (1) HU179315B (no)
IE (1) IE48654B1 (no)
IL (1) IL57532A (no)
IT (1) IT1193190B (no)
JO (1) JO1273B1 (no)
NO (1) NO152213C (no)
NZ (1) NZ190745A (no)
PH (1) PH15754A (no)
PL (1) PL216908A1 (no)
PT (1) PT69855A (no)
SU (1) SU1029827A3 (no)
ZA (1) ZA792785B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4469634A (en) * 1982-07-29 1984-09-04 Smithkline Beckman Corporation Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4652642A (en) * 1984-08-23 1987-03-24 Smithkline Beckman Corporation Azidobenzazepines
US4683229A (en) * 1986-03-17 1987-07-28 Smithkline Beckman Corporation 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists
US6384079B1 (en) 1986-12-23 2002-05-07 Tristrata Technology, Incorporated Compositions comprising 2-hydroxycarboxylic acids and related compounds, and methods for alleviating signs of dermatological aging
US5942250A (en) * 1986-12-23 1999-08-24 Tristrata Technology, Inc. Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents
GB9119467D0 (en) * 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CZ20011270A3 (cs) 1998-10-08 2001-09-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepinové deriváty vhodné jako modulátory dopaminových receptorů D3
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
AU2003273969A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-23 Glaxo Group Limited Sulfonamide derivatives as antipsychotic agents
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
JP4782003B2 (ja) 2003-06-17 2011-09-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５ｈｔ２ｃレセプター関連疾患の処置に有用なベンズアゼピン誘導体
NZ549009A (en) * 2004-02-25 2010-08-27 Lilly Co Eli 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[D]azepines as 5-HT2C receptor agonists
NZ589756A (en) 2004-12-21 2012-05-25 Arena Pharm Inc Method for the preparation of crystalline forms of (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
KR101426850B1 (ko) 2004-12-23 2014-08-05 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5ｈｔ２ｃ 수용체 조정물질 조성물 및 그의 사용 방법
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
JP5404414B2 (ja) 2006-12-05 2014-01-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
EP2611427B1 (en) 2010-09-01 2018-10-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
UY34436A (es) 2012-10-09 2014-07-31 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2520264A (en) * 1947-08-26 1950-08-29 Maltbie Lab Inc Substituted 3, 1-benz-2, 3, 4, 5-tetrahydroazepines
US3483185A (en) 1966-08-16 1969-12-09 American Home Prod N-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US3671519A (en) 1969-07-14 1972-06-20 American Home Prod N-substituted 2,3,4,5,-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US3752892A (en) 1970-03-11 1973-08-14 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepine derivative method and composition thereof
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5511584A (en) 1980-01-26
ZA792785B (en) 1980-08-27
DK156001B (da) 1989-06-12
PT69855A (en) 1979-08-01
IE48654B1 (en) 1985-04-03
DK278379A (da) 1980-01-08
DD147355A5 (de) 1981-04-01
JPH0153271B2 (no) 1989-11-13
IE791276L (en) 1980-01-07
IT7924165A0 (it) 1979-07-06
JO1273B1 (en) 1986-11-30
EP0007070B1 (en) 1983-01-19
NZ190745A (en) 1981-01-23
HU179315B (en) 1982-09-28
AU525789B2 (en) 1982-12-02
IL57532A0 (en) 1979-10-31
IL57532A (en) 1982-08-31
EP0080012A1 (en) 1983-06-01
CA1115271A (en) 1981-12-29
FI792125A (fi) 1980-01-08
ES482282A1 (es) 1980-04-01
ES482276A1 (es) 1980-04-01
SU1029827A3 (ru) 1983-07-15
EP0080012B1 (en) 1986-04-09
DE2964530D1 (en) 1983-02-24
NO792267L (no) 1980-01-08
CS213381B2 (en) 1982-04-09
AU4861379A (en) 1980-02-07
GR69675B (no) 1982-07-07
FI67215C (fi) 1985-02-11
FI67215B (fi) 1984-10-31
DK156001C (da) 1989-11-06
NO152213C (no) 1985-08-28
EP0007070A1 (en) 1980-01-23
ES482281A1 (es) 1980-04-01
AR222828A1 (es) 1981-06-30
IT1193190B (it) 1988-06-02
PH15754A (en) 1983-03-18
PL216908A1 (no) 1980-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152213B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte benzazepiner
US4111957A (en) Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4265890A (en) 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
GB1595502A (en) Benzazepines
US20060178362A1 (en) Substituted heterocyle fused gamma-carbolines
US3070606A (en) Xchxn
CA1090797A (en) Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
NO161619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater.
US3636045A (en) Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives
US4104379A (en) Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US3464977A (en) 5-(amino-loweralkyl)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)benzothiazepin-4-ones
US4206210A (en) Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4187314A (en) Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use
KR830001501B1 (ko) 메르캎토 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-3-벤자제핀류의 제조방법
NO158736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydropyridinderivater.
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
IE48655B1 (en) 6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine,its acid addition salts and its use as an intermediate
AU615657B2 (en) N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4410534A (en) 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
AT359511B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-(2&#39;- thienyl)-und 1-(2&#39;-furyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h -3-benzazepinen und von ihren salzen
KR820001340B1 (ko) 치환된 1-티에닐 또는 푸릴-2, 3, 4, 5-테트라하이드로 1h-3-벤자제핀 화합물의 제법
CH636871A5 (en) 1-Thienyl- and 1-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
NO811342L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater
NO782241L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzazepinderivater
NO140822B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive indolobenzapiner