CS213381B2 - Method of making the derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzapines having in position 6 the substituted mercapto group - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-henzazepíiiů majících v poloze 6 substituovanou merkaptoskupinu

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů, majících v poloze 6 substituovanou merkaptoskupinu, které se vyznačují farmakodynamickou účinností, jiakiož i jejich netoxických, farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se zejména vyznačují účinností, spočívající v blokování receptorů dopaminu, a jsou proto· vhodné jako antipsychotika a antiemetika. Antipsychotický účinek je podobný účinku chlorpromazinu.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným strukturním vzorcem I

Ri znamená, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v m- nebo p-poloze trifluiormethylovou skupinou, chlorem, methoxyskupinou, methylovou skupinou, fluorem, nitroskupiniQu nebo hydroxyskupinohj, cyklohexy2 lový zbytek, thienylový zbytek, thienylmethylový zbytek, furylový zbytek nebo furylmethylový zbytek, každý ze symbolů Rž‘, které jsou shodné nebo různé, znamená methoxy skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo hydroxyskupinu, a

R3¹ znamená vodík, chlor, brom, fluor nebo trifluormethylový zbytek.

Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou ty, u nichž v obecném vzorci I Ri znamená fenylový, p-tTifluoirmethylfenylový, p-chlorfenylový, p-tolylový, p-fluorfenylový, cyklohexylový nebo 2-thienylový zbytek, oba symboly Rz‘ znamenají acetoxyskupinu nebo hydroxyskupimu, nebo jeden symbol Ra‘ znamená hydroxyskupinu a druhý znamená methoxyskupinu, a Rs‘ znamená vodík, chlor nebo brom.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, které mají použitelnost volných zásad obecného vzorce I, se připravují známými postupy za použití jak organických, tak anorganických kyselin, jako jsou například kyselina maleincvá, fumarová, benzoová, askioirbová, pamová, jantarová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, šťavelová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, asparagová, stearová, palmitová, itakoniová, glykolová, p-aminobenzcpvá, glutamiová, benzensulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, cyklohexylsulfamová, fosforečnk a dusičná.

V patentových spisech USA 3 671 519 a 3 483 185 se jako výchozí látka uvádí „2,3,4,-

5-tetrahydro-8-ntethylmerkapto-lH-3-benzazepin“, avšak v žádném· z těchto patentových spisů ani v ekvivalentní dřívější literatuře se nepopisují 3-benzazepiny obecného vzorce I substituované merkaptoskupinou.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri, R2‘ a R3I mají výše uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s kyselinami připravují tak, že se dioin obecného vzorce J.I

kde

Rs‘ .má · výše uvedený význam, nechá reagovat s merkaptanem obecného vzorce - ·ΙΙΙ ' Rl—SH (III), kde _v

Ri má výše uvedený význam s výjimkou fenylového zbytku substituovaného liydroxyskupinou, a popřípadě se na methoxyskupinou substituovaný fenylový' produkt i působí bromidem boritým za vzniků •příslušného fenylového derivátu substituovaného - -hydroxyskupinou, načež se popřípadě 7,8-dihydroxylovaný produkt nechá reagovat s diazomethanem nebo alkanoylhalogenidem za vzniku příslušného -dimethoxyderivátu, resp. dialkanoytoxyderivátu, a popřípadě se sloučenina, získaná jak výše popsáno, přemění ve svou adiční · sůl - s kyselinou. - - - - ......

Sloučeniny obecného vzorce I, kde oba symboly · Rž · znamenají hydroxyskupiny, se vhodně připravují z dihydroxysubstituováných benzazepinů podle reakčního schématu

(láJ · . SR, kde ':·· .

: · · Ri · má výše - uvedený význam -s- výjimkou fenylového- zbytku substituovaného - hydroxyskůpinou. . - -/ ...

; Tak -například - se 7,8-dihýdroxysu'bstituovaný- - benzazepin oxiduje, výhodně - pomocí

2,3-ďichlor-5,6-Уikyano-3,n-benzoohiuюI^u (DDQ j- -v-inertním organickém rozpouštědle, v němž - jsou - reakční - složky rozpustné - jako je například methanol nebo ethanol, za..chlazení - na - teplotu v rozmezí 0-- -až'. -5'.°C - - nebo při·, teplotě místnosti, až-· -je oxidace úplná. Je-- možno - použít, - různých jiných mírných .«oxidačních - činidel·, používaných·- k- přeměně katecholů - v - -o-chinony,. - - - jako..- je . -například kysličník.- - stříbrný,·· - dusičnan . - ce^iičtt«-.aim^(^iný,- - chloranil - nebo - uhličitan - - stříbrný. 7,8-Di-on·,· vzniklý-jako·· meziprodukt, - se- pak --nechá - reagovat - - s - příslušným merkaptanem- -óbecného- vzorce -RiSH - ve - vhodném: inertním organickém rozpouštědle, --jako -je alkoholické - - rozpouštědlo·, - například - methanol - nebo ethanol, při - teplotě -okolí 'za vzniku· - produktu - .substituovaného merkaptoskupinou. Produkty, - které - -mají - obsahovat - fenylový - zbytek - substituovaný -hydroxyskupnou, se vhodně získají z příslušných sloučenin obsahujících - fenylqvý. - zbytek substituovaný -metho- xyskupinou,- působením - například - bromidu boritého;' - - . + - .;...'·· - -: - . Methoixyderiváty, resp. - -alkanαýloxyderivá•ty -obecného- vzorce-· I . (RŽ znamená: methoxýskupinu, resp. alkanoyloxyskupinu.j.še připravují 'běžnými - alkylačními·: resp. jacEylačními..- postupy; Například -reakcí 7,8-dihydnoxyzpraduktu,· - - získaného - jak výše- popsáno, -s dtazomethainem - se . - ' připraví, dime^th^^c^a^j^^eirivát, a reakcí, .s. .-.acetýl3romídem:'-V -. triethyl- aminů·.· se.-. 'připravší diacetosyderiv-át; .-; Selektivní: demethylací , - -7,8-dimethoxyderlvátu - například methioninem v kyselině methansulfoinové se získají smíšené hydroxy- a methoxyderiváty.

K přípravě 7,8-dihydroxysloučenin obecného vzorca I, kde R3 znamená chlor nebo brom, se katecholový produkt, získaný jak výše popsáno, Oxidujé - 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l.á-benzochinonem (DDQ), načež se nechá reagovat s chlorovodíkem nebo broimovodíkem, v methanolickém· roztoku.

7,8-ýihαXýs^xyslonč-eniny ' obecného vzorce

I, kde - - Rs znamená trifluormethylový zbytek, se. - - .připraví - treakcí - příslušného, katecholů, substituovaného bromem v poloze - 9, -s - anhydridem kyseliny octové - za vzniku 7,8-di213381 '♦a^etoxytderivátu, na nějž se pak působí trifluormethylioididem v přítomnosti práškové mědi v dimtthylforrnamidu·, čímž se získá sloučenina substituovaná trifluormethylovou skupinou, načež popřípadě následuje hyd.rolýza v kyselých . podmínkách' zředěnou :vodnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku nechráněných derivátů.

Účinek sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, který spočívá v blokování receptářů dopaminu, se projevuje antagonismem vůči nabyté schopnosti, vyhnout se podnětům vyvolaným . pokusy, a/neboi. blokováním účinků 'dopaminu na adenylátcyklázu, citlivou n® dopamin, . 'u homogenizátu z pruhovaného svalstva krysy. Schopnost, blokovat centrálně receptory dopaminu, je měřítkem případné antipsychotické účinnosti. Při farmakologiokém' pokusu, používaném •pro měření antagonismu vůči nabyté schopnosti, vyhnout se podnětům, vyvolaným pokusy, se naivním krysím samečkům v určitou dobu před počátkem pokusu aplikuje buď' zkoumaná sloučenina nebo solný .roztok. ' Krysy se pak umístí . do tmavé zvukotěsné klece, mající místo ' plné podlahy mříž, jíž ' se krysám udílí elektrické šoky do tlapek. .Pokusy se provádějí ve . třicetiseikundových intervalech. Počátek každého' pokusu j. signalizován rozsvícením světla a bzučákem- ' po dobu 10 sekund, v kteréžto době se aplikují šoky ' do tlapek po dalších 15 sekund.: Při ' každém pokusu se jediným . stiskmutím ' ' páky . zvířetem tento sled šoků přeruší. ' ' Vyhodnocení ' . účinnosti léků odpovídá počtu, pokusů, při nichž se pokusná . . zvířata •••nevyhnou.' nebo neuniknou, šokům' během posledních ' 40 ' ' pokusů ze . 100' pokusů, . trvajících: celkem ' 50 ' . minut. '' . EDso je . ' definována jako . ' ona dávka,.''sloučeniny, která sníží poúniků . elektrickým. šokům . při posledních .40· .'pokusech ' na ' 50 ' .% ' počtu ' u kontrolních •zvířat. . ..· ··.: ·· ..·.·· .

Jako ' příklad, antipsychotické účinnosti sloučenin obecného vzorce I jsou dále uvedeny· hodnoty .. ED50 v mg/kg při . inftraperlttneální .aplikaci, získané jako výsledky . 'zkoušek . s .těmito sloučeninami:

. '.7\8-dihydroxy-3-mtthyl-6-ftnylth·io-2,3,4r6-tt^t1^^^hydlЮOll^--^«-^í^tnz^!atpln, EDso 0,5;

.;. ' ..1^r-(^^^]klohιtxyl1^ll.O-7,/--iia^:^^ιdl0>xy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, :ED5o.' 1,0; ......

9-čhlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-6-fenylthio^-2,3,4,5^^tetгah^)^i^l^o-lH3З-l^(^ϊzε^azepb^_l EDso ' 0,08;

7,8^ΐΗγά·Γθχγ^-ιηη^γ1-6- (p-trifluormethyífei^:^]^l:hio]-2,3,4,,utí^t]^'ahydro-:^F^-3;.-benzaztpm, EDso 1,6;

3-methylt6tfenyllhio.3,3,4,5ttearahydГО’ -ΙΗ-3-benzazepin, EDso 1,6;

7.8- dihydroxy-3-methyI-6- (2-thienylthiιoι--2,3,4,5ttetrahydro'dH-3tbenzazepln, EDso 0,14;

8thy7roxyt7-methoxy-3-·methyl-6-fenylthiot2,3,4,5-tetгahy7rotlH-3'benzaⁱzepln, EDso 0,26;

7.8- 7Шу7гоху-6- (p-f luorfenylthio) ^-methy^2,3,4,5-tetrahydrotlH-3-benza.zepin, . EDso 0,18;

7.8- 7№-7.ιόχ--3^^-1-6- (p-tolylthio) t2,3,4,5-tetτahy7IΌtlH-3-btnzaztpin, EDso 1,2;

9tbrtта-7,8t7ihy7гoxy-3-methyl-6tfenylt thlo-2,3,4,5-tetrahy7rO'-lH-3tbenzazépln, EDso 0,18;

7.8- dihydrcKy-6--ur furylthio-3-methyl-2,3,4,5-lH-3-ben_;zaztpin, EDso 1,2.

Pno porovnání, u ' chlorpromazinu činí tato EDso 1,5 mg/kg při intraperitoneální aplikaci.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde oba symboly Rz znamenají hydroxyskupinu (katechety), 'mají antltmttlcko'u účinnost, jak je doloženo účinkem proti apomorfinu u psa. Při tomto farmakologickém pokusu. se zkoumaná sloučenina aplikuje subkutánně alespoň jedné .skupině pokusných zvířat (vybraných pro svou citlivost na apomnoriii), zatímco druhá skupina . zvířat slouží jako kontrola. ' Po vhodné době, předcházející aplikaci zkoumané ' látky, se každému . z pokusných ζνβ®1 subkutánně vstříkne hydnochlorid apomorfinu v dávce . 0,1 mg/kg. ' Zjišťuje se četnost .zvracení v průběhu, následujících 40 . minut. . . U každé skupiny pokusných zvířat . se vypočte průměrná četnost zvracení a porovná. se s průměrnou hodnotou u kontrolních 'zvířat. Konečné výsledky se vyjádří jako procentová změna četnosti ' zvracení pokusných zvířat oproti četnosti' zvracení kontrolních zvířat. Zkoumaná sloučenina se pokládá . za účinnou, vyvolá-li alespoň. 20'% změnu četnosti zvracení pokusných zvířat, oproti četnosti zvracení kontrolních zvířat. Katecholy .mají antiemeticky účinnou dávku EDso (tj. snižují četnost zvracení na 50 % četnosti zvracení kontrolních .zvvrřa.t) nižší než 1 mg/kg při subkutánní aplikaci.

Sloučeniny, vyrobené způsobem. podle vynálezu, se mohou aplikovat v podobě farmaceutických prostředků v dávkovačích jednotkách běžné podoby. Tyto' prostředky se připravují přidáním sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou v netoxickém množství, postačujícím k vyvolání účinku, blokujícího receptory dopaminu, u zvířete nebo člověka, k netoxickému farmaceutickému ndsiči podle známých postupů. . Prostředky s výhodou obsahují účinnou složku v účin213381 ném, avšak netoxickém množství v rozmezí od asi 1 mg do asi 300 mg účinné složky v 1 dávkovači jednotce.

Použitým farmaceutickým nosičem může být například tuhá látka nebo kapalina, čímž lze získat širokou paletu farmaceutických prostředků. Použlje-li se tuhého farmaceutického nosiče, jako je laktóza, stearát hořečnatý, bílá hlinka, sacharóza, mastek, kyselina stearová, želatina, agar, pektin, akáciová klovatina apod., je možno' farmaceutický prostředek tabletovat, použít jako farmaceutický prášek umístěný - v tobolce z tvrdé -želatiny, nebo v podobě pastilky nebo pilulky. Množství tuhého nosiče může kolísat v širokých mezích, avšak výhodně je v rozmezí od 25 mg do· asi 1 g. Použije-li se kapalného farmaceutického nosiče, jako je sirup, podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej, voda apod., bude prostředek v podobě sirupu, emulze nebo kapalné suspenze, v tobolce z měkké želatiny. Podobně může nosič nebo ředidlo· zahrnovat zpožďovací látku, jako je glycerylmonioítearát nebo glyceryldlstearát, samotnou nebo· s voskem.

Formy pro parenterální aplikaci, jako je například íntoamuskulární aplikace, se získají rozpuštěním vodonozpustné soli účinné látky ve vodě nebo v solném roztoku v takové koncentraci, že 1 ml .roztoku obsahuje od asi 2 .mg do asi 50- mg aktivní složky. Tímto roztokem se pak mohou plnit jednotlivé ampulky nebo lahvičky, obsahující několik dávek.

Farmaceutické prostředky se připravují běžnými farmaceutickými postupy, zahrnujícími míšení, granulaci a případné tabletování, -nebo různé míšení a rozpouštění složek, vhodné k získání požadovaného finálního produktu.

K vyvolání účinnosti, spočívající v blokování receptorů dopaminu, se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná - adiční sůl s kyselinou, obvykle v kombinaci s farmaceutickým nosičem, aplikuje interně zvířeti nebo člověku v netoxickém množství, postačujícím, k vyvolání této účinnosti. Způsob aplikace může být orální niebo parenterální. Výhodně se aplikují shodné dávky -až do dosažení požadovaného účinku, například dvakrát až třikrát denně, při celkové denní dávce v rozmezí od asi 2 - mg do asi 900 mg aktivní složky.

Dále uvedené příklady blíže objasňují výrobu - jednotlivých sloučenin a farmaceutických prostředků podle vynálezu, který však na ně není omezen. K přípravě sloučenin obecného vzorce I je však možno' též použít popsaných -syntetických postupů, patřičně modifikovaných, -a. -alternativních výchozích látek.

Příklad 1

K ochlazenému roztoku 21 g (0,2 mol) dimethylacetalu aminoacetaldehydu a 42,5 (0,205 mol) dicyklohexylkarbodiimidu v 500 mililitrech methylenchtorídu se za chlazení a .míchání po- částech přidá 39,2 g - (0,2 mol) kyseliny homoveratrové. Po skončení přídavku -se reakční směs míchá po- 30 minut při teplotě místnosti, načež se ponechá přes noc v -chladničce, a pak -se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá olejóvitá kapalina, která po. ochlazení ztuhne - na N- (2,2-dirnmíthoxxythyl) -3,4-dlhydroxyfenylacetamid o teplotě tání v -rozmezí od 60 do 63 °C.

Ke 40 -g tohoto- acetamidu se přidá 200- ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml ledové kyseliny octové a směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi ledu a vody a vyloučená tuhá látka se· promyje směsí vody a .methanolu, čímž se získá 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-2-ioxo-lH-3-benzazepin -o teplotě tání v rozmezí od 239 do 241 ^áC.

g tohoto benzazepinu se rozpustí ve 120 -až 130 -ml ledové kyseliny octové, přičemž se -reakční směs zahřívá, načež se vlije do Parrovy baňky. K roztoku se pak přidá 0,8 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s -obsahem 10 o/o paládia, a směs se hydrogenuje po dobu 60 až 90 minut. Pak se katalyzátor odfiltruje -a- filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydriO!-lH-3-benzazepin^: o teplotě tání v. rozmezí od 190 do 192 °C.

K -suspenzi 22 g - (0,1 mol) uvedeného, tetrahydrobenzazepinu ve 250 mi bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidá 225 ml 0,94 M -diboranu. Po skončení přídavku se směs zahřívá 1 -hodinu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přidá -se -zředěná kyselina· chlorovodíková -a - směs se pak zahřívá 30 až 40 minut ' na parní, -lázni. Zbytek se zředí vodou, zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného - a extrahuje e-thylacetátem. Vysušený extrakt se -odpaří a tuhá- sloučenina se přemění v hydrochloríd, tj. hydriochlorid 7,8-dimtthoxy-2,3,4,5-tetrahydг.o-lH-3-benzazepinu -o teplotě tání v rozmezí od 240· do 241 °C.

Ke 12,3 g uvedeného tetrahydrobenzazeplnu se přidá 200 ml 48'% kyseliny bromovodíkové a směs se zahřívá 1 až 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se -reakční směs odpaří -do- sucha a azeotropicky předestiluje s- toluenem, čímž se získá hydrobromid 7,8-dihy<y'OX3-2,3,te5-tetr.ahydH<--lH-3-benzazepinu -o teplotě -tání v -rozmezí od 278 do 280 °C.

Ke 300 ml methan-bllckého roztoku- 9,7 g hydrobromidu uvedeného dihydrioixy-benzazepinu se v atmosféře dusíků po částech přidá 2,3-dichlolr-3₁6-dikyano-l,4-benzochinon' v malém molárním nadbytku. Směs se míchá 30- minut při teplotě místnosti, načež se ochladí v. ledové lázni a zfiltruje, čímž se získá hydrobroimid O^^S-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionu.

Tento hydrobromid dionu -se po částech

213 3 01 přidá к 50β· -.m.l - methanolického ‘roztoku - 6.4 gramu (0,058 mol) thiofenolu. -Výsledný roztok se - míchá 1-hodinu - v atmosféře dusíku při -teplotě - místnosti, načež se --odpaří - do- sucha. - -Zbylý --olej ‘se míchá s -etherem- & rozetře •sefhanolem, čímž -se získá - hydrobromid 7,8-dihydTpKy-6d0nyíthiD“2,3_r45-tetrahiyíto-lH-3-be.nzazeplnu --o -teplotě - -tání - v rozmezí ód 125 do 128 °C. Tento katechol -je možno přeměnit ve -sloučeniny obecného· vzorce -I, substituované -v -poloze .3.

Přiklad - 2

Směs· -19,5 g :(0,094 - mol) 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetFahydFo-IH-3-benzazepinu·, -78 ‘ >ml 37% .-formaldehydu a 117 ml - 99 - až 100% -kyseliny mravenčí se zahřívá přes -noc pod zpětným -chladičem, načež - se odpaří- do- sucha. Ke zbytku se přidá 140 ml zředěné .-kyseliny chlorovodíkové a směs se znovu odpaří -db -sucha. Ke -zbytku «9 -přidá 440 ml 10% roztoku hydroxidu rodného a směs ae extrahuje ethylaK^e^táttem. Extrakt se jproimyje, -vysuší a zbytek se- přemění v -hydrochlorid, čímž -se 'získá hydrochlorid 7,8-dimethoxy-3-méthyl-2₁3,4_f5detr'ahydro-lLH--3·--beMazepinu -o teplotě -tání v- rozmezí od •250· -7o'254 CC.

K '5,2 g .[0,02 mol) - výše -uvedeného -3-methýlbenzazopinu -se· -přidá 100 ml 48% kyseliny - bramovodíkové á směs se zahřívá -60 -až -90 minut - pod zpětným - chladičem. - Pak -se •neakční -směs odpaří -do --^u<^l^.a a -aSMrtropicky předestiluje - S -toluenem, - čímž se získá -jako -zbytek hydrobromid - -7,8-сВДу<!1гоху-3-mettoyl-2;3&55tetrahydro-lH«34)eii№a_lzepi·· nu o- teplotě tání -v -rozmezí od 2.30 do- -233 QC ;(za -rozkladu').

K roztoku 16- -g (0,0584 -mtol·) ‘uvedeného díhydroxylteinzaziepihu- -ve 300 ml methanolu se po - částech v -atmosféře dusíku -přidá 14,3 .'gisam '(0,963 mol') 2,3--610^0^5,6611^^0-l,4-bé-nzochlnonu a- vzniklá -směs -se hodinu -míchá při -teplotě místnosti. Pak - se - reakční směs - ochladí -v -ledové- lázni -a zfilmuje, - čímž se získá -hydrobromid .3-imethyl--2,3,4,5-tietoahydro-l^H^-^3-benz^^5^^I)in-7,8-dionu.

Ke 200 ml methanolického roztoku 1;92 g (0,0175 mol) thicfenolu se po -částech přidá -2-,-2 g - (0,0081. mol) výše uvedeného - dionu -a vzniklý -roztok -se míchá- -1 hodinu -v -atmiosséř-e - dusíku- při teplotě - místnosti. Pak se-reakčm směs odpaří/čímž -se jako’ zbytek získá hydrobromid- 7,8-die-y7ro^xy-3.Imethyl.-6·4®nyltШo-2,3,4;55Ietr·alϊydro'·lH-3-benzaz:e•pinn - o> - teplotě tání 'v rozmezí od - 116- do 120° Celsia. Teplota -tání volné -zásady je 174 °C.

Reakcí - uvedeného - dionu -s - cyklohexylmerkaptanem, -^^--třil^iaormethylth^^o^fe^r^cil^m^'·,. p-trifluormethylthiofenolem - nebo- p-chlorthio.fenolem podle uvedeného postupu se získají tyto- pnodtaktyfi

6-cykl©hexyl-th':io-7,·.8-di·hydFoκy--3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od 148 dO 157 -c,

7i8dihyd.-Oxy-3-yl'ethyl-6-. (m-trifluormethylfenylthto))2,3,4,5-Ietr^ahydr:Θ<-l-H.-3I -benzazepín -o - teplotě -tání v rozmezí -od 183 do -185 °C,

7,.8dil^^5^x^i^-^xy-c-me-.h^6- (p-trif luornaethl^^sή^lfi^1йihэ^I-2)3,^,,^-^t(^^ahy7rю-·l^E^-^-^-bénzazepinfui»arát o teplotě -tání 222 °C -a • 6--pmhlorϊennllhl·O)-·7,8-dihy^l7·nΌ'Xy-3-methylI2,3,4₍5-Iett’ahy7ro-l.HI3-beJlZt^ιzepin-hemifumarát o teplotě -tání v rozmezí cd -209 do- 211 °C.

•Příklad 3

K -methanolické suspenzi - 1,0 g - (0,0033 mol) 7,8-7ihy7ιiOxy-3-methyl-64eny·lthi,o-2,3,I 4,5detidhylHO'-lH-3-benzanepi^:riu - se po částech přidá dia.zomethan, -vyrobený obvyklým způsobem za -použití -N^methvl-N^n.itro-N-rátroscguianidinu. Směs - se míchá 1 hodinu při teplotě -místnosti, - nadbytek --diazomeťhanu -se -odstraní -proudem dusíku a - směs se pak zahustí. Přidá- se kyselina, '.fumiapová, rozpuštěná - v -minimálním -množství - methanolu, a -roztok se -ochladí, - čímž se -získá -fumarát 7;8-di_lmetho.xχ-e-me-hyl-6Ife.nylthl·OI -2,3,4,54ett'aihydro!-lH-3-be.inbazep1iKu - o· teplotě -tání v rozmezí -od 181 do -184 °C.

Přiklad 4

Roztok 3,2 g 7,8-7ieydгo5y--3'.methylI6-feI nylteiO'I2,3,4,5-Ie-гaey7ooⁱIlH-3Ibe·nzazepiI ' nu v přibližně 500 ml bezvodého- benzenu se •-ráchá 15 -minut při teplotě -místnosti·, načež se přidá -4,5 -ml triethylaminu·.. -Pak se přikape 5,4 -g - (0,044 mol) -acety-lbromidu ve 20 ml benzenu a směs -se zahřívá 75 -minut pod -zpětným - - chladičem. Poté - se -reakční směs odpaří - do - sucha -a - zbytek se -rozdělí mezí .5% -roztok hydrogen-uhličitanu- - sodného -a ethylacetát. Ethylacetátový -roztok - se promyje, -vysuší --a -odpaří. Ke- zbytku se- přidá -kyselina fumarová,, -čímž se získá fumarát 7,8-7iacetoxy··3-meteyl-6-fe^nylthio-2j3_¢4,I 54etrah·y'Oeo-lH-b-benzapepinu -o - teplotě tání v rozmezí od 156- - do· 16-1 °C.

Obdobně -se - 6^JC·ykloe·exylteio-7,·8-7ί·hy·droxy-Smethyll2,3,4,5--etrahyd.ro-lH-3toe.nzazepin- nechá -reagovat výše- popsaným- postupem s acetyiromidem, čímž - se získá hydrobromid 7,8dtacetcxy-6-cyklohexylte.i'C-3-m-ethyl-2,3,.4,5--etrahy.drc-lH-3-benzazepiau o -teplotě tání -v rozmezí - od 14-9' do 1’50'°C.

Příklad 5

Ke směsi 7 g (0,0337 mol)- 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-Ietraeydro-lH-3-benztzepmu, rozpuštěného. ve 170 m.l acetonitrilu -s 5 ml triethylaminu, ochlazeného v -ledové lázni,- slza míchání přikape 4,25 g (0,035 mol) allylbramMu ve 30 ml acetonitrilu. - Směs se zahřeje na teplotu -místnosti, -načež se zahřívá minut -pod - zpětným- chladičem' Pak - se re213381 akční směs odpaří - do sucha, rozdělí mezi ethylacetát a 5% roztok hydrOgenuihllči|&nu sodného, a vyloučený ethylacetájfe·^ vysuší a odpaří, čímž se získá 3-а11ук7Г861теthdxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bénzazepin.

4,5 g (0,0182 mol) uvedeného 3-allylbenzazepinu se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, roztok se ochladí a pak se к němu přikape 9 g (0,036 mol) bromidu borí, tého ve 45 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut v ledové lázni a¹ pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Nadbytek bromidu boritého se rozloží přidáním methanlolu a směs se odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s. acetonitrilem, čímž se získá hydnobromid 3-ally.l-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu o teplotě tání v rozmezí od 195 do 204 °C.

Postupem, popsaným v příkladu 2, se na hydrobromíd 3-allyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu působí'2,3-.dičhlic№-5„6-dikyaniO-l,4-benzochinionem, čímž Se získá 7,8-dioin, který se pak nechá reagovat například s thiofenolem za vzniku příslušného hydrobromidu 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-fenylthio-2,3,4,5-tetnahyd.ro-lH-3-benzazepinu o teplotě tání v rozmezí od 103 do 123 °C.

Obdobně se výše popsaným postupem získá reakcí s dimethylallylbroiímdem jako finální produkt hydrobromid 7,8-dihydroxy-3-dimethylallyl-6-fenylthio-2₎3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu.

Příklad 6

Roztok 5 g (0,0166 mol) 7,8-dihydroxy-3-methyl-6-fenylthto-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve 250 ml methanolu se okyselí etherickým roztokem chlorovodíku, čímž se získá příslušný hydrochlorid. Tento se rozpustí ve 300 ml methanolu a v atmosféře dusíku se po částech přidá 4,0 g (0,0176 mol) 2,3-dlchlor-5,6-dikyano-l,4-benZ'Ochlnonu a směs še míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se к reakční směsi přidá éther a rozpouštědla se odlijí, čímž zbývá hydrochlorid 3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Tento hydrochlorid se rozpustí v co nej menším množství methanolu a vzniklý roztok se pak po částech přidá к methanolickému roztoku chlorovodíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozetře s .acetonitrilem. Vyloučená tuhá látka se přečistí přeměnou ve volnou zásadu, čímž se získá 9-chl^!or-7,8-dihydroxy-3-.methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetra'hydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od 173 do< 174 °C.

Příklad 7

К roztoku 0,9 g (0,0076 mol) 2-thiofenťhiolu ve 200 ml methanolu se v atmosféře argonu za míchání přidá při teplotě míst12 »’nosti po částech 2 g (0,0074 mol) 3-měthyl-2,3,4,5-tetrahyd.ro-lH-3-b&nzazepin-7,8-dionu. Směs se míchá 1 hodinu, načež' se methanoil oddestilujé za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá ve 30 ml vody a žfiltruje. Filtrát se zalkallzuje, čímž se získá jako produkt 7,8-dihydnoxy-3-methyl-6-(2-thienylthió) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od 189 do 191° Celsia.

Obdobně se 5 g (0,018 molu) výše uvedeného diolu po částech přidá. к roztoku

2,3 g (0,02 molu) 3-thiofenthiolu ve 200 ml methanolu, čímž se po příslušném zpracování získá jako produkt 7,8-dthydroxy-3-methyl-6-(3-thienylthio)-2,3,4,5-tetrahydřo-ΙΗ-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí cd 189 do 191 °C.

Příklad 8

Míchaný roztok 620 ml 0,9 M n-butyllithia (0,56 mol) v tetrahydrofuranu se umístí v atmosféře dusíku a ochladí na teplotu—70° Celsia. К tomuto roztoku se během 30 'minut za míchání; přikape roztok 0,1 .mól 6-brolm-3~methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve 230- ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě —70 °C, 'načež se přikape roztok 135 g (0,62 mol) difenyl-disulfidu v& 385 ml tetrahydrofuranu. Roztok se .míchá po další 1 hodinu při teplotě —70 °C. Téměř bezbarvý roztok se pak za míchání pomalu vlije do 5 litrů směsi ledu a vody obsahující nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje etherem, načež se vodná fáze zalkallzuje přidáním 10 N roztoku hydroxidu sodného. Etherický extrakt výsledné směsi se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného·, vysuší síranem 'horečnatým a zahustí. Zbylá kapalina se podrobí chrdmatografickému dělení, čímž se získá 3-methyl-6-fenylthl'O-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazépin, který se přemění v sůl s kyselinou cyklohexylsulfamovou ve směsi methanolu a etheru. Teplota tání uvedené soli je v rozmezí od 136 od 139 °Сг

Příkladů

К roztoku 400· g koncentrované kyseliny sírové a 100 g koncentrované kyseliny dusičné se za míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5°C po částech přidá 19,6 g (0,1 mol) 6-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C, načež se opatrně vlije do 1,5 litru směsi ledu a vody. Pak se roztok zalkallzuje přidáním nadbytku hydroxidu sodného, načež se extrahuje etherem. Po několikanásobném proimytí vodou se extrakt vysuší a zahustí. Vzniklá směs přibližně stejných dílů 6-chlor-3-methyl-9-nitrio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu a 6-chlor-3-methyl-7-nltro-2,3,4,5-tetrahyd213381 ro-lH-3-benzazepinu se oddělí chromatografickými postupy.

К roztoku 11,0 g (0,1 mol) thiofenolu ve 200 ml dimethylfoirmamidu se v atmosféře dusíku opatrně po částech přidá při· teplotě v -rozmezí 0 až 10 °C 4,65 g (0,11 m-olu) 57% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji. Vzniklý roztok se míchá 15 minut při teplotě 25 ^CC, načež se к němu přikape roztok

24,1 g (0,1 mol) 6-chlor-3-methyl-9-.nitiro-2,3,4,5-tetra.hydro-lH-3-benzazepinu v 50 ml dimehylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C, načež se ochladí na· teplotu 25 ^QC a vlije do směsi ledu a vody. Vzniklá tuhá látka se odfiltruje, vysuší na vzduchu a překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem, čímž s.e získá 3-methyl-9-nitro-6-fenylthio-2,3,4,5-tetírahydro-lH-3-’benzazepin.

К roztoku 15,7 g (0,05 mol) 3-methyl-9-mtro:-6-feny]-thio-2,3,4,5-tetrahydřo-lH-3-benzazepi.nu ve 350 ml methanolu a 125 mililitrů vody se po částech přidá 35 g (0,2 mol) hydrogensiřičitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem, načež se přidá dalších 52 g (0,3 mol) hydrogensiřičitanu sodného· a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje po! dobu 30 hodin, přičemž se během poslední hodiny zahřívání nechá z reakční směsi odpařit přibližně polovina rozpouštědla. Pak se reakční směs ochladí, zředí vodod, zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátein. Po vysušení se extrakt zahustí, čímž se získá 9-ammor3-methyl-6-fenyl• thlo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza⁽zepin, který se chromatograficky přečistí. Na roztok této zásady v ethanolu se působí nadbytkem chlorovodíku. Po přidání etheru se získá krystalický dichlorid 9-amino-3-methyl-6-fenyl-thiiO!-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu.

Alternativně se 9-nitrosloučenina, uvedená v předchozím odstavci, hydrogenuje v ethanolickém roztoku za použití katalyzátoru, tvořeného' aktivním uhlím s obsahem 5 o/o paládia, po 2 hodiny za tlaku 0,35 MPa, čímž se získá výše uvedený 9-amínoderivát.

К suspenzi 17,9 g (0,05 molu) dihydrochloridu 9-amino-3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,-

5-tetiráhydiro'-lH-3-benzazepinu v 50 ml vody a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přikape roztok 4,2 g (0,06 mol) dusitanu scdného ve 25 ml vody. Roztok se míchá 30 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5^QC, načež se vzniklý roztok diazoniové soli přidá к roztoku 6,0 g (0,06 moll) chloridu měďného ve 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C, načež se zahřívá 1 hodinu při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu v rozmezí 15 až 20 °C se směs zalkalizuje »a extrahuje etherem. Ether íc-ký extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí, čímž se jako zbytek získá 9-chior-3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydTOblH-

-3-benzazep.in, který se přečistí chromatograficky .nebo překrystalováním vhodných adičních solí s kyselinami. Teplota tání jeho hydrochloridu je v rozmezí od 131 do 132 °C.

Příklad 10

К roztoku 15 ml koncentrované kyseliny sírové ve 114 ml vody se při teplotě v rozmezí 60 až 70 °С přidá 23,2 g (0,082 mo^!l] 9-.amino-3-methyl-6-fenylthio.-2,3,4,5-tetrahydroi-lH-3-benzazepinu. Výsledná suspenze se intenzívně míchá a ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C. К této- suspenzi se při.dá

6,3 g (0,091 m-ol) dusitanu sodného- v 10 ml vody takovou- rychlostí, že teplota směsi nepřestoupí 5°C. Výsledný roztok diazoniové soli se přikape za varu к roztoku· 200 g síranu mědiného ve 300 ml vody. Pak se roztok 15 minut zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přidá se nepatrné množství kyseliny askorbové a přidáním hydroxidu amonného· se jeho pH upraví na hodnotu 7,0. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení se extrakt zahustí, čímž se získá 9-hydroxy-3-methyl-6-Ťeny.lthio-2,3,4,5-tetrahydw-lH-benzazepin. Čištění se provede chromatograficky nebo překrystalováním vhodné adiční soli s kyselinou.

Příklad 11

Postupem, popsaným v příkladu 9, sé n,a isomerní 6-chlor-3-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro.-lH-3-benzazepin působí thiofenolátem sodným, čímž se získá meziprodukt, substituovaný fenylthioiskupinou v poloze 6, načež se nitroskuplna zredukuje působením hydrogensiřičitanu. sodného. К roztoku 2,6 g (0,0125 -mol) výsledného 7-ami^,no-3-methyl-6-feníylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve 25 ml 3 N kyseliny sírové se při teplotě v rozmezí 0 až 3 T po kapkách přidává roztok 1 g dusitanu sodného v 5 ml vody, dokud zkouška na kyselinu dusitou není pozitivní. Nadbytek kyseliny dusité se rozloží přidáním 0,2 až 0,3 g močoviny a mícháním po dobu 10 minut. Roztok diazoniové soli se za míchání přikape při teplotě 70 °C ke 200 ml 50% kyseliny sírové a tato teplota se udržuje tak dlouho, dokud veškerá diazoniová sůl není rozložena. Ochlazením teplého roztoku v ledové lázni se vyloučí krystalická sraženina;. Suspenze této sraženiny se udržuje 30 minut .při teplotě 0 °C, načež se sraženina odfiltruje a; promyje malým množstvím ledové vody. Překrystalováním se získá síran 7-hy.droxy-3-methyl-^,6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3'-benzazepinu.

Příklad 12

Suspenze 12,0 g (0,05 .mol) 6-chlor-3-me213381 thyl-9-nibr>o-2,3,4,5-tetr'ahydr'O-lH-3-benzazepinu -a 0,2 g kysličníku platičitého ve 100 mililitrech ethanolu se pří teplotě 25 °C ' hydrcgenuje v Páriově přístroji při počátečním tlaku vodíku 0,42 MPa. Jakmile skončí pohlcování vodíku, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, - čímž se získá S-ammo-e-chlor-S-metbyl^S^S-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

Směs 10,5 g (0,05 mol) 9-am!iho-6-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu a 50 -ml -anhydridu kyseliny octové se míchá a zahřívá 4 hodiny při teplotě v rozmezí od 60 do 65 ^CC. Vzniklý roztok se vlije do směsi ledu a- vody, a míchá 16 hodin- při teplotě 25 °C, načež se zalkalizuje přidáním hydroxidu sodného při teplotě - v rozmezí - 5 až 10 - °C. Vyloučená sraženina -se ihned -odfiltruje, čímž se - získá S-acetamldo^-chlor-3нmethyl-2,3,4,5-tttrahydro-lH-3-btnzazepin.

Ke -směsi 200 g koncentrované kyseliny sírové s 50 g koncentrované kyseliny -dusičné se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C po částech -přidá 12,6 g (0,05 mol) 9-acetamido-6-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tttrahydro-lH-3-benzazepinu. Vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě -0· až 5 °C, načež se opatrně vlije do 500 ml směsi ledu a -vody. Pak se rožtok zalkalizuje hydroxidem - sodným, načež se míchá 16 hodin při -teplotě 25 °C. Poté se směs zfiltruje, čímž se -získá 9-amino-6-chlo^r-3-methyl-8-nit^i^o^-2,3,4,5-tetrahydro-lH-S-benzazepin.

Roztok 100 ml kyseliny -sírové a 50 -ml vody - se - ochladí na teplotu —10 °C, - při kteréžto -teplotě se udržuje, zatímco se -během - asi 15 minut -,k němu po malých -dávkách přidá

3,7 - g (0,054 mol) dusitanu -sodného. Během 10 až 15 -minut se pak přidá 19,3 ml (0,186 mol) - studené 50% kyseliny -fosforné, - přičemž se teplota stále udržuje- na —10 °C. Ke vzniklé diazoniové - soli v roztoku se pak během 1 -hodiny přikape roztok 5,1 g (0,02 mio-l.) S-aminobe-ch.ilor-S-methyl^-n.ttro- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-btnzaztplnu- ve 100 ml ledové kyseliny -octové, přičemž se teplota stále udržuje na —10 ^CC. V míchání se pokračuje 2 hodiny, - přičemž teplota vystoupí na 5 °C. Při této teplotě se roztok udržuje v digestoři po dobu 36 hodin, načež se destiluje -s vodní parou k odstranění kyseliny octové. Zbývající kapalina- se ochladí a- za míchání se opatrně přidá hydroxid sodný. Vyloučený krystalický 6-chlor-3-methyl-8-nitroι-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza'Ztpin se odfiltruje. Je možno jej přečistit chromatograficky nebo překrystalováním ze směsi ethylacetátu s- hexanem.

Roztok 62 ml (0,056 mol) 0,9 M -n-butyllithia v tetrahydreifuranu -se- v atmosféře dusíku ochladí na teplotu — 70 °C a -za míchání se během 30 minut k němu přidá roztok

2,4 g (0)0^1 mol) 6-chloir-3-methyl-8-nitoo-2,-

3,4,5-tetrahydro-lH-z-benl»zeptau ve 25 ml tetrahydrofunanu. Roztok se -míchá 30 minut při teplotě — 70 °C, načež se k němu přikape roztok 13,5 -g - (0,06 mol) -difenyldlsulfidu -ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs -se míchá .1 hodinu při teplotě — 70 °C, načež se - vlije do 500 ml směsi -ledu -a vody obsahující -nadbytek kyseliny chlorovodíkové. - Směs se extrahuje ethylacetátem - a vodná fáze se - pak - zalkalizuje přidáním 10 N hydroxidu -sodného, čímž se vyloučí 3-methyl-8-nitrol6-fenylthiΘl2)3,4,5-tetιΓahydr^ιo-lH-3benzazepin. - Produkt se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem nebo z vodného - ethanolu.

Postupy, popsanými v příkladech - 9 -a M, se 3-mβthyl-8-nitro-6-fenylthi01-2)3;4,5-ltёtrahydro-lH-3-benzazepin zredukuje- -h.ydrosfřičítanem sodným a příslušný 8-amfcnodea!ivát se diazotuje a pak zahřeje se- směsí - síranu mědného -a kyseliny - sírové, - čímž se získá

8- .hydřoxy-3lmethyll6-fenylthio-2)3)4)5-tel tráhydroⁱ-l^H-3-benzazepin.

Příklad 13

Postupem. - popsaným v příkladu -12 se na

9- ammΌ-6-'Chl·O!r-3-,methyl-8lnitřιo-2)3)4)5-

- působí nejprve n-butyllithiem a pak difenyld£stu£iid6m,im se získá píslušný 6-feny^íth-iΰdeřivát^, který se diazotuje a pak nechá reagovat -s chloridem -měďným a kyselinou chlorovodíkovou, čímž se- získá -9lChlor-8-nitro-3-methyll6lfel nylthto-2)3)4_r5-tetřahyd^o-lH-3-benzazepln. Tato- sloučenina se pak redukuje '-hydrogensirlčitanem sodným a -výsledný ' 8-amtooderivát se pak diazotuje. Ptí diazotaci se pak nechá reagovat -se - směsí stranu -mědného a kyseliny sírové, čímž se získá «chte^l8-hydř0ιxy-3-methyll6-fenylthlOl2)3)4)5ltel trahydroi-lH-3-benzazepin..

Příklad 14

0,075 - mol volné zásady 7,8-dimiet’ho'xy-3-methy.ll2)3)4)5ltetřahydro-lHl3-lenzazepinu se rozpustí ve 170 ml kyseliny octové. K roztoku se v tenkém proudu přidá 28 -g bromu (0,175 mol) -a --směs -se míchá 2 -hodiny. Vyloučená sraženina- se isoluje, promyje etherem- a- rozpustí ve vroucím methanoilu a acetonu k -rozrušení’ - nadbytku -bromu. Produkt, tj. hydrobromiid 6-br-to-7,8·-dimethb-cy-3-·methyl-2)3)4)5ltetrahydr^,oί-lHl3l -benzazepinu se -ponechá vykrystaldvat- z methanolu. Pak se hydrolř^ιomid - přemění v příslušnou voilnou zásadu.

Směs 0,009 mol výše uvedené sloučeniny hromované v poloze -6, 0,036 mol -trifUuiOrmethyljcdidu a 0,0708 mol práškové mědi v 15 ml dimethylformamidu se 68 hodin zahřívá při· teplotě 150 pc v tlakovém reaktoru. Po ochlazení se reakční směs zředí 20 ml dimethylformamidu a 200 ml - - ethylacetátu a pak se míchá, přičemž se -přidá -500 ml -vody. Vyloučená organická fáze se promyje, vysuší a odpaří, čímž se získá 7,8-dimethoxy-3-:m.eth·y.l-βltřlfluořmethyl-2‘;3)4)5-tetral

2:1^33581:

přidá» k· 501 ml;, methancdického· roztoku · 6,4 gramu · (0,006.mol)· thiofenolu. . Výhledný roztok:· se- míchá i L. hodinu- v- atmosféře dusíku pří. teplotě·, místnosti; načež.s&.odpařU d'Q/S.u.chm. Zbylý)· alej _ _se míchá s· etherem^· rozetře siethanolem; čímž' se..·, získá, hydrobromid.· 7,8” -di-hydrowy>6-ieí^j^]^thio?^3^/4j5--i^^,etiríh^,y<rn^ -lH-3-beiúza&eplnu. oi teplotě- tání· v. rozmezí od 125.· d®r 128 °G. Tento.· katedra!', je-· možno přeměnit ve sloučeniny obecného vzorce-· I, substituované' v · poloze: 3.

R-ř íkřil^-ard · 2-.

Směs·- 19,5? g- (0,094: mol). 7,8-61те1Ьоху-2,3,4'54ettkhydrolH-3řbenzkzepftni·,, 78“· ml 37,%:.: forÍmkldehydu.iia 117· ml .Blaž··. 100.%; kyseliny mravenčí se zahřívá» přes.i noc pod zpětným chladičem, načež se odpaří· -do sucha. Ke zbytku se přidá 140 ml · zředěné; kyseliny chlorovodíkové a· směs se znovu odpařil do· sucha., Ke; zbytku, se přidán 140« ml 10%; roztoku: hydroxidu: sodného;a^ směs se extrahuje-ft^t^y^l^u-etátem-. Extrakt se·.? promyje,’· · vysuší:, an zbytek se· přemění·, v,· 'hydrochloridj, čímž · se; získá· hydrochlorid·. ŤifedtaethoxyA3methyl-2.,3;4_}5rterahhydro-.lHT3-benzazepinu. o · teplotě, tání’ v rozmezí. cd 2-50-do ·2·54«^ο0.

K<5,2 g. (p,Q2.molj výše, uvedeného-S-meř thylb.enzaz.epinu.· se· přidá· 100 · ml · 43% · kyseliny- brcimovedíkové ·® směs-, se- zahřívá. 69 až · 9íO.mrnuttpp(l·z.pětným-uhLadičfim. . Pak·, se raakčníi směs odpaří- do · sucha. · a kz&ktriopiuky_t· předestiluje; s· toluenem;, čímž· se? získá jako·· zbytek hydτo'bromrd^ · 7,&^cd^.l^T^^i^4oxy-^31-шetdyЬ2;¾4;3·tetradydro>-l·H^3·.benkαztpi1-nu o --teplotě · tání · v rozmezí · od·. 230. do · 2·33_·°Ο (za· rozkladu) г

K·. roztoku: 16 g· (0:,05841 mbé:)· uvedeného dihydroxybenzazepinu. · ve?· 300.ml · methanolu sej p® částech, v - atmosféře · dusíku · přidá· 14,-3 gramu: (0,063 mol·]· 2-ЗчIichlor?5,6τdiιkyaπo-l^-benzochinjanu · a- vzniklá-, směs-. · se. hodinu •míchá: při · teplotě: místnosti.. Pak·- se · reakční .směs-ochladl v ledové lázni a zfiltruje,.čím2 se získá · •hydrobromid 3.-methy^l-2;3,4,5-tetгahydro-lH-3-be·n.zazepi.n-7,8-dioΏ.U·

Ke 200 ml me-thanolického roztoku· 1,92· g (0,0175 mol) thiofenolu se po částech přidá. 2;2· g · (0,0.081 · mol·) · výše,· uvedeného· dicnu at vzniklý; roztok- · se.· mícháí· 1 hodinu; v atmosféře dusíku při · teplotě- místnosti; Rak se- reakční: směs · odpaří·;, čímž, se · jako · zbytek získá: hydrobromid 7.,8-dihydroxyr3,me.thyl,6-e.eny^thtor2iЗ;457·terkhhydro?1H-3.-beϊlza·ze pinuíťrteplotě · tánhv rozmezí od 116-do 120° dĚlsim Teplota“ tání.· volné- zásady je· 174 °G.

Reakcí uvedeného'· dionu · s. cyklohexylmerkkppikτem,-- md^rifl^uc^rmeth^yl^^h^i^í^i^án^s^ilem,.' · pΙΠΠοη··!^-! thiofenolem. nebo: p-chtorthiof&nolβm.· podle uvedeného·; postupu: se· získají^tyt^or produkty,’.

6-o yk-l'ahexy;l-1:hio-7,8ididy 4030^--3^6thyl-2,3,4,5-tterahydгo-SH-3-be:nza.zeρin o teplotě tání v rozmezí od 148 do 157'0,

7,8-ilihyd.yo3y,-3-mylhyl-:6- (jmtrifluior-. m®ehyleenyit·h-'o)ř2,3,4,5-eetnαdydoo71H-3, -benzazeplm o. teplota· tánu v. rozmezí od‘ 183 dal8S°C,.

7,8.’dihydrιoxy.-S-methyl-6-(_;p7trlelu.orm.eehylfenylthio.) j-2,3,-4,5’tet·^- dro-l'H-3. . -dtn.zτkztpl·neιnnarát o teplotě. tání 222°C.. a.

6- (p-chlorf enylthi^o) -Z.a-dihydroxy^ -mthy.i?2'3.,4,·5'tetradydro-lH^:3.-Oen:zaz·.epin-d·t.mifumιkráe o. teplotě tání· ’ v · .rozmezí cd.209 · ^o-211.oc.

Příklad 3.

K. methanolické, suspenzi· 1,0 g (0,0033 mol), 7,8'-dihydroxy-3-me1hyS-6ee·ne1thiC22,3,^4,5rte1Уdhodгн-lH-e-beIleai·.opinu · se · po, částech.. přidá i diα.zometh·cal,. vyrobený, obvyklým způsobem.: za. použití. NŤmeehvl,rNínitrio.-N·-n^,rtroécιgukni·di.nu·· · Směs, se míchá. 1· hodinu přii teplotě místnosti:. nadbytek · diazíometha.nu. odstraní· proudem · dusíku.- .a- směs · se pak zahustí. Přidá. se. kyselina· fumiarová, rozpuštěná· v· .minimálním· množství.' miethanolu. a 'roztok· se. ochladí; oímž · se. získá·, fum.arát,. 7.,8-dimetHoxyrЗ-meth'yl-S-fenylthl·o.-2,3,4,S-tetrahydro-lH^-benzazepinu: o. teplotě. tání, v rozmezí-cd. 181 · do 184·°1.

B-rík-lad · 4

Roztok 3,2 g 7,8-didydr<oχ.y.-37nethy₁i-6-etnyltdio-2,3,4.5-teeradydroslH-3-benzazep1nu v přibližně 500 ml bezvodého benzenu se míchá 15 minut při teplotě ·místno·sei, načež. se.' přidá; 4.5 ml trittdylaminu·. Pak · se přikape · 5;4-g·. (0,0.4.4-. mol) , · αc·eeylbnomi.du· ve 20, ml · benzenu-. a · směs se zahřívá· 75 . minut pod· zpětným chladičem,. Poté· se . -reakční směs · odpaří · do sucha a- zbytek. se rozdělí mezi· 5%. roztok· hydrogeriuhUčitanu· sodného- a· ethylacetát- · Ethylacetátový roztok, se promyje, · vysuší · a. odpaří. Ke· zbytku · se· přidá: kyselina. · fumarová,, čímž se · získá · fůmarát( 7;8-diac·eí.Ό·xy.íS-m'ethyl-6-ftnyledio-2,3·4es 5-tterαhyd¢o-lH-3.-benzαztpinu· o. teplotě. tání vrozme-zí · od. 156dto^:^^61.oc.,

Obdobně se 6-cykl·ohex-ylehio-7,8:-dihydroxyгЗ.^;^·methy.L·S,3,4,5-t·o'erkdydTr·-lH-3-benzk; z^pín. nechá, reagovat, výše popsaným postupem· s · acetyll-hromidam, č-ímžíse. ·získá · hydrcbromid-· 7,8-'ďikuee·cyy-7myklιoh'eyy1thikз3.í -ma.íhyd2,3,4₁5-tetrdУddro-ll·33-een'z.azepinu o ;te.plotě · tání .·. v· rozmezí od 149 · do 150 'C.

Př 111^ · 5

Ke· směsi . 7 g.· (0,0337 mol] · 7,8-drmetdoxy.-2,3,4,5-te·trkdyďiro·lH-3-btnzαzep1·nu, rozpuštěného ve 170 ml acetonitrilu s 5 ml triethylaminu, ochlazeného v ledové lázni. · se za míchání přikape 4,25 g (0,035 mol) allyl0rC:midu: ve · 30 ml · αuetoиieriΊu- · Směs se·· zahřeje · na· teplotu · místnosti, načež · se zahřívá minuUpod zpětným· chladičem. · Pak seie213 3 81?

12 akční ' směs odpaří. do sucha, irozdělí mezi .ethylacetát a 5% roztok hydnogeinuihliČtliSnu sodného, a vyloučený ethyliaeiát.t^vvysuší a odpaří, čímž se získá 3-allyl~7,B-dimetho'xy-2,3,4,5--etrahydro-lH-3-benzazepin.

4,5 g. , (0,0182 mol) uvedeného 3-all'ylbenziazepinu se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, roztok se ochladí a pak se k němu přikape 9 g (0,036 mol) bromidu boritého . ve 45' ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut v ledové lázni a¹ pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Nadbytek bromidu boritého se rozloží přidánto! methanolu a směs se odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s acetotitrrllem’, čímž se získá hydřiobrom-id 3-allyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu -o teplotě tání v rozmezí od . 195 do 204 °C.

Postupem, popsaným v příkladu 2, se na hydrobromid 3-allyl-7,8-dlhydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu .. působí 2,3-dichlor-5,6-dikyaniO-l,4-benzcchino>n'em, čímž se· získá 7,8-d.ion, který se pak nechá reagovat například s ' thiofenolem za vzniku příslušného hydrobromidu 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- -benzazepinu o teplotě tání v rozmezí od 103 db 123 °C.

Obdobně se výše popsaným postupem, získá reakcí s dímethylallylbioiímidem jako finální produkt hydnolbromid 7,8-dihydroxy-3-dimethylanyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lHM-benzazepinu.

P ř í k 1 a d 6

Roztok 5 g (0,0166 mol) 7,8-dihydroxy-3-methyl-6-fenylthio--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3.-benzazepinu ve 250· ml methanolu se okyselí etherlckým roztokem chlorovodíku, čímž se získá příslušný hydrochlorid. Tento se rozpustí ve 300 ml. methanolu a v atmosféře dusíku se po částech přidá 4,0 g (0,0176 'tňiió) 2,3-^j^chlor-5,f^-^-^ii^^^i^i^(^^-l,4-b^nzochinionu a^ směs· se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se ' k reakční směsi přidá ether a rozpouštědla se odlijí, čímž zbývá hydrochlorid 3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Tento hydrochlorid se rozpustí v co nejmenším množství methanolu a vzniklý roztok se pak po částech přidá k methanolickému roztoku chlorovodíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří a. zbytek se rozetře s· acetonitrilem. Vyloučená tuhá látka se přečistí přeměnou ve volnou zásadu, čímž se získá 9-chlor-7,8-dih'ydroxy-3-.methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od 173 do 174 °C.

Příklad 7

K roztoku 0,9 g (0,0076 mol) 2-thiofenthiolu ve 200 ml methanolu se v atmosféře argonu za. 'míchání přidá při teplotě míst

n.osti'-po částech 2 g (0,0074 mol) 3-methyl-2,'3,4j5'-tet.ráhydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionu. Směs se míchá 1 hodinu, načež se methanol oddestiluje za sníženého - tlaku, zbytek se, rozmíchá ve 30 ml Vody a zfiltruje. Filtrát se zalkalizuje, čímž se získá jako pPodukt 7,8-dihydroxy-3-methyl-6- (2-thienylthio) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepln o teplotě tání v rozmezí od 189 do 191° Celsia.

Obdobně se 5 g (0,018 molu) výše uvedeného dieto. po částech přidá, k roztoku

2,3 g (0,02 molu) 3-thiofenthtoto ve 200 m 1 methanolu, čímž se po příslušném zpracování získá jako produkt 7,8-dihydroxy-3-methyl-6-(3--^]^úi^.ir^^]^l^lui^')-2,3,4,5-tetrahydro.-lH-3-benzazepln o teplotě tání v rozmezí cd 189 do 191^CC.

Příklad 8

Míchaný roztok 620 ml 0,9 M n-butyllithia (0,56 mol) v tetrahydrofuranu se umístí v atmosféře dusíku· a ochladí . na teplotu· —70° Celsia. K tomuto roztoku se během 30 minut za míchání přikape roztok 0,1 mbl 6-bnolm-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-be.nzaze^pinu ve 230 ml tetrahydrofuranu·. Rozto^k se míchá 30 minut při teplotě —70 °C, načež se· přikape roztok 135 g (0,62 mol) difenyl-disulfidu vé 385 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po další 1 hodinu při teplotě —70 °C. Téměř bezbarvý roztok se pak za míchání pomalu vlije do 5· litrů směsi ledu a vody obsahující nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje etherem, načež se vodná, fáze zalkalizuje přidáním 10 N roztoku hydroxidu· sodného·. Etherický extrakt výsledné směsi se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Zbylá kapalina se podrobí chromatografickému dělení, čímž se získá 3-m'ethyl-6-fenylthio^-2,3,4,5-tet^rahydro-lH-3-benzazepin, který se přemění v sůl s kyselinou cyklohexylsulfamovou ve směsi methanolu a etheru. Teplota· tání uvedené soli je v rozmezí cd 136 od 139 °C.

Příklad 9

K roztoku 400 g koncentrované kyseliny sírové a 100 g koncentrované kyseliny dusičné se za míchání při teplotě v rozmezí 0· až 5°C po částech přidá· 19,6 g (0,1 mol) 6-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tet!ra'hydro-lH-3-benzazepinu. Roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí O až 5 °C, načež- se oipatrně vlije do 1,5 litru směsi ledu a vody. Pak se roztok zalkalizuje přidáním nadbytku hydroxidu sodného, načež se extrahuje etherem. Po několikanásobném proimyťí vodou se extrakt vysuší a zahustí. Vzniklá směs přibližně stejných dílů 6-chlor-3-methyl-9-mtro-2,3,4,5-terrahydoo-lH^-benzazepinu a 6-chlor-3-methyl-7-nltro-2,3,4,5-tetrahyd213381 .ro-lH-3-be.nza.zepinu se oddělí chromatografickými postupy.

K ^! roztoku 11,0 g (0,1 -mol) thiofenolu ve 200 mi dimethylformamídu se v atmosféře dusíku opatrně po částech přidá při· teplotě v rozmezí 0 až 10 °C 4,65 g (0,11 molu) 57% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji. Vzniklý roztok se míchá 15 minut při teplotě 25 ^CC, načež se k němu přikape roztok 24,1 g (0,1 moll ) 6-chkT-3-methyl-9--niroo-2,3,4,5-tetra.hy.dro-lH-3-benzazepmu v 50 ml dimehyl^foirmamídu. Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě 100· °C, načež se ochladí na teplotu. 25 °C a vlije do směsi ledu a · vody. Vzniklá tuhá látka se odfiltruje, vysuší na vzduchu a překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem, čímž se získá 3-methyll9lШtřOl6lfenylthio-2,3,4,5ltetral hydřo-lH-3tbenzazepin.

K roztoku 15,7 g (0,05 mol) З^сШуМ-nitřΌ-6lfenylllhii0·-2,3,4,5-lett'a·hydřOllH-3-benzazepmu ve 350 ml methanolu a 125 mililitrů vody se po částech přidá 35 g · (0,2 mol) hydnogensiřičitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem, načež ss přidá dalších 52· g (0,3 mol) hydrogensiřičitanu sodného a· v zahřívání pod zpětným chladičem· se pokračuje po dobu 30 hodin, přičemž se běhám poslední hodiny zahřívání nechá z reakční směsi odpařit přibližně polovina rozpouštědla. Pak se reakční směs ochladí, zředí vodou, zalkalizuje · hydroxidem, amonným a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení se extrakt zahustí, čímž se získá 9laminot3-methyll6lfe·nylt thio-2,3,4,5-tetΓřlhy(:iro-lHl3lb·enzazepin, který se chromatograficky přečistí. Na roztok této zásady v ethanolu se působí nadbytkem chlorovodíku. Po přidání etheru se získá krystalický dichlorid 9-ami.no-3-msthyll6-fenyllthiιOi2,3,4,5-letrahydl.Ό-lH-3-benzazepinu.

Alternativně, se 9-nitr^ll^i^ťč^:^i.na·, uvedená v předchozím odstavci, hydrogenuje v ethanolickém roztoku za použití katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím· s obsahem 5 o/o paládia, po 2 hodiny za ' tlaku 0,35 MPa, čímž se· získá výše uvedený 9-aminoderivát.

K suspenzi 17,9 g· (0,05 molu) dihydrochloridu 9lamιino'-3-methylι6-fenylthio-2,3,4,l 5-tetrahydroⁱ:-lH-3-benzazepinu· v 50· ml vody a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za. míchání při teplotě v ' rozmezí · 0 až 5°C přikape roztok 4,2 g . · (0,06 mol) dusitanu sedmého ve 25 ml vody. Roztok se míchá 30 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5· °C, načež se vzniklý roztok diazoniové seli přidá k roztoku 6,0 g · (0,06 mol) chloridu měďnéhio ve 25 m.l koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C, načež se zahřívá 1 hodinu při teplotě v rozmezí 60 až 80 °O. Po ochlazení n.a teplotu- v rozmezí 15 až 20 °C se směs zalkalizuje a. extrahuje etherem. Etherický extrakt se vysuší síranem horečnatým a zahustí, · čímž se jako zbytek získá 9tchtort3t tme.thyll6-fenyll:hЮl2,3,4,5-tetrahydro>-lHl

t.3tbSJnzazΘp.in, který se přečistí chromatograficky nebo překrystatováním vhodných edičních solí s kyselinami. Teplota tání jeho hydrochloridu je v rozmezí od 131 do 132 °C.

Příklad 10

K roztoku 15 ml koncentrované · kyseliny sírové ve 114 ml vody se při teplotě, v rozmezí 60 až 70°C přidá 23,2 g (0,082 mol) 9ta'mirl·(o-3-methyll6lfe₁nylthi'0.-2,3,4,5-teS^,r'al · hydro-lH^-bonza-zeptnu. · Výsledná suspenze se intenzívně míchá a ochladí na teplotu · v rozmezí 0 až 5 °C. K této suspenzi se· přidá 6,3 g (0,091 mol) dusitanu sodného v 10 ml vody takovou rychlostí, že teplota směsi nepřestoupí 5 °C. Výsledný roztok d.iazsnicvé soli se přikape za· varu k roztoku 200 g síranu měďného ve 3G0 ml vody. Pak se roztok 15 minut zahřívá pod zpětným chladičem, · načež se ochladí, přidá se nepatrné množství kyseliny askorbové a přidáním hydroxidu amonného se jeho· pH upraví na· hodnotu 7,0. Vzniklá směs se extrahuje ethylacstáism. Po vysušení se· extrakt zahustí, čímž se získá 9-hydroxyl3lmsthy--6-'fs.nyll thiιo-2,3,4,5-tet.t·ahydro-lHlbsnzazepin. Čištění se provede chromatograficky nebo překrystalováním vhodné adiční soli s kyselinou. .

Příklad 11

Postupem, popsaným v příkladu 9, . se na isomerní 6-chloм’-3-methyl-7-miro.-2,3,4,5-te^Η1ι.άιΓθ-1Η-3-5β.ηζΗζβρί.η· působí thiofenolátem sodným, čímž se získá meziprodukt, substituovaný fenylttiioiskupinou v poloze 6, načež se nitroskupina zredukuje působením hydrogensiřičitanu sodného K roztoku 2,6 g (0,0125 mol) výsledného 7laminol3-.met.hyl-6-fenylthio-2,3,4,5-teSt.ahydr0l1H-3-be^nzal zepinu ve 25 ml 3 N kyseliny sírové se při teplotě v rozmezí 0 až 3 °C po kapkách přidává roztok 1 g dusitanu sodného · v 5 ml vody, dokud zkouška na kyselinu dusitou není pozitivní. Nadbytek kyseliny dusité se rozloží přidáním ·0,2 až 0,3 g močoviny a mícháním po dobu 10 minut. Roztok diazoniové· soli se za .míchání přikape při teplotě 70 °C ke 200 ml 50% kyseliny sírové a tato teplota· se udržuje tak dlouho, dokud veškerá diazoniová sůl není rozložena. Ochlazením teplého roztoku v ledové lázni· se vyloučí krystalická sraženina. Suspenze této sraženiny se udržuje 30 minut při teplotě 0 °C, načež se sraženina odfiltruje a promyje malým, množstvím ledové vody. Překrystalováním se získá síran 7thydroxy-3-meth^ylt l6-:fenylihiOl2,3_>4,5-tetг.ahydřc·-ΓHl3-bsnzazepinu.

Příklad 12

Suspenze 12,0 g (0,05 .mol) 6-chl:O^·3-met

2.13381 thyl-9.nibro-2,3,4,5-tet-r'ahy-ctoo-lH-3-ben:zazepinu - a - 0,2 g kysličníku plaUčitého ve 100 mililitrech. ethanolu se při - teplotě - 25 °C hydrogenuje v Barrově přístroji při. počátečním tlaku vodíku 0,42 MPa. Jakmile skončí, pohlcování vodíku, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí -za sníženého tlaku, čímž se získá 9-amin>-6-chlor-3-mi!thyl-2,3,4,5-tetrtУydro-Í^H-3-benzazepin.

Směs. - 10,5 g (0,05 - mol) 9-am.ihoi-6-chlor73-metУy-l-2,3,4,5-tetrtУydro-lH-3-ben2^azeplnu ai 50 -ml- anhydridu . kyseliny octové se míchá . a‘ zahřívá 4 hodiny - při teplotě v rozmezí - od - 60 do - 65 cc. Vzniklý - roztok - se vlije do směsi ledu a vody, a míchá . 16 hodin při teplotě 25 °C, načež - se zalkálizuje přidáním hydroxidu: sodného,· při - teplotě v rozmezí - 5 až- 10 -°C. Vyloučená - sraženina - -se ihned.- odfiltruje; čímž - se získá O-acetamida^-chlor-3-(metУyУ-2,3,4,5-tetraУydro-lH-3-benzazepin.

Ke - -směsi 200 - g koncentrované - kyseliny sírové s - 50 g koncentrované - kyseliny - dusičné se při. teplotě v rozmezí 0 až - 5°C po částech přidá. 12,6 g (0,05 -mol) 9-acetamido-6-chlO'r-3-methyl-2,3,4,5-tetraУydro-lH-3-benzazepinu. Vzniklý roztok - se - míchá 2 hodiny při teplotě - 0. - až - 5 °C,- načež se opatrně vlije do 500 -ml - směsi ledu, -a- vody. Pak se rožtok zalkalizuje - hydroxidem -. sodným, - načež se míchá 16 hodin při -teplotě- 25 °C. Poté se směs zfiltruje, čímž se -získá 9-aimino-6-chlor-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetra'hy.dro-lH-3-benzazepin.

R oztok - 100- ml· kyseliny - sírové -a - 50 -ml - vody. - se ochladí na teplotu - —10 °C, - při - kteréžto teplotě, se udržuje, zatímco se. -během -.asi 15- minut - k němu po malých dávkách přidá

3,7 g (0,054 .mol) dusitanu sodného. Během 10 až 15 - minut se pak přidá 19,3 ml (0,186 mol) studené 50% - kyseliny fosfomé, - přičemž se- teplota stále udržuje- na —10 -°G. Ke vzniklé - diazanlové soli - v roztoku se pak během - 1 - hodiny přikape roztok 5,1 g - (0,02 mail). 9-amlno-6-chOrr-3-meУhyl-8-mi>o-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu- ve- 100 ml ledové - kyseliny octové, přičemž se - teplota stále udržuje na —10 °C. - V míchání se- - pokračuje 2 hodiny, přičemž - teplota - vystoupí na 5 - °C. Při - této teplotě se- roztok udržuje - v digestoři po dobu 36 hodin, načež se destiluje - -s - vodní parou k odstranění- kyseliny octové. Zbývající- kapalina - se ochladí -a za míchání se - opatrně - přidá 'hydroxid- sodný. Vyloučený krystalický '6-chl^c^i?^^2^^mi^thyl-8-nitro-2;^,‘^,!^-t<^t^^i^^i^^]^;^^(^i^(^-^:lH-3-bianzazepin- se· odfiltruje. Je možno jej přečistit chromatograflcky - nebo - překrystalováním - ze - směsi ethylacetátu s hexanem.

Roztok 62 ml (0,056 mol) 0,9 - M n-butyllithia - v tetrahydrcfura-nu - se- v atmosféře- dusíku ochladí na teplotu — 70 °C -a za. míchání se během. 30 minut k němu přidá roztok

2,4 g (-0,01 .mol) 6-ch>(rI’-3-meУhyl-8-nint>t-2,-

3,4,5-УetrahydJtOtlн-Z-benznте$nu ve 25 ml tetrahydraíuranu·.. Roztok - - se míchá- 30 minut při- teplotě —70 °C, načež se- k němu přikape roztok- 13,5 - g .(0,06. mol? di-fenyldisulfidu· ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs - se.· mícháš 1 hcdihu při - teplotě .- —70 °C, načež;, se -. vlije; do 500 ml směsi - ledu - a vody obsahující - nadbytek kyseliny chlorovodíkové.. S-měa> se; extrahuje ethylacetátem - a; vodná - fáze; se.- pak· zalkalizuje přidáním 10.; N·- hydtioixidu sodného, čímž - se. - vyloučí 3-metУyУ8-nitro-6^fenyl'tУ;ió-2,3,4·,5-tetraУydro-lH-3tbenzaze·pl.n. - Produkt se odfiltruje - a - překrystaluje: ze směsiiethylacetátu s- hexanem- nebo - z - - vodného-. ethanolu.

Postupy, popsanými - v příkladech 9 -as 10, se 3-meth^yιl^í^nitr^«t6t-fnn^lth^l^i7^2/34á^,5í^tí^l^riathydro-lH-Stbenzaze.pin zredukuje, hydrosiřičitanem sodným a příslušný. e+atnlinoderivát se diazotuje a - pak zahřeje se směsí - síranu mědného - a - kyseliny - sírové, čímž - se - získá 8-.hydroxy-3-meУhyl-6-fnnyУihio-2.3,4_j5-te- traУydrl>lH-Зřbfenzazepi·n;

Příklad 13

Postupem.- popsaným - v - příkladu .- 12 se- - na 9tamlno-6-ch>or-3tmethy.l-8'-nitro-2,3,4,5:-tet·raУydrotlHr3tbe.nzazepin- působí nejprve n-butyllitУlem. a pak - dlfenyh-dišulfidem, -čímž se- získá příslušný - 6tfenyÍУhlOderiváť; který se - diazotuje a - pak nechá . reagovat-- s.- chloridem -měďným - a kyselinou - - chlorovodíkovou, čímž- -se - získá- 9-οΜθΓ·-8-ηίίι·:ο-3.'-ΠΊθ11γ1-6-ί&nylthio-2,3,4,5-tetrahy drorlH-3-benz.azei. pin. Tato sloučenina;-se-pak; redukuje-hydrogensiřičitanem sodným: a -. výsledný-, --aminoderivát- se.- pak. diazotuje.. Rot -diazotaci - se pak nechá-reagovat. se - směsí - síranu- -mědného - - a - kyseliny sírové,, čímž; se - získá- 9tcУΊιor-8řhyd’ňbxy-3.;methyl-6-fenylУh>8-2;3;4;5tte· traУyУrorlHt3.-benzazepln.

Příklad - 14

0,075 mol volné- - zásady 7,8tdlmstУιOxy-3t tmethy.l~2,3·4,5-tetrahydrodHt3‘benztzet · piinu - se rozpustí - ve 170 - -ml kyseliny octové. K roztoku -se v tenkém proudu - přidá; 28- g bromu- - (0,175 mol) a - směs - se míchá - 2! hodiny. Vyloučená - sraženina, -se;· isoluje, pnomyje - etherem - a rozpustí ve vroucím.- miethanolu a - acetonu krozr.ušení. nadbytku-Aromu Produkt, tj. hydrobromid.' 6tbrOm--7,&-dimet tУoxy-3tm-ethyl-2.3,4,5-te.traУydro-lHta-benzazepinu- - se ponechá - vykrystatovat; z methanolu. Pak se - hydrobromid’. přemění, v příslušnou volnou zásadu.

Směs 0,009 mol - výše uvedené; sloučeniny hromované - v poloze 6, - 0,036 mol trifluOrmethyljiodidu a 0,0708 mol - práškové -mědi - v 15 ml dimethylformamidu se 68 hodin, zahřívá- při- teplotě - 150 °C v - tlakovém- reaktoru·. Po ochlazení - se -reakční - směs zředí - 20. ml dimethylformamidu a, 200 ml - ethylacetátu - a pak' se míchá, přičemž: se přidá 500·· ml vody; Vyloučená - organická - fáze - se promyje, vysuší a - odpaří, čímž - se - získá 7,8:tdimιeihoxy-3^metУyl-6-trifluormethy·l-2,3,4;57t!ёtrat hydim-lH-3-benzazepin, který se deimethyluje’ v· methylenchtoridu· působením bromidu boiritého.

Postupem· popsaným v příkladu 2 se na

7,8-dihydroixy-3-methyl-6-trifluormethyl-2,-

3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaz^in-hydrobrc)mid působí 2,3-dic'hlóř-5,6-dikýano<-l,4-ben zochinonem, čímž se získá příslušný 7,8-dion, který se pak nechá -reagovat například <s' .thlcf enolem za· vzniku hydroibooímidu 7;8-^!dihydroxy-3-_;methyl-6-fen^,ylthio-9-trifluo.iíměthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-b&nzazepinu.

Obdobnou demethylací výše připravené sloučeniny hromované v poloze 6 a následným vytvořením chinonu a reakcí s thicf enoilem se získá volná zásada, tj. 9-bnom-7,8-dihydroxy-3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben.zaziepin o< teplotě tání 174° Celsia' (za.-rozkladu).

Příklad 15

К .roztoku 42,6 g (0,206 imol) 7,8-dimethoxy-Z^^S-tetrahydro-lH-S-benzazepinu v 1 litru toluenu se za míchání přidá 35,7 ml (0,256 imol) triethylaminu a 24,5 mil (0,256 mol) ethylchlorformiátu při teplotě místnosti a vzniklá směs se zahřívá 12 hodin pód zpětným chladičem. Reakční směs se pak zfiltruje к odstranění hydrochloridu triethylaminu a filtrát se zahustí. Tuhý zbytek v množství 57 g se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 3-ethoxyka-rbolnyl-7,8-dimethoxý-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od 91 dio* 93 °C.

g (0,204 mol) výše připravené sloučeniny se rozpustí v 1 litru chloridu uhličitého. Roztok se‘ochladí na teplotu —15 ^CC a za přetlaku argonu se za míchání přikape .34,2 ml. (0,30.6 mol) benzensulfenylchloridu. V jedné dávce se přidá 22,5 g (0,165 mol) bezvodéhoi chloridu zihečnatého a vzniklá směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 10 ml benzensulfenylchloridu a 11 g chloridu žinečnatého asmíěs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbývající olejovitá kapalina se chrcimatografu je na koloně vlhkého· kysličníku křemičitého. Produkt se eluuij-e zvyšujícími: se./ koncentracemi ethylacetátu v hexanu (20 — 50 %), čímž, se získá 33,3 g 3-ethoxykairbonyl-7,8-dimethoxy-6-fenylthio-2,3,4,5-tetr-ahydrioⁱ-lH-3-be.n.zazepinu.

Ke 700 ml tetrahydrofuranu, obsahujícím 12,9 g (0,34 mol) lithium-aluminiumhydridu, se za míchání přikape 32,9 g -(0,085 mol) výše připravené sloučeniny, mající fenylthioskupinu v poloze 6, v roztoku ve- 400 ml tetnahydrof uranu. Po skončení přídavku se směs zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem a nadbytek hydridu se· opatrně rozruší přidáním 12,9 ml vody, 12,9 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 38,7 ml vody. Směs se pak zfiltruje a tuhá anorganická látka se důkladně promyje tetrahydrofura18 ň&m. Filtrát se zahustí a zbývající ólej-ovitá kapalina se chromatogr-afuje na= kysličníku křemičitém za použití směsi methanoíu s chloroformem, čímž se získá 13 g 7,8-dimeth<Oxy-3-.methyl-6-fenylthiO’-2,3,4_>5-tetrahydro-lH-3-benzazepi.nu.

К roztoku 13 g (0,04 mol) 7,8-dimethoxy-3-<methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazeplnu v 750 ml methanoíu se při teplotě místnosti za míchání pomalu přidá 316 ml 0,5 M roztoku jodistanu· sodného. Reakční směs se míchá 18 hodin na vodní lázni zahřáté na 40 °C, načež se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi chloroform -a vodu -a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 10,4 g oiejovité kapaliny, která se rozetře, s etherem, čímž se získá 8,3 g tuhého 7,8-dimethoxy-3^jmethy.l-6-fenylsulfinyl-2,3,4,5-tetr-ahydro-lH-3-benzazepinu o teplotě tání v rozmezí od 128 do 132 °C.

8,3 g (0,024 mol) výše připraveného sulfoxidu se rozpustí ve 200 ml m-ethylenchloiridu. Vzniklý roztok se ochladí· -niá teplotu —78 °C a v atmosféře argonu se přikape roztok 7,9 ml (0,108 mel) thlonylchloridu v 75 m.l miethylenchloridu. Směs s-e míchá za studená po 4 hodiny a postupně se j-ejí teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahustí a výsledná olejovitá kapalina se promyje Юо/о roztokem hydroxidu sodného, načež se extrahuje chloroformem. Vysuš aný extrakt se odpaří ža sníženého tlaku a zbytek se chnomatografuje na kysličníku křemičitém za použití směsi methanoíu s chlc-roformem, čímž se získá 4;8' g ’ 9-chlor-7,8-dimetho-xy-3-met'hýl-6-fenylthto-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaizepinu v podobě· hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí od 209 do 210 °C. ' .- K roztoku 3,7.6 g (0,0104 mol) výše uvedené sloučeniny substituované chlorem v poloze 9’ ve 120 ml kyseliny methainsulfonové se přidá 8,6 g (0,058 mol) 1-methioninu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti,: ochladí ve směsi ledu a vody a žalkalizujé koinÍC-entrovaným hydroxidem amonným na pH 9,5. Výsledná směs se extrahuje ethylačetátem a extrakt se vysuší síranem sodným. Odpařením ethylacetátu <s-e získá

1,8 g (odpovídá 52% surovému výtěžku) 9-chlcr-7,8-dihydroxy-3-methyl-6-fenylthto-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben.zazepinu o teplotě tání v rozmezí od 174 do 176 °C, který je identický se sloučeninou připravenou v příkladu 6.

Příklad 16

Směs 2,6 g (0,008 mol) 7,8-dímethoxy-3-méthyl-e-fenylthio^^^^-tetrahydro-lH-3-benza.zepinu (připraveného podle příkladu 3) s 1,26 g (0,0085 mol) dl-methioninu v ml kyseliny methansulfonové se míchá

3,5 ••.hodiny př i teplot ě místnosti. Reaččn í směs·yse ochladí směsí ledu a vody, zalkalizuje . . na pH 8,5 10'% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu· sodného, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,18 g (87% výtěžek) 8-hydroxn-7-meShcxn-3-meShnl-6-fer^nl^i^tio)2^34)54etrahydro-lH-3-ben,zazepi.nu o teplotě Sání v rozmezí 161 do 162 °C.

Reakcí 8-hydroxn-7-methoxy-3-miethyl-6-Sonnlthi^lo-2,3,,^,E^-t(strí^l^h^í^I^r^^^:lH-3-be₁n.zazepinu s aceSnlbromidem v kyseliny trifluoroctové se získá 8-acetoxy-7-methoxy-3-methyl-6-fenylthio-2,3,4,5-Setгahyd^lro-PH-3-benzazepin; jeho· hydrochlorid má· teplotu tání v rozmezí 240 až 241 °C.

Příklad 17

K roztoku 1,0 g (0,0078 mol) p-fluorthiofenolu ve 200 ml methanolu se po částech přidají 2 g (0,0073 mol) hndrobromidu 3- -methnl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-eeιnzazepin-7,8-dionu, připraveného podle příkladu 2, a výsledná směs se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu ppi teplotě místnosti. Metlianol se oddestiluje z reakční směsi za. sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a . vodu. Vodná vrstva se extrahuje etherem, načež .. . se· zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného. Vyloučená sraženina· se odfiltruje a vysušený filtrát se .chromatografuje na kysličníku křemičitém za. použití směsi methanolu . s ., chloroformem. Látka eluovaná . z • kolony . se suspenduje v etheru a zfiltruje.

Destilací. etheru .se získá 7,8-dihydroxy-6-(p.· -f lu crf enylthio) -3-I]n^thyl-2,3,^-^,^E^--s^1^^1r·ahy·d.. ro-lH;3-benzazepin o teplotě Sání v rozmezí od 164 do. 166 cc.

Obdobně se reakcí 1 g (0,0075 mol) p-toluenthiolu se 2 g výše uvedeného dlenu ve 200 ml ethanolu, jak výše popsáno, získá 7,8-dihydracy-et.methy 1- 6* (p-tolylthiio )-2,3Л,5--ýdгat^^^d^I^ct^lř^-Z-be.n2^^pi·n^, o teplotě tání v . .rozmezí od 105 do 114 °C, . . a reakcí 1,65 g . (0,0011 .mol) p-nitrothlofenolu se - . 2,3 ...gramu uvedeného. dionu ve 200 ' ml metha-

- nolu. . se .. získá 7,8-d.ihydrcKy-3-methyl-6-(p-

-nltrofenylthió) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin o teplotě tání v rozmezí od . 165 •d^noseL·. .

• Reakcí 7j^-^-^ii^^(^a^o:^^^-(^-((^-fll^^^i^l^^^j^:^]^thio)-3-^y^^^]ny^^l2ί3,,4^,5-.tetrαh^^J^d^l^<-l.Ht3íbeií^^з®ze-

- .pínu s ace.tylbromidem, jako popsáno v pfí:kladU'.-4,. . se . získá 7,8-diac.e.toxy-6-(p-fluorfe-ňylthioJ-3-methyl-2_J3,454etrahydro-llI-3-

-běnzazepin o teplotě tání v rozmezí od .125 do. 127 °C.

Příklad 18

Postupem popsaným v .příkladu 17 se 0,9 g (.0,0075. mio!) . furfurylmerkaptanu se 2 g (0,0073 . mol) . hydrobromidu 3-me‘t'hyl-2,3,4,5j-tetrahydro-lH^-be.nzazepin-y^-dionu ve 200 mililitrech methanolu získá 7,8-dihydroxy ro-lH-3-beezaz-epin v podobě volné zásady o teplotě tání v rozmezí od 162 do 165 . °C.

Příklad o . ..

K roztoku 1,3 g . (0,02 mol) hydroxidu ..draselného. ve 20. ml vody se přidá roztok.. 2,9.g (0,022 mol) p-fluorthiofenolu . ve 20 ml ethanolu. Směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem a pak se přidá 4,8 g (0,02 mol) 6-chlor-3-methyl-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (připraveného postupem .podle příkladu 9) ve 20 ml ethanolu. Výsledný roztok se zahřívá 4,5 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ponechá zchladnout. Z reakční směsi se odlije červená olejovitá kapalina, která se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem . hydroxidu sodného. Vysušený ethylacet^áto^vý roztok se e^!dpaří, čímž se získá 5,3 g 6-(p-fluorf enylthioJ-3-methyl-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-be.nza-zepinu.

Směs 4,3 g (0,0135 mol) výše připraveného 9-mtroderívátu rozpuštěného· ve 100 ' ml ethanolu, 50 ml 1 N kyseliny sírové a 0,4 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 5 % paiádia, v 50 ml ethanolu se hydrogenuje 2 hodiny za tlaku 0,42 MPa. Pak . se katalyzátor . odfiltruje. od ...reakční směsi a filtrát se odpaří. Zbytek. se rozpustí v co nejmenším množství ethanolu, k němuž se přidá etherický roztok chlorovodíku. Tuhá látka se odfiltruje, čímž se získá .1,5 g dihydrochloridu 9-am‘tno-6- (p-flubrf enylthio )-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- -benzazepinu.

Postupem.. popsaným v příkladu 9 se . 1,25 g dihydrochloridu 9-amino-3-benzazepinu diazotuje . dusitanem . sodným ve . vodě a koncentrované kyselině chlorovodíkové,. . načež se. na něj . působí .. chloridem ' . módným; čímž se získá, po. přečištění . na kysličníku křemičitém, . . 9-chlιnr-6-(ρ-Й^,uor-fenyl^hio^)/^3-шethyl-2,3,^,f^--t^t^s^^ahydro-lH-3-ee.nza^^p.i_>n; . jeho hydrochlorid má . teplotu tání v .rozmezí ..od 212 .do 213 °C. . < o . ' .....

P ř í k lad 20 . .'K roztoku 34 g . (0,177 mol): 7;8-dlmitthoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydr'G-lH-3-benzaze-. pinu ve- 200 ml . .kyseliny . trlfluorc^ctové. še přidá 40· .ml .(118 . g, 0,735 mol) bromu ve 200 . ml . kyseliny octové a roztok. sé .zahřívá 2 . hodiny pod zpětným chladičem· na . parní lázni. . Reakční směs se .upraví přidáním ..401% roztoku hydroxidu .sodného na . pH : 8, .. načež se extrahuje ·ethylacetátěyl.: Extrakt.. se . .promyje vodou, vysuší .. a odpaří,..čímž . se získá 6,9-dmtom^7,У-dimetУoxy-Зtme-hyl-2,3,4,5- . -SeS^^^^l^^:^(ro(-·U-3-eie^nzazep^i:n; . hydrochlorid má teplotu tání .v rozmezí od 219 do .220 °C. •.•Vzorek . 9,7 . g · . (0,0256 mol) výše uvedené sloučeniny, brómované . v polohách 6,9, se třikrát odpaří z bezvodého . methylenchlori-

du. · Po vysušení síranem hořečnatým · se · methylenchloiridový roztok odpaří a zbytek se rozpustí ve 200 ml bezvodého· toluenu. Vzniklý .roztok se míchá v atmosféře argonu při teplotě — 78 -c ia^; přidá se 9,82 ml · (0,0256 mol) čerstvého roztoku n-butyllithia v hexanu. K výslednému roztoku se za studená přidá 20 g (0,0917 mol) difenyldisulfidu a směs se míchá 1 hodinu. Pak se k reakční směsi přidá 10,% kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje etherem. Vodný roztok se zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. . Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 6,3 g surové olejovíté kapaliny, která se chromatografuje na kysličníku křemičitém, ethylacetátem. Získaná olejovitá kapalina se nechá rychle projít kolonou obsahující kysličník hlinitý za použití ethylacetátu, načež se vzniklý roztok odpaří. Zbytek se vyjme etherem a přidá se etherický roztok chlorovodíku, čímž se získá hydrochlorid 9-brom-7,8-diméthoxy-3-methyl-6-fenylthto-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi-nu o teplotě tání v rozmezí 201 až 203 cc.

Směs 1,03 g (0,0023 mol) výše připraveného hydrochloridu, 100 m'l kyseliny methansulfonové, 5 ml vody a 4 g (0,027 mol) methioninu se míchá 72 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije na led, zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného· na pH 7 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se · promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 600 mg 9-brom-7,8-dlhydroxy-3-methyl-6-fen.yl·thio-2,3,4,5--etrahydro-lH-3-banzazepinu o teplotě tání 174 °C (za rozkladu).

P ř · í k 1 a d 21

K roztoku 1,1 · g (0,0011 mol) 2-^uranthiolu ve · 200· ml methanolu se po částech přidá 2,3 g (0,0084 mol) hydrobromidu 3-miethyl^S^S-tatrahydroi-lH-S-benzazepin^^-dionu. Směs ses míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá hyd: robromid 7,8-dihydnoxy-6-(2-furylthio) -3-methyl-2,3,4,5--etrahydro-lH-3-benzazepinu.

Obdobně se reakcí 1,44 g (0,0011 mol) 2-thiofenmethanLthiolu ve 200 ml methanolu se. · 2,3 · g · (0,0084 mol) výše uvedeného dionu získá hydrobromid 7,8-dihydroxyt3-methyl-6- ( 2-01.101^11^0^10110) -2,3,4,5--0^1^^-lH-3-benzazepinu.

Příklad · · 22

K · roztoku 12,8 g (0,052 mol) 7,8-di.methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazeρinu (připraveného postupem podle příkladu 1) v 50 m.l ledové kyseliny octové se za míchání během· 1 hodiny přikape při teplotě 55 ^OC 3,0 ml (8,8 · g, 0,055 · mol) bromu. Po skončení přídavku se teplota reakční směsi zvýší během 2 hodin na 70 °C. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody, načež se zalkalizuje přídavkem 40% roztoku hydroxidu sodného. Zásaditý roztok se pak extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem sodným .Odstraněním rozpouštědla se získá 6-brc.m-7,8-dιmethcxy-2,3,4,5-tetraíhydro-lH-3-benizazepin v podobě olejovité kapaliny.

Roztok 1,0 g (0,0035 mol) výše připravené sloučeniny, hromované v poloze 6, ve 20 ml bezvodého tetrahydroíuranu se během 1 hodiny přidá v· atmosféře dusíku při teplotě —78°C ke 2,0 ml 2,3 M roztoku, n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dalších 30 minut, načež se přikape 2,9 g · (0,0079 mol) difenyldisulfidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě —78 °C, načež se ponechá 18 hodin stát při teplotě místnosti a pak se pomalu vlije do směsi 50 ml ledové vody a 25 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje etherem· a etherový extrakt se· extrahuje 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Vysušený extrakt se zahustí do sucha, čímž· se jako zbytek získá 7,8-dthlethoxytn-fenyithio-4,5-4,5-aetτdh'ydro'ilH-3-benzazepin.

K roztoku 1,58 g (0,005 mol) 7,8-di.methoxy-6-fenylthю-2,3,4,5-tetrahydr·otlH-3-benzazepinu ve 100 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá za míchání 0,5 ml (0,44 g) (0,010 mol) ethylenoxidu. Směs· se míchá při · této teplotě 2 hodiny, načež se ponechá, až jeho teplota dosáhne teploty místnosti. Zahuštěním směsi za sníženého tlaku se získá 7,8-dimethoxy-3- (2-lny drOxy-ethyl) -6-fenylthio-2,3,4,5--etrahydro-lH-3-benzazepin.

1,66 g (0,005 mol) výše připraveného benzazepinu se zahřívá po 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 25 ml 48% kyseliny bromovcdíkové. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a. zbytek se azeotropícky oddestiluje s toluenem, čímž jako produkt zbývá hydrobromid 7,8-dihydrioxy-3- ^-hydroxyeihy 1 ) -6-f enylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi.nu.

Příklad 23

K roztoku 1,58 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve 25 ml methylenchloridu a 1,0 g triethylaminu se při teplotě 5 °C přikape 1,05 g (0,010 mol) chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové a vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se· reakční směs zfiltruje a filtrát se ptrorny-Je nejprve vodou, pak 5o/o roztokem uhličitanu draselného· a posléze opět vodou, načež se vysuší a pak zahustí, čímž se · získá 3-cyktoprO'pankarbonyl-7,8-dimethoxy-6-feny·lthιlo-2,3,4,5-tetra·hydгo-lH-3tbenza^epin..

1,85 g (0,005 mol) výše uvedeného· cyklopropankarbonylového· derivátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře ar213381 gonu při teplotě O^C'C přidá ke 20 ml 1,02 M roztoku diboranu v 0,02 mol tetrahydrofuranu; Teplota vzniklé směsi se nechá dosáhnout teploty místnosti, načež še pak směs zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se к .reakční směsi přidá methanal a 3 N kyselina chlorovodíková к rozložení nadbytku diboranu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Poté se tato směs odpaří do sucha., zbytek se vyjme vodou a pak extrahuje etherem. Vodná vrstva se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje methylenchlorldem, vysuší a zahustí, čímž jako zbytek se získá 3 cykl.opropylmethyl-7,8-<dimethoxy-6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Demiethylací 47% kyselinou bromovodíkovou, jak je popsána v příkladu 24, se získá hydrobromid 3-cyklopropalymethyl-7,8-dihydroxy-6-fe.nylthio-2,3,4,5-tetrahy.dro-lH-3-benzazepinu.

Příklad 24 .·. К roztoku 1,58 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-6-fe;nylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu ve 25 ml methylenchloridu a 1,0 g triethylaminu se při teplotě 5 °C přikape 1,85 g (0,010 mol) 2-fenethylbromidu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a filtrát se promyje vodou, a pak se extrahuje zředěnou kyselinou chiorovodíkovou. Kyselý extrakt se promyje etherem a zalkallzuje 10¹% roztokem hydroxidu sodného, čímž se jako produkt získá 7,8-dimethoxy-3-(2-fonethvl)-6-fen.ylthio-2,3,4,5-tetrahyd.ro-lH-3-benzazepin. Demethylací 48% kyselinou bromovodíkovou, jak je popsána v příkladu 24, se získá hy.drobrom.id 7,8-di.hydroxy-3- (2-fenethyl) -6-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaizepinu·;.

Příklad 25

К roztoku 5,0 g (0,03'96 mol) m-fluoranisolu ve 44 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě —65 °C přidá 14,5 ml 2,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a výsledná směs se při uvedené teplotě míchá 2,25 hodiny. Během .15 minut se pak při teplotě —65°C přidá 6,41 g (0,0377 mol) trimethylesteru kyseliny borité v 52 ml bezvodého etheru. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na. teplotu místnosti, načež se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Organická. vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a zahustí, čímž se získá 4,62 g (80% výtěžek) 3-f luor-2- (dihydroxyboriiiyl) -anisolu.

К roztoku 4,55 g (0,0268 mol) výše připraveného anisolu ve 33 ml teplého toluenu se pomalu přidá 12,4 ml 30o/₀ roztoku peroxidu vodíku a· směs se zahřívá 45 'minut na parní lázni. Reakční směs se pak ochladí a vyloučená organická vrstva se promyje nejprve vodou, pak 10% roztokem síranu železnatoamionného a posléze opět vodou. Organický roztok se pak extrahuje 10% .roztokem hydroxidu sodného a zásaditý extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá, .olejovitá kapalina. Tato kapalina se extrahuje methylenchloridem, vysuší a zahustí, čímž zbývá 2,04 gramu (69% výtěžek) 3-fluor-2-hydroxyanisolu.

1,77 g (0,0125 mol) uvedeného hydroxyanlsolového derivátu se rozpustí v 18 ml bezvodého. acetonu а к roztoku se přidá 3,44 gramu práškového uhličitanu draselného a 2,36 ml methylsulfáitu. Směs se .míchá a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se zředí vodou a- extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, míchá 90 minut se zředěným roztokem hydroxidu amonného a oddělená organická vrstva se promyje vodou. Vysušený organický roztok sé zahustí, čímž se získá 1,68 g (68% výtěžek) kapalného 3-fl'Uior-2-meth.oxyanisolu o teplotě varu v rozmezí od 93,5 do 102 °C za tlaku v rozmezí cd 2,533 do 3,199 kpa.

m.1 roztoku 37o/_o formaidehydu se přidá к roztoku 25,0 g (0,16 mol) výše připraveného methoxyanisolu ve 100 ml ledové kyseliny octové a směsí se po dobu 4,5 hodiny nechá probublávat plynný chlorovodík. Teplota se 'udržuje v rozmezí od 20 do 25 °C lázní ledové vody. Reakční směs se pak vlije do vody, extrahuje etherem a etherový extrakt se promyje vodou. Vysušený extrakt se zahustí při teplotě 35 °C, čímž zbývá 31,63 gramu (97% výtěžek) 3,4-dimethOxy-2-'fluorbenzylchloridu o. teplotě tání v rozmezí oid

44,5 do 47,5 °C.

К roztoku 30,7 g (0,15 mol) výše uvedeného benzylchloridu 'v 530 ml dimethylsulfoxidu se přidá 9,19 g (0,187 mol), kyanidu sodného. Po 45 minutách se reakční směs vlije do 1 litru směsi ledu a vody a extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí při teplotě 50^c'C, čímž se získá 26,9 g (92% výtěžek)

3,4-dimethoxy-2-fluorbenzylnÍtrilu.

3,9 g (0,02 mol) uvedeného benzylnitrilu se rozpustí ve stejných objemových dílech ethanolu a 10 N vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml ethanolu a 50 ml roztoku hydroxidu, sodného) a směs se.zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Pak. se reakční směs vlije do asi 200 ml horké vody, zfiltruje a 'horký filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Ochlazením· se získá kyselina 2-fluor-homioveratrová.

Postupy, popsanými v příkladech 1 a 2, se uvedená kyselina 2-fluor-homoveratrová nechá reagovat s dimethylaoetalem amínoacetaldehydu za vzniku N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-3,4-.dimethoxy-2-f luorfenylacetamldu, který se cyklizuje působením kyseliny chlorovodíkové .a ledové kyseliny octové za vzniku 2,3-dihydro-7,8-dimeth'oxy-6-fluor-2-dxO-lH-3-benzazepinu. Tento dihydrobenz213381 azepto se redukuje nejprve vodíkem za použití aktivníiho 'uhlí s paládiem, pak dibowranein za· vzniku 7,8-dimeth^o^xy^-6-fJ^u^^o^u^'-2,3i3^5“ -tetrabydre-lH-3-benzazepmu. Na; tuto sloučeninu se pak působí směsí formaldehydu a kyseliny mravenčí, čímž se získá příslušný 3-meehylderivát, který se demethyluje 48% kyselinou bromovodíkovou. Získaný katechiol se oxiduje 2,3-^-^i^'ChLor-5,6-diikyano-l.4^' -benzochinonem a na vzniklý dton se působí methanolickým roztokem thiofenoto, čímž se jako produkt získá 7,8-dihydroxy-9-fluor-3tneehyl-6henylthio-2Д4,5--eťгahy7ro-lH-3-benzazepin.

Příklad 26

Postupem, popsaným v příkladu 2 se methaniolický roztok p-meťhoxythlofenolu nechá reagovat s hydrobromidem 3-methyl-2,-

3.4.5- tetrahydro-lH-2-benzazepin-7,8-dionu, čímž se jako· produkt získá 7,8-diihydroocy-6- (p-methoxyfenylth.io) -3-methyil-2,3,4,5-tetrahydro-lH-S-benzazepin jakožto volná· zásada. Působením bromidu boritého v methylenchloridovém roztoku se získá 7,8-dihydroxy-6- (p-hydnoxyfenylthio) -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

Příklad 27

K roztoku 18,21 g (0,0446 mol) 9-brom-7,8-dl·methoxy-3-meehyl-6-te·nylthi.o-2,3,4,5t -tetIa^l^Γ^liw-lΠt^-tbem:>^ι^:^(epl·mu (připraveného podle příkladu 20) ve ·200 ml toluenu, se při teplotě · —78 °C pomalu · přidá 26,0 ml 2,1 M n-butyllithia· · v hexanu. Po 20 minutách při této teplotě se přidá 23,1 ml dimethylformamidu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se pak při teplotě místnosti vlije do 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí, čímž se získá 7,8-dimethoxy-3-methy^6--enyΓthio-2,3,4,5-tetratrabydro-lH-3-benzazepint9-karboxaldehyd.

10,72 g (0,03 mol) uvedeného aldehydu se rozpustí v 50 ml methamolu· a· zvolna se přidá 3,42 g (0,09 mol) natriumborhydridu. Směs se míchá 1 hodinu, okyselí kyselinou octovou, odpaří, zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž zbývá 7,8-dimethoixy-9thydroxytmethyl·3-methyl-6tfemylthiιo^u2,-

3.4.5- tetгahydrct-lH-3tbenzazepm..

Směs 5,39 g (0,015 mol) výše uvedeného 9-hydroxymethylového derivátu ve 100 ml chloroformu se 75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a. rozdělí mezi kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Kyselý roztok se zalkalizuje 4O0/₀ roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethyiethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 9-c.hlormeťh^y^l^-7,8-dimetb^^x^yt3-metb^y^l^t6t -fenylthio-2,3,4,5-tétrahy<dro-l H-3-benzazepin.

K roztoku 3,77 g (0,01 mol) uvedeného S-chlormethylového derivátu se pomalu přidá 1,4 g (0,036 mol) natrlumborohydridu· a směs se zahřívá v atmosféře argonu po 3 hodiny од parní lázni. Pak se reakční směs extrahuje vodným ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Vysušený extrakt se pak odpaří, čímž se získá 7,8-dimethb^xy-3,9-di^^et^^h^llt^--ΐ^e^^^]^^^hiOt2,3,4,’^-^1^1etrab^y^ιdriOtl^H-3-benzazepin.

K roztoku 1,717 g (0,005 mol) 9-methylového- · derivátu benzazepinu v ethylacetáiu se přidá etherícký roztok chlorovodíku· a směs se pak odpaří. Zbytek se rozpustí ve 25 ml bezvodého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 9,23 ml roztoku 1 · g bromidu boritého na každých 2,5 ml methylenchloridu · (0,015 mol). Po 10 minutách se reakční směs odpaří a zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu, vody a hydroxidu amonného. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se získá 7,8-ύ^νύΓθΧ9-3,9-ύΜ·θί6γ^^οην1τύίο-2,3,4,5--etr'ahy'dro-lH-3-benzazepin.

Příklad 28

K roztoku 0,7 g (0,0022 mol) 9-chlor-7,8-dimethtxy-3-methyl-6-fenylthie-2,3,4,5-tetriahydroiilH-S-benzazep.inu (připraveného podle příkladu· 15) v Ϊ0 .ml kyseliny methylsulfonové se při teplotě místnosti najednou přidá 0,35 g (0,0023 mol) tuhého · mieehioninu a směs se míchá 4 hodiny. Pak se reakční směs ochladí v ledové vodě a zalkalizuije na pH 7,5 koncentrovaným hydroxidem amonným. Zásaditý roztok se extrahuje methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se· vysuší, a odpaří za sníženého tlaku, čímž zbývá 9-chlort8-hy7roxy-7-methO'xyt3tmethyl-6-fenylthiO'--,3,4,5-teerahydro^H-3-benzazepin.

P ř í k 1 a d 29 >

Směs 0,45 g (0,0013 mol) 9-chlor-8-hydroxy-7-methoxy-3-methyl-6-fenylthio--2,3,-

4,5-tetrah·ydrotlHt3-benzazepinu a 0,2 · ml (0,0026 mol) acetylbromidu v ··kyselině trifluoroctové se zahřívá na parní lázni· 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme· 100 ml methylenchloridu. Tento roztok se vysuší a odpaří, čímž se získá· 8-acetoxy-9-chlor-7-methoxy-3-methhΓlt--enyΓthi.o-2Д4,5-tetrahy₁7rc-lH-3-benzazepin.

Příklad 30 mg

Složky v 1 tobolce

7,8-dihy(У-oxy-6-Γeny1-hlo-2,5,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mg

Složky	v 1 tabletě
(jakožto adiční sůl s· kyselinou )	5Q
	(volná zásada)
steiarát horečnatý	2
laktóza	200
Výše uvedené sl-ožky se promísí, protlačí
sítem o průměru ok 290 ,um, á směsí se plní tobolky.	znovu promísí
Příklad 31	mg
Složky	v 1 tabletě
7,8411hydroxy-3-mefchyl-6-fenylthio-
-2,3,4,5-tetrahydr.o-lH-3-benz
azepin (jakožto adiční sůl s kyselinou)	10
dihydrát síranu vápenatého	150
sacharóza	25
škrob	15
mastek kyselina stearová	5

Sacharóza, síran vápenatý a aktivní složka se důkladně promísí a granulují za přidání horkého 10%ního roztoku želatiny. Ovlhčená hmota· se protlačí sítem o velikosti ok 6 mesh přímo na sušicí lísky, Grlanůlát se vysuší při teplotě 50 °C a protlačí sítem o průměru ok 510 μπι, načež se promísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou a ze získané směsi se vylisují tablety.

Tobolky nebo tablety, připravené postupy popsanými v příkladech 30 a 31, se aplikují interně zvířatům nebo lidem, vyžadujícím antipsychotickoiu nebo antiemetickou léčbu, ve výše uvedeném rozmezí dávek. Obdobně se mohou formulovat jiné sloučeniny obecného vzorce I, čímž se získají farmaceutické prostředky, účinné pro blokování receptorů dopaminu.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZ U

   1. Způsob výroby derivátů 2,3,4,5-tetra· hýdro-lH-S-benzazepinů, majících v poloze 6 substituovanou merkaptoskupinu, obecného vzorce I kde

   Ri znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v m- nebo p-poloze trifluormethylovou skupinou, chlorem, meťhoxyskupinou, methylovou skupinou, fluorem, nitroskupinou nebo hydroxyskupinou, cyklOhexylový zbytek, thienylový zbytek, thienylmethýlový zbytek, furylový zbytek nebo furylmethylový zbytek, každý ze substituentů R₂‘, které jsou shodné nebo různé, znamená methoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí nebo hydroxyskupinu, a

   R3* znamená vodík, brom, chlor, fluor nebo trifluor.methylovou skupinu, nebo jejich netoxických, farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dlon obecného vzorce II kde

   Кз‘ má výše uvedený význam, •nechá reagovat s merkaptanem obecného vzorce III

   R¹—SH , (III) kde

   R¹ má výše uvedený význam s výjimkou fenylového· zbytku substituovaného hydroxyskupinou, popřípadě se na methoxyskupinou substituovaný fenylový produkt působí bromidem bor i tým za vzniku příslušného fenylového derivátu substituovaného hydroxyskupinou, načež se popřípadě 7,8-dihydroxylovaný produkt nechá reagovat s diazomeťhanem nebo alkanoylhalogenidem za vzniku příslušného· dimethoxyderlvátu, popřípadě dialkanoyloxyderivátu, a popřípadě se sloučenina, získaná jak výše popsáno, přemění ve svou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučeniny obecného- vizorce I, kde

   R¹ znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný trifluormethylo-vou skupinoo, v m- nebo· p-poloze, cyklohexylový zbytek nebo- thienylo-vý zbytek, každý ze symbolů R2⁴ znamená methoxyskupinu·, alkainoyloxyskupinu se 2 -až 6 atomy uhlíku v -alkanoylové části nebo hydroxys-kupin.u, a

   R3⁴ znamená vodík, brom, trifluormethylovou skupinu, nebo- její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se dion obecného vzorce II, kde Rs má výše uvedený význam, nechá reagovat s metrika ptaném obecného vzorce III, kde Ri má výše uvedený význam, popřípadě se na vzniklý 7,8-dihydroxylovaný produkt působí diazoimethaném nebo· alkanoylhalogenidem za vzniku příslušného dimethoxyderivátu, popřípadě dialkaníoylderivátu, a popřípadě se sloučenina, získaná jak výše uvedeno, přemění ve svou adiční sůl s kyselinou.