NO149889B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4c)tieno(2,3e)-1,4-diazepiner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, substituerte l-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepiner med den generelle formel

hvor R"*" betyr 2-hydroksyetyl eller 2-pyridyl.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen

a) ved omsetning av triazolo-tieno-diazepiner med den generelle formel

hvor Hal betyr et halogenatom (fluor, klor, brom eller jod), med piperaziner med den generelle formel

hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning, eller

b) ved dehydrogenering av forbindelser med den generelle formel

hvor R<1> har de ovenfor angitte betydninger.

Slike forbindelser hvor R"<*>" betyr 2-hydroksyetyl, kan dessuten fremstilles ved at

c) en forbindelse med-, formelen

omsettes med etylenoksyd.

Omsetningen av forbindelser med den generelle formel II

med et piperazin med formel III foretas enten uten oppløsningsmiddel eller i høytkokende oppløsningsmidler så som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran, klorhydrokarboner så som karbontetraklorid eller metylenklorid, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Reaksjonstiden er avhengig av det anvendte utgangsmateriale og kan variere fra noen få minutter til flere timer.

Dehydrogeneringen av forbindelser med den generelle

formel IV foretas under anvendelse av egnede dehydrogeneringsmidler som f.eks. halogener eller også av forbindelser av de høyere oksydasjonstrinn av krom eller mangan, f.eks. et kromat, et

bikromat eller et permanganat.

Som egnede oppløsningsmidler for omsetningen med et halogen, kan nevnes klorhydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid. Oksydasjonen med de nevnte forbindelser av krom eller mangan foretas i oppløsningsmidler så som'aceton, tetrahydrofuran eller dioksan. Alt efter oksydasjonsmidlets art ligger reaksjons-temperaturen vanligvis mellom 0°C og det anvendte oppløsnings-middels koketemperatur.

Forbindelsen med den generelle formel I hvor R"<*>" betyr 2-hydroksyetyl, danner stabile, vannløselige salter. For salt-dannelse kan hensiktsmessig anvendes alle syrer som danner fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, så som halogen-hydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksyl-sulfaminsyre, sitronsyre, vinsyre, askorbinsyre, maleinsyre, maursyre, sa 1. icy lsyre , metan- eller toluensulf onsyre .

UtgangsforbindeIsene med den generelle formel II er kjent fra litteraturen. Utgangsforbindelser med den generelle formel IV får man ved omsetning av forbindelser med formelen

hvor Hal betyr et halogenatom, med et piperazinderivat med den generelle formel III med de under a) angitte betydninger og på-følgende utskiftning av ring-oksygenatomet med et nitrogenatom, slik som f.eks. beskrevet i tysk patentansøkning P 25 31 678.

Utgangsforbindelsen med formel V kan f.eks. fremstilles

ved omsetning av l-halogen-8-brom-6-o-klorfenyl-4H-s-tri.azolo-[3,4c]tieno [2,3e]-1,4-diazepin med piperazin eller ved dehydrogenering av et l-piperazinyl-8-brom-6-o-klorfenyl-4H-s-triazolo [3,4c]tieno[2,3e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin, som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med den generelle formel I oppviser verdi-fulle terapeutiske egenskaper og kan anvendes som angstdempende, spenningsløsende, sedative og neuroleptiske midler. Hoved-virkningen kan være forskjellig for de enkelte forbindelser, slik at tyngdepunktet den ene gangen ligger på det neuroleptiske og for andre forbindelser på det søvnfrembringende område, osv.

De i saltform vannløselige forbindelser med R = 2-hydroksyetyl har en gunstig innvirkning på søvn-våken-forholdet hos katter, ved at SWS (slow wave sleep, dyp søvn) forlenges, aktiv og avslappet våken tilstand forkortes og REM-fasene (rapid eye movement) økes lite eller forblir uendret.

Forbindelsen med R = 2-pyridyl oppviser ved siden av ut-pregede spenningsløsende og angstdempende komponenter også

god virkning på straffeunngåelsesreaksjonen (active avoidance) hos rotter, og her viser begge virkningskvaliteter av og til for-skjøvne maksima. Herunder fremtrer først den neuroleptiske egenskap og først senere den angstdempende egenskap.

De nye forbindelser er derfor særlig egnet til opphevelse av psykomotoriske spennings- og angst-tilstander, som f.eks. opptrer ved schizofrenier og dessuten til behandling av krampetilstander oq søvnforstyrrelser av forskjellige opprinnelser.

Forbindelsen hvor R1 betyr 2-hydroksyety1, kan overføres

til stabile, vannløselige syreaddisjonssalter, hvilket muliggjør en parenteral administrering og dessuten anvendelse av denne forbindelse som kortvarige eller ultrakortvarige narkotiske midler.

Enkeltdosen for de nye forbindelser ligger ved 0,05 til

50, fortrinnsvis 0,1 til 25 mg (oralt) og 5 til 150 mg som daglig dose .

Farmakolo giske forsøksresult ater

a) Beskrivelse av _unders økelsene:

Til undersøkelsene ble anvendt albino-mus (NMRI) med

kroppsvekt 20-25 g resp. albinorotter (FW4 9) med kroppsvekt 140-200 g. Prøveforbindelsene ble suspendert i olivenolje resp. oppløst i vann og ble i alle tilfeller bragt ned i maven ved hjelp av en svelgsonde.

1. Kl atregitter:

Dose i mg/kg ved hvilken 50% av dyrene ikke lenger klarer

å holde seg på undersiden av et horisontalt klatregitter.

(Kondziella, W., Arch. int. Pharmacodyn. ^5 2, 277 (1964)).

2. Rotarod:

Dose i mg/kg ved hvilken 50% av dyrene ikke mer kan holde

seg på en roterende stav.

(Dunham, N.W. og Miya, T.S., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed 46,

208 (1957)).

3. Kampmu stest (isola sjonsf remkalt kamp)

Dose ved hvilken aggressiviteten av utvokste hannmus som er holdt isolert i mørke i 3-4 uker, overfor unge hannmus hemmes hos 50% av dyrene.

(Wirth, Gosswald, Horlein, Risse og Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).

4 . Pentetrazolantagonisme:

Dose ved hvilken den dødelige virkning av 125 mg/kg pentylen-tetrazol, som administreres intraperitonealt 1 time efter administrering av prøveforbindelsen, oppheves hos 50% av dyrene.

(M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965))

5. Konfliktsituasjon (Hemning av passiv unnvikning);

Dose ved hvilken dyrene som befinner seg i en konfliktsituasjon, trykker 10 ganger på en knapp for å få en forpille,

selv om et samtidig innkoblet signal viser at det sammen med for-pillen følger en avstraffelse i form av et elektrisk sjokk.

(J. Geiler, Arch. int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964))

6. LD50:

Dose som overleves av 50% av dyrene.

(Litchfield og Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)).

De angitte verdier ble bestemt grafisk ved alle forsøk.

Tabell

We__l 100 : 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-[N-(2-hydroksyetyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepin

We __1102 : 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3e]-l,4-diazepin

We_9_41: 8-brom-6- (o-klorfenyl) -1-mety l-4H-s-triazolo [3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepin

We_964: 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-hydroksymetyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno-[2,3e]-1,4-diazepin

We 852

8-klor-6-(o-klorfenyl)-1-metyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepin

Forbindelse _A: 8-klor-l-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazino]-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3a] [1, 4]-benzodiazepin

Forbindelse B: 8-klor-l-piperazino-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3a][1,4]benzo-diazepin

b) Tolkning av forsø ksresultatene:

Ved tallrike farmakologiske forsøk har det vist seg at

aktive beroligende midler av diazepin-typen viser en meget god virkning ved pentetrazol-testen. Derfor ansees idag vanligvis resultatet ved undersøkelsen av pentetrazol-antagonismen som et godt reproduserbart kriterium for denne klasse forbindelser og anvendes som utvelgelsestest.

Da sammenligningsforbindelsene betegnet med A og B har

vist seg å være overveiende svakt aktive ved dette forsøk, ble de ikke underkastet noen ytterligere forsøk.

Sammenlignet med forbindelsene kjent fra norsk uti.skrift 140 671, spesielt den gunstigste forbindelse We 941, har det vist seg at virkningen ved pentetrazoltesten, ved kampmus-

testen og ved konfliktsituasjonen (Geiler) ligger i samme størrelsesorden. Ved forsøkene med klatregitter og Rotarod,

ved hjelp av hvilke den uønskede forstyrrelse av motorkoordinasjonen undersøkes, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å ha en til dels tydelig bedre virkning.

Den store fordel med We 1100 ligger imidlertid i at den har

den for denne klasse forbindelser betydelige vannløselighet på 0,5%. Denne vannløselighet tillater parenteral anvendelse av forbindelsen, f.eks. til forhåndsbehandling før operative inngrep, uten at den er i besittelse av en typisk søvnfremkallende virkning, som er meget sterkt utpreget for We 941.

Den andre forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen We 1102 er imidlertid ikke vannløselig. I motsetning til de kjente benzodiazepiner påvirkes i liten grad søvn-våken-forholdene hos katter, og dyp- og REMsøvnlatensen forandres ikke. En utpreget søvnfremkallelse frembringes ikke, og REMsøvnandelen reduseres ikke. I motsetning til We 1102 forlenger. We 941 dyp- og REM-søvnen og påvirker i vesentlig sterkere grad motorkoordinasjonen, målt på klatregitter og Rotarod.

E ksempel 1

8-brom-6-(o-klorfen yl)-1-[N-(2-hydrqksyetyl)-piperazinyl]- 4 H-s-triazolo [^Jcj_tieno_£2j_3e ]_ 1, 4-diazepin

0,07 mol = 31 g 1,8-dibrom-6-(o-klorfeny1)-4H-s-triazolo-L3,4c]tieno[2,3e]1,4-diazepin, 17 g (0,14 mol) N-(2-hydroksyety1)-piperazin og 800 ml xylen kokes i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Man avsuger reaksjonsblandingen i varm tilstand over kiselgur-kull og inndamper filtratet i vakuum. Residuet opptas i metylenklorid, og oppløsningen vaskes med vann. Efter tørring og inndampning får man 28,5 g = 81% av det teoretiske av tittelforbindeIsen med smeltepunkt 125-126°C (fra etylacetat).

Basen suspenderes med litt alkohol oq tilsettes et lite overskudd av alkoholisk saltsyre. Efter tilsetning av eter utkrystalliserer det godt vannløselige hydroklorid av tittelforbindelsen, sm.p. 211-220°C (spaltn.).

På analog måte får man fra den i varm alkohol oppløste base ved tilsetning av 1 mol maieinsyre, vinsyre resp. metan-sulfonsyre, de tilsvarende salter i kvantitativt utbytte.

Maleat: Sm.p. 201-202°C

Ta rtrat: Sm.p. 2 2 8-2 29°C

Metansulfonat: Sm.p. 241-242°C.

Eksempel_2

o-bj:om--_o- jo-klor f eny 1)_- 1-pipe ^a^ijiy l~.4H-s-1 r iazo_lo [ 3 , 4c ] t i eno-j 2,jo} l,4-diazepi n (utgangsmater ia le)

0,01 mol = 4,5 g 1,8-dibrom-6-(o-klorfeny1)-4H-s-triazolo-I j,4c1tiono [2,3e]1 , 4-diazepin utgnies med 0,02 mol = 1,8 g piperazin oq oppvarmes i 15 minutter til 160°C. Den avkjølte smelte fordeles mellom me ty lenk1 orid oq vann. Efter fraskilielse av den vandige fase eks traileres me ty lenk loridsk ik tet med 100 ml 2N saltsyre. Uttrekkene gjøres alkaliske med ammoniakk, og reaksjonsproduktet opptas påny i mety1 enklorid. Efter tørring og inndampning får man fra etylacetat 3,8 g - 82-i av det teoretiske av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 246-248<o>"C.

Med alkoholisk saltsyre får man hydrok 1 oridet mod sm.p. 240°C (spaltn.).

Eksempel 3

ålk rS™ Z§. Z '°Zk l PJlf i:Qy 1-L~Il I^Lz (^ ZSY. Li^1 Y_i 1ZEiPerazinyl]- 4H- s- triazolo-[3,4c]t ieno[2,3e]1,4-diazepin

0,04 mol = 19 g 1,8-dibrom-6- (o-klorfenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]1,4-diazepin kokes med 0,08 mol = 13,4 g N-[pyridyl-(2)]-piperazin og 150 ml xylen i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Det utfelte N-[pyridyl-(2)]-piperazin-hydrobromid avsuges. I filtratet er tittelforbindelsen, som efter inndampning og omkrystallisering fra etanol, isoleres og renses.

Utbytte: 13,2 g = 61% av det teoretiske, sm.p. 215-216°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]1,4-diazepiner

   med den generelle formel

   hvor R<1> betyr 2-hydroksyety1 eller 2-pyridyl, karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel

   hvor Hal betyr et halogenatom, omsettes med et piperazin med den generelle formel

   hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel

   hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, dehydrogeneres, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er 2-

   hydroksyetyl, omsettes forbindelsen med formelen

   med etylenoksyd,

   og, hvis R1 betyr 2-hydroksyetyl, overføres eventuelt det således erholdte sluttprodukt med formel I på vanlige måte til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt.