DK150306B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150306B DK150306B DK325178AA DK325178A DK150306B DK 150306 B DK150306 B DK 150306B DK 325178A A DK325178A A DK 325178AA DK 325178 A DK325178 A DK 325178A DK 150306 B DK150306 B DK 150306B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- piperazinyl
- diazepines
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
150306
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede l-piperazinyl-4H-s-triazolo[3,4- c]thieno[2,3-e]l,4-diazepiner med den almene formel I: ér‘ 2 150306 hvor: R^· er en 2-hydroxyethylgruppe eller en 2-pyridylgruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De omhandlede forbindelser har anxiolytisk, beroligende, sedativ og/eller neuroleptisk virkning.
Fra tysk offentliggørelsesskrift 25 09 456 kendes 1-pipe-razino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepiner med sedativ, beroligende og antidepressiv virkning på pattedyr og fugle.
Endvidere er thieno-triazolo-diazepiner kendt som anxiolytisk, muskelafslappende og antikonvulsivt virkende stoffer, jfr. de finske patentansøgninger nr. 59.099 og nr. 58.129, hvorfra kendes sådanne forbindelser, hvor triazolringen er substitueret med for eksempel alkyl.
Sammenlignet med ovennævnte kendte forbindelser udviser de omhandlede forbindelser forskellige fordele.
Begge de her omhandlede forbindelser er overlegne i forhold til de kendte forbindelser, idet de ved gunstig virkning af samme størrelsesorden har nedsat uønsket bivirkning i form af forstyrrelse af motorkoordination.
Endvidere kan 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin danne salte og har i denne form en for diezepin-stofklassen betydelig vandopløselighed på 0,5%, hvilket muliggør parenteral anvendelse af forbindelsen, f. eks. ved narkoseforberedelse.
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-(N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin danner ingen salte, men i modsætning til de kendte benzodiazepiner påvirker det globalt kun i ringe grad søvn-vågen-forholdet hos katte, og dyb- og REM-søvnlatensen ændres ikke. En udpræget søvninduktion foreligger ikke, og REM-søvnandelen formindskes ikke.
I modsætning til det omhandlede 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin forlænger det kendte 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin dyb- og REM-sØvnen og påvirker i væsentlig stærkere grad motorkoordinationen.
Disse fordele er omtalt nærmere under de nedennævnte farmakologiske undersøgelser.
De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ved, at en forbindelse med den almene formel II: 150305 3
Hal·*—m -ΐΛ
\r—N
P-'1 hvor Hal er et halogenatom, omsættes med en piperazin med den almene formel ni: ΓΛ t HN N-Ra (III) w hvor R^ har ovennævnte betydning, og at, hvis R"*· er en 2-hydroxy et hyl gruppe, det således vundne slutprodukt med den almene formel I, om ønsket, på. sædvanlig måde overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.
Omsætningen af forbindelser med den almene formel II med en piperazin med formlen III foregår enten uden opløsningsmiddel eller i højere kogende opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, chlorcarbonhydrider, såsom carbontetrachlorid eller methylenchlorid,. fortrinsvis ved kogetemperaturen for det til enhver tid anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiden er afhængig af det anvendte udgangsmateriale og kan andrage fra nogle få minutter op til flere timer.
Det slutprodukt med den almene formel I, hvor R^ er en 2-hydroxyethylgruppe, danner stabile vandopløselige salte. Til saltdannelse egner sig alle syrer, der danner fysiologisk acceptable syreadditionssalte, såsom hydrogenhalogenidsyrer, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, cyclohexylsulfaminsyre, citronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, myresyre, salicylsyre, methan-eller toluensulfonsyre.
4 150308
Udgangsforbindelserne med den almene formel II er kendt fra 1itteraturen.
Enkeltdosen af de omhandlede forbindelser ligger ved 0,Q5 til 50 mg, fortrinsvis 0,1 til 25 mg (oralt) og fra 5 til 150 mg som dagsdosis.
De omhandlede forbindelser kan anvendes alene eller i indbyrdes kombination, eventuelt også i kombination med andre farmakologisk aktive stoffer, såsom spasmolytica eller β-receptor-blokkere. Egnede anvendelsesformer er for eksempel tabletter, kapsler, stave, opløsninger, safte, emulsioner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan for eksempel vindes ved blanding af det eller de anvendte virksomme stoffer med kendte hjælpestoffer, f.eks. indifferente fortyndingsmidler, såsan calciumcarbonat, calciumphosphat eller mælkesukker, sprængmidler, såsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, såsom stivelse eller gelatine, smøremidler, såsom magnesium-stearat eller talkum, og/eller midler til opnåelse af en depotvirkning, såsom carboxypolymethylen, carboxymethylcellulose, cellulose-acetatphthalat eller polyvinylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.
Tilsvarende kan dragée fremstilles ved belægning af kerner, fremstillet analogt med tabletterne, med i dragée-belægninger sædvanligt anvendte midler, for eksempel kollidon eller schellak, gummi arabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Til opnåelse af en depotvirkning eller til undgåelse af inkompatibiliteter kan kernen også bestå af flere lag. På samme måde kan også dragéebelægningen bestå af flere lag med henblik på opnåelse af en depotvirkning, i-det der kan anvendes de ovenfor ved tabletterne nævnte hjælpestoffer.
Safte med de omhandlede virksomme stoffer eller kombinationer af virksomme stoffer kan yderligere indeholde·et sødemiddel, såsom saccharin, cyclamat, glycerol eller sukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan yderligere indeholde suspenderings-hjælpestoffer eller fortykningsmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, be-fugtningsmidler, for eksempel kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid, eller beskyttelsesstoffer, såsom p-hydroxy-benzoater.
5 150306
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig måde, t.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, såsom p-hydroxybenzoater, eller stabilisatorer, såsom alkalisalte af ethylendiamintetraeddike-syre, og indfyldes i injektionsflasker eller ampuller.
Kapsler indeholdende et eller flere virksomme stoffer eller kombinationer af virksomme stoffer kan for eksempel fremstilles ved at blande det virksomme stof med indifferente bærere, såsom mælkesukker eller sorbit, og indkapsle i gelatinekapsler.
Egnede stave kan for eksempel fremstilles ved blanding med dertil anvendelige bæremidler, såsom neutralfedtstoffer eller poly-ethylenglycol eller derivater deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-cJthieno[2,3-e]1,4-diazepin.
0,07 mol = 31 g 1,8 Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin, 17 g (0,014 mol) N-(2-hydroxyethyl) -piperazin og 800 ml jgrlen blev kogt 24 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev i endnu varm tilstand frasuget over kiesel-gur-kul, og filtratet blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev optaget i methylenchlorid, og opløsningen blev vasket med vand. Efter tørring og inddampning vandtes 28,5 g = 81% af det teoretiske, af titelforbindelsen med smp. 125-126°c (af ethylacetat).
Basen blev suspenderet med lidt alkohol, og der blev tilsat et lille overskud af alkoholisk saltsyre. Efter tilsætning af ether krystalliserede det godt vandopløselige hydrochlorid af titelforbindelsen, smp. 211-220°C (dek.).
På analog måde vandtes ud fra den i varm alkohol opløste base ved tilsætning af 1 mol maleinsyre, vinsyre eller methansulfonsyre de tilsvarende salte i kvantitative udbytter.
Maleat: smp. 201-202°C.
Tartrat: smp. 228-229°C.
Methansulfonat: smp. 241-242°C.
6 150305
Eksempel 2 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-(2-pyridyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepin.
0,04 mol = 19 g l,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]thieno[2,3-e]l,4-diazepin blev kogt 24 timer under tilbagesvaling med 0,08 mol = 13,4 g N-[pyridyl-(2)]-piperazin og 150 ml xylen. Det udfældede N-[pyridyl-(2)]-piperazin-hydrobromid blev frasuget. I filtratet forelå titelforbindelsen, der efter ind-dampning og omkrystallisation af ethanol blev isoleret og renset. Udbytte: 13,2 g = 61% af det teoretiske, smp. 215-216°C.
De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologiske undersøgelser, a) Testbeskrivelse:
Til testene anvendtes albino-mus (NMRI) på 20-25 g legemsvægt, eller albinorotter (FW49) på 140-200 g legemsvægt.
Testforbindelsen blev suspenderet i olivenolie eller opløst i vand og i alle tilfælde indført i maven med halssonde.
1. Klatregitter:
Den dosis i mg/kg, ved hvilken 50% af dyrene ikke længere kan holde sig til undersiden af et horisontalt klatregitter. (Kondzielle, W., Arch. int. Pharmacodyn. 152, 277 (1964)).
2. Roterstang:
Den dosis i mg/kg, ved hvilken 50% af dyrene ikke længere kan holde sig på en roterende stang.
(Dunham, N.W. og Miya, T.S., J.Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 46, 208 (1957)).
3. Kampmusetest (Isolations-induceret kamp):
Den dosis, ved hvilken aggressiviteten hos fuldvoksne, i 3-4 uger i mørke isolerede musebukke, over for unge musebukke, hæmmes hos 50% af dyrene.
(Wirth, Gosswald,- Horlein, Risse og Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).
4. Pentetrazolantagonisme:
Den dosis, ved hvilken den letale virkning af 125 mg/kg pen-tylentetrazol, der indgives intraperitonealt 1 time efter ind- 7 150306 gift af testforbindelsen, ophæves hos 50% af dyrene, (M.I. Gluckmann, Curr, Ther. Res., 2* 721 (1965)).
5. Konfliktsituation (Inhibition af passiv undvigen):
Den dosis, ved hvilken dyrene, der befinder sig i en konfliktsituation, ti gange trykker på en knap for at få en foderpille, uanset at et samtidigt indkoblet signal viser, at der sammen med foderpillen kommer en straf i form af et elektrisk stød.
(J. Geller, Arch. int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)).
6. LD50:
Den dosis, ved hvilken 50% af dyrene overlever.
(Litchfield og Wilcoxon, J.Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)).
De anførte værdier er ved alle teste fundet grafisk.
150306 δ
Tabel
Test Ve 1100 Ve 1102 Finsk ans. 59.099 Finsk ans. DOS 25 09 456
Ve 941 Ve 964~ 58,129 A. B '
Ve 852 ' (Eks.2) (Eks.23)
Klatregitter
Mus 24 >20 1,8 - EDso mg/kg_______
Roterstang
Mus 12 >20 9,8 - EDso mg/kg_
Kampnnis EDso mg/kg 0,8 2,8 0,2 0,2 1,9
Pentetrazol
Mus 0,5 2,6 0,09 0,3 1,0 42 >50 EDso mg/kg_
Geller
Rotte 5,3 - 4,3 5,9 6,7 DTio mg/kg_ LDs o
Mus >2560 >2560 >3500 >1280 1800 mg/kg_
Ve 1100 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[N-(2-hydroxyethyl)-piperazlnyl]-4H-s- triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-dlazepln
Ve 1102 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-{2-pyrldyl)-piperazinyl]-4H-s-triazolot 3,4c]thienol2,3e]1,4-dlazepin
Ve 941 8-Brom-6-{o-chlorpheny1)-1-methy1-4H-s-trlazolo[3,4c]thleno-[2,3ell,4-dlazepin
Ve 964 8-Brom-6-{o-chlorphenyl)-l-hydroxymethyl-4H-s-trlazolo[3,4c]thieno- [2,3e]l,4-dlazepln
Ve 852 8-Chlor-6-{o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolol3,4c]thieno- [2,3e]l,4-dlazepln 9 150306
Forbindelse A; 8-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3a]-[1,4]-benzodiazepin.
Forbindelse B; 8-Chlor-l-piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3a]-[1,4]-benzodiazepin b) Konklusion:
Ved talrige farmakologiske undersøgelser har det vist sig, at virksomme beroligende midler fra diazepin-stofklassen viser en udmærket virkning ved pentetrazoltesten. Derfor anses nu i almindelighed resultatet fra prøven vedrørende pentetrazolantagonisme som godt reproducerbart kriterium for denne stofklasse og benyttes som udvælgelsestest.
Da de ved A og B betegnede sammenligningsforbindelser har vist sig overvejende svagt virkende ved denne test, blev de ikke anvendt til nogen af de andre teste.
Sammenlignet med de fra den finske patentansøgning nr. 59.099 kendte forbindelser, her navnlig We 941, har det vist sig, at virkningen ved pentetrazoltesten, ved kampmusetesten og i konfliktsi- ' tuationen (Geller) var af samme størrelsesorden. Ved forsøgene med klatregitter og roterstang, ved hvilke den uønskede forstyrrelse af motorkoordinationen prøves, viste der sig en meget tydelig overlegenhed hos de omhandlede forbindelser. Den store fordel hos We 1100 ligger imidlertid i den for denne stofklasse betydelige vandopløselighed på 0,5%. Denne vandopløselighed tillader parenteral anvendelse af forbindelsen, f. eks. til præmedikation før operative indgreb, uden af forbindelsen samtidigt har en typisk søvninducerende virkning, der hos We 941 er meget udpræget.
Den anden af de omhandlede forbindelser We 1102 er ikke vandopløselig. I modsætning til de kendte benzodiazepiner påvirkes imidlertid søvn-vågen-forholdet hos katte globalt kun lidt, og dyb- og REM-søvnlatens ændres ikke. En udpræget søvninduktion foreligger ikke, og REM-søvnandelen formindskes ikke. I modsætning til We 1102 forlænger We 941 dyb- og REM-søvnen og påvirker i væ
Claims (1)
150306 sentligt stærkere grad motorkoordinationen, målt med klatregitter og roterstang. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af substituerede l-pipérazinyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepiner med den almene formel I: r1— ν_/Λ_// Br —ίτ / (I) iSsN*.C=N yT“ . hvor: R^· er en 2-hydroxyethylgruppe eller en 2-pyr idyl gruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II: y N Hal- η tit > \r—N QTC1 hvor Hal er et hålogenatom, omsættes med en piperazin med den almene formel III:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2732943 | 1977-07-21 | ||
| DE2732921 | 1977-07-21 | ||
| DE19772732943 DE2732943A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19772732921 DE2732921A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK325178A DK325178A (da) | 1979-01-22 |
| DK150306B true DK150306B (da) | 1987-02-02 |
| DK150306C DK150306C (da) | 1987-11-09 |
Family
ID=25772369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK325178A DK150306C (da) | 1977-07-21 | 1978-07-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180573A (da) |
| EP (1) | EP0000479B1 (da) |
| JP (1) | JPS5422395A (da) |
| AT (1) | AT363949B (da) |
| AU (1) | AU515885B2 (da) |
| CA (1) | CA1087182A (da) |
| CH (1) | CH642374A5 (da) |
| CS (1) | CS209897B2 (da) |
| DD (1) | DD137934A5 (da) |
| DE (1) | DE2860404D1 (da) |
| DK (1) | DK150306C (da) |
| ES (2) | ES471886A1 (da) |
| FI (1) | FI63033C (da) |
| FR (1) | FR2398070A1 (da) |
| GB (1) | GB2001972B (da) |
| GR (1) | GR65022B (da) |
| HU (1) | HU176485B (da) |
| IE (1) | IE47336B1 (da) |
| IL (1) | IL55169A (da) |
| IT (1) | IT1107490B (da) |
| LU (1) | LU80002A1 (da) |
| NL (1) | NL7807762A (da) |
| NO (1) | NO149889C (da) |
| NZ (1) | NZ187915A (da) |
| PH (1) | PH14236A (da) |
| PL (1) | PL115061B1 (da) |
| PT (1) | PT68330A (da) |
| RO (1) | RO75609A (da) |
| SE (1) | SE439920B (da) |
| SU (2) | SU725564A3 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| US3894025A (en) * | 1974-03-21 | 1975-07-08 | Upjohn Co | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |
| JPS5747916B2 (da) * | 1974-05-13 | 1982-10-13 | ||
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
| DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1978
- 1978-06-26 FI FI782025A patent/FI63033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 DE DE7878100263T patent/DE2860404D1/de not_active Expired
- 1978-06-28 EP EP78100263A patent/EP0000479B1/de not_active Expired
- 1978-07-07 GR GR56728A patent/GR65022B/el unknown
- 1978-07-11 AT AT0498978A patent/AT363949B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 US US05/924,149 patent/US4180573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 PH PH21384A patent/PH14236A/en unknown
- 1978-07-18 RO RO7894710A patent/RO75609A/ro unknown
- 1978-07-18 CH CH772878A patent/CH642374A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 CS CS784821A patent/CS209897B2/cs unknown
- 1978-07-19 IT IT50381/78A patent/IT1107490B/it active
- 1978-07-19 LU LU80002A patent/LU80002A1/de unknown
- 1978-07-19 IL IL55169A patent/IL55169A/xx unknown
- 1978-07-19 SU SU782638749A patent/SU725564A3/ru active
- 1978-07-20 NL NL7807762A patent/NL7807762A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 NZ NZ187915A patent/NZ187915A/xx unknown
- 1978-07-20 HU HU78BO1726A patent/HU176485B/hu unknown
- 1978-07-20 AU AU38209/78A patent/AU515885B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 DD DD78206830A patent/DD137934A5/xx unknown
- 1978-07-20 JP JP8889078A patent/JPS5422395A/ja active Granted
- 1978-07-20 GB GB7830584A patent/GB2001972B/en not_active Expired
- 1978-07-20 CA CA307,798A patent/CA1087182A/en not_active Expired
- 1978-07-20 IE IE1456/78A patent/IE47336B1/en unknown
- 1978-07-20 DK DK325178A patent/DK150306C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 SE SE7808019A patent/SE439920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 ES ES471886A patent/ES471886A1/es not_active Expired
- 1978-07-20 NO NO782499A patent/NO149889C/no unknown
- 1978-07-20 PT PT68330A patent/PT68330A/pt unknown
- 1978-07-20 PL PL1978208542A patent/PL115061B1/pl unknown
- 1978-07-21 FR FR7821744A patent/FR2398070A1/fr active Granted
- 1978-08-24 ES ES472812A patent/ES472812A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-04 SU SU792746903A patent/SU793402A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL32853A (en) | 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof | |
| CS277445B6 (en) | Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| US4192803A (en) | 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| DK150306B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf | |
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| DK160047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-imino-dibenzooec,faaimidazooe1,5-aaaazepiner og -dibenzooeb,faaimidazooe1,5-daaoe1,4aaoxazepiner og -thiazepiner | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| EP0057428B1 (de) | Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| US4659707A (en) | Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1128935A (en) | Pyrimido(1,6-a)indole derivatives | |
| Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
| US3947447A (en) | 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors | |
| US3812126A (en) | (1-(4-(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1-piperazinyl)-alkyl)-3-alkyl-2-imidazolidinones | |
| US4187311A (en) | 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions | |
| US5276035A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US3720677A (en) | 4-(thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazinyl-alkyl-3-alkyl-2-imidazolidinones as cns-depressants | |
| FI94344C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO1981000568A1 (en) | Benzodiazepinones,a process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| US3466291A (en) | 4(2-dialkylaminoethoxy or 2-piperidinoethoxy) - 9,10 - dihydro benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives | |
| CS209929B2 (en) | Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins | |
| FI71935C (fi) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-FENYL-11H-PYRIDO/2,3-B//1,4/BENSODIAZEPINER MED ANTIDEPRESSIV VERKAN. SIIRRETTY PAEIVAEMAEAERAE-FOERSKJUTET DATUM PL 14 ç 10.06.82. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |