[go: up one dir, main page]

HU176485B - Process for producing new substituted 1-piperasinyl-triasoln-thieno-1,4-diazepines - Google Patents

Process for producing new substituted 1-piperasinyl-triasoln-thieno-1,4-diazepines Download PDF

Info

Publication number
HU176485B
HU176485B HU78BO1726A HUBO001726A HU176485B HU 176485 B HU176485 B HU 176485B HU 78BO1726 A HU78BO1726 A HU 78BO1726A HU BO001726 A HUBO001726 A HU BO001726A HU 176485 B HU176485 B HU 176485B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thieno
triazolo
formula
piperazinyl
bromo
Prior art date
Application number
HU78BO1726A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Claus Schneider
Erich Lehr
Karin Boeke
Franz J Kuhn
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772732943 external-priority patent/DE2732943A1/de
Priority claimed from DE19772732921 external-priority patent/DE2732921A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU176485B publication Critical patent/HU176485B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új, szubsztituált l-piperazinii-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinek, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ebben a képletben
R1 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos halogén-alkil-, 1—3 szénatomos hidroxi-alkil vagy di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-(l—3 szénatomos)-alkil- 10 csoportot, adott esetben metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridil- vagy pirimidinil-csoportot vagy R4—CO— általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbi képletben R4 hidrogénatomot, 1—17 szénatomos alkilcsoportot, 1—2 szénatomos alkoxicsoportot, fenil-, tolil-, halogén-fenil- vagy piridilcsoportot jelent,
R2 fluor-, klór- vagy brómatomot,
R3 klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A 2 410 030 számú, illetve a 2 331 540 számú német szövetségi köztársasági közzétételi, illetve nyilvánosságrahozatali irat hasonló szerkezetű, elernyesztő, nyugtató és kábító hatású vegyületeket ismertet. 25
Az 1—17 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok közül (R4) az 1—6 szénatomos alkilcsoportok előnyösek.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. 30
A dialkil-amino-alkil-csoport dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-metil- vagy dietil-amino-etil-csoportot jelent.
A fenilgyűrűben a szubsztituens ο-, m- vagy p-helyzetű 5 lehet.
A piridilcsoport a piperazin nitrogénatomjához 2-, 3vagy 4-helyzetben kapcsolódhat.
A találmány szerinti új vegyületek az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatók elő:
a) Egy II általános képletű triazolo-tieno-diazepint — ebben a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal halogénatomot jelent — egy III általános képletű piperazinnal — ebben a képletben R1 jelentése a fentiekkel megegyező — reagáltatunk.
b) Egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező — dehidrogénezünk.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R1 R4—CO— általános képletű csoportot jelent, az alábbi eljárásváltozattal is előállíthatjuk:
c) Egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező — acilezünk.
A II általános képletű vegyületek és a III általános képletű piperazinok reakcióját oldószer nélkül vagy magas forráspontú oldószerekben, például benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, klórozott szén176485 hidrogénekben, így széntetrakloridban vagy metilénkloridban végezzük, előnyösen a felhasznált oldószer forráspontján. A reakcióidő a kiindulási anyagtól függ és néhány perctől több óráig tarthat.
A IV általános képletű vegyületek dehidrogénezését megfelelő dehidrogénező szerrel, például halogénekkel, vagy magasabb oxidációs fokú króm- vagy mangán-vegyületekkel, például kromátokkal, bikromátokkal vagy permanganátokkal végezzük.
A halogénnel végzett reakcióhoz alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a kloroform és a metilénklorid. Az említett króm- vagy mangánvegyületekkel való oxidációt oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük.
Az oxidálószertől függően a reakcióhőmérséklet általában 0 °C és a felhasznált oldószer forráspontja között van.
Ha R1 alkilcsoport jelentésű I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, ismert módon alkilezhetjük. Előnyös alkilezőszerek az alkilhalogenidek, dialkilszulfátok vagy a toluolszulfonsav észterei; a reakcióhoz oldószerként tetrahidrofuránt, dimetilformamidot vagy kevés szénatomos alkoholokat használunk, de az alkilezés oldószer nélkül is végezhető.
Ha a vegyületbe hidroxi-alkil-csoportot viszünk be, akkor előnyös a reakcióhoz alkilénoxidot használni.
Ha az I általános képletű vegyületek acilezéséhez — ebben a képletben R1 hidrogénatomot jelent — karbonsav-halogenidet, illetve -anhidridet használunk, akkor az acilezőszert feleslegben alkalmazzuk, vagy a reakciót megfelelő iners oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy xilolban is végezhetjük. Egyes esetekben hasznos a sav megkötésére a reakciókeverékhez szervetlen vagy szerves bázist, például piridint, trietilamint, kálium-hidroxidot vagy kálium-hidrogénkarbonátot adni. A reakció hőmérséklete és időtartama a kiindulási anyagtól függően széles tartományban változhat. így a reakcióhőmérséklet és a használt oldószer, illetve acilezőszer forráspontja között változhat; a reakcióidő néhány perctől több óra hosszáig tarthat.
Azok az I általános képletű végtermékek, amelyekben R1 hidrogénatomot, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkilvagy dialkil-aminoalkil-csoportot jelent, állandó, vízben oldódó sókat alkotnak. A sóképződéshez azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat képeznek, például a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, ciklohexil-szulfaminsav, citromsav, borkősav, aszkorbinsav, maleinsav, hangyasav, szalicilsav, metán- vagy toluolszulfonsav.
A fenti módszerekkel például az alábbi végtermékek állíthatók elő, adott esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sók formájában: 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(p-klór-fenil)-piperazinilJ-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-fenil-piperazinil)-4H-s-1 riazol o[3,4-c]tieno[2,3-eJ-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(o-tolil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(o-klór-fenil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fen i 1)-1 -[N-(p-fluor-fenil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-hidroxi-etil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(o-nitro-fenil)-piperazinilJ-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-bróm-fenil)-l-[N-fenil-piperazinil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-bróm-fenil)-l-[N-(2-piridil)-piperaziniIJ-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-klór-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(3-piridil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(4-piridil)-piperazinilJ-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-fluor-fenil)-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]t ieno[2,3-e]-l ,4-diazepin, 8-metil-6-(o-klör-fenil)-l-(N-metil-piperazinil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-etil-piperazinil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-izopropil-piperazinil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-bróm-fenil)-l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-1 -[N-( p-hidroxi-izopropil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(P-klór-etil)-piperazinilJ-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-klór-6-(o-klór-fenil)-1 -piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fcnil)-l-[N-(3-dimetilatnino-etil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-1 -[N-(d imet ilamino-metil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-formiI-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]t ieno[2,3-eJ-1,4-diazepin, l-(N-acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-
-triazolo[2,3-c] t ieno[2,3-eJ-1,4-diazepin, l-(N-acetil-piperazino)-8-etil-6-(o-klór-fenil)-4H-s-
-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, l-(N-acetil-píperazino)-8-klór-6-(o-klór-fenil)-4H-s-
-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, l-(N-acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-fluor-fenil)-4H-s-
-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, l-(N-acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-bróm-fenil)-4H-s-
-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(Y-hidroxi-propil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-1 -(N-sztearil-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-l-(N-kaproil-piperazino)-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-benzoil-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(p-fluor-benzoil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(o-metil-benzoil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(p-nitro-benzoil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-nikotinoil-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin,
-(N -etoxikarbonil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-diazepin.
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-pikolinoil-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin,
-(N-etoxikarbonil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin.
A II általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek. A IV általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal halogénatomot jelent —egy III általános képletű piperazin-származékkal, az a) eljárásváltozatban ismertetett reakciókörülmények között reagáltatunk, és azután a gyűrű oxigénatomját nitrogénatommal helyettesítjük, amint ezt a 2 531 678 számú, német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.
Az V általános képletű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált l-halogén-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint piperazinnal reagáltatunk, vagy az l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-5,6-dihidro-l,4-diazepint a fentieknek megfelelően dehidrogénezzük.
Az I általános képletű végtermékek értékes gyógyászati hatásúak, és mint szorongásgátlók, nyugtató- és csillapítószerek, valamint idegnyugtatók alkalmazhatók. A különböző vegyületek fő hatása eltérhet egymástól, így egyes vegyületek inkább idegnyugtató hatásúak, mások inkább altató hatásúak stb.
így például azok a vegyületek, amelyekben Rl kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, különösen szorongásgátló hatásúak. A vegyületek vízben oldódó sók formájában is előállíthatók.
A vízben oldódó sók formájában előállítható, hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előnyösen befolyásolták macskáknál az alvás és ébrenlét közötti arányt; a kísérletnél az SWS-hatás (slow wave sleep, mélyálom) meghosszabbodott, az aktív és ernyedt ébrenlét lerövidült, és az REM-szakasz (rapid eye movement, gyors szemmozgás) kicsit megnövekedett vagy változatlan maradt.
Azok a származékok, amelyekben R1 acil- és heteroaril-csoportot jelent, a jelentős nyugtató és szorongásgátló hatás mellett a patkányok büntetést elkerülő (active avoidance) reakciójára is jó hatással Voltak, ebben az esetben mindkét hatás maximuma időben eltolódik. Először az idegnyugtató (neuroleptikus), azután a szorongásoldó hatás kerül előtérbe. Biokémiai módszerekkel is kimutathatók az acil-piperazinil-vegyületek idegnyugtató tulajdonságai.
Az új vegyületek különösen alkalmasak pszichomotoros izgalmi- és félelem-állapotok megszüntetésére, ilyenek lépnek fel például skizofrénia esetében, valamint különböző eredetű görcsállapotok és alvási zavarok kezelésére.
Azok a vegyületek, amelyekben Rl hidrogénatomot, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil- vagy dialkil-aminoalkil-csoportot jelent, vízben oldódó, stabil savaddíciós sókká is átalakíthatok, ez lehetővé teszi a parenterális adagolást, és így a vegyületek rövid idő alatt, illetve rendkívül rövid idő alatt ható altatószerként használhatók.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű végtermékek, amelyekben R* hidrogénatomot, alkilvagy hidroxi-alkil-csoportot, fenil- vagy piridil-csoportot vagy R4—CO— általános képletű csoportot jelent, R2 klóratomot, R3 brómatomot és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyület egyszeri adagja 0,05 és 50 mg között van, előnyösen perorálisan 0,1 és 25 mg között, és napi adagja 5 és 150 mg között.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más, a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva vagy egyéb farmakológiaiíag hatékony anyagokkal, például görcsoldószerekkel vagy β-receptor blokkoló hatású szerekkel kombinálva alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok.
Megfelelő tabletták állíthatók elő például úgy, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatást biztosító anyagokkal, így karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsék úgy állíthatók elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magot a drazsébevonatokhoz használt szokásos anyagok egyikével, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral bevonjuk. A depóhatás biztosítására vagy öszszeférhetetlenség elkerülésére a drazsémagok több rétegből is állhatnak. Ugyanígy a depóhatás biztosítása érdekében a drazsé bevonata is többrétegű lehet; ehhez a tablettáknál már ismertetett segédanyagok használhatók fel.
A találmány szerinti hatóanyagból, illetve hatóanyagokból álló szirupok ezenkívül még édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint a szirup ízét javító anyagot, például ízesítőanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, amelyek a szuszpendálódást segítik elő, vagy sűrítőanyagokat, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholokat és az etilénoxid kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat.
Az injekcióoldatok a szokásos módon, például konzerváló adalékanyagok, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisóinak hozzáadásával állíthatók elő és injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők.
Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük.
Megfelelő kúpok például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve származékaival összekeverjük.
Az I általános képletű vegyületek néhány képviselőjének hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:
(3) Büntetést elkerülő hatás (active avoidance) [Dobrin, P. B.: Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351 — 356 (1969)].
Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük:
(1) Pentetrazol antagonista hatás [Gluckmann, M. J.: Curr. Ther. Rés., 7,721 (1965)];
(2) Tűrőképességet fokozó hatás (passive avoidance) [Geller, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)];
Vegyüld
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3.4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin
8-bróm-6-(o-klór-fenil)-(N-(2-piridil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin l-(N-acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno(2,3-e]-1,4-diazepin ____
(1) 2) ' (3) LDso
mg/kg i (egérj mg, kg
1,5 4,8 24 óra 17 : i I 1280*
2,6 múlva hat : 6 i 1623*
0,5 5,1 ’ <30 ! 1280*
* Közelitöérték. mivel a megadott adagtól egy állat sem pusztult el.
1. példa
8- Bróm-6-(o-k lór-fenil)-1 -[N-(2-hidroxi-et il)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin
0,07 mól (31 g) l,8-dibróm-6-(o-klór-fenii)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint, 17 g (0,14 mól) N-(2-hidroxi-etil>piperazint és 800 ml xilolt 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A meleg reakciókeveréket kovaföld és szén keveréken átszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 28,5 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 125 126 C (clilacctátból).
A bázist kevés alkoholban szuszpendáljuk. és kis feleslegben alkoholos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület vízben jói oldódó hidrokloridsója kristályosodik ki; olvadáspontja 211 — 220 C (bomlik).
Analóg módon, ha a forró alkoholban oldott bázishoz 1 mól maleinsavat. borkösavat, illetve metánszulfonsavat adunk, akkor a megfelelő sókat kvantitatív kitermeléssel kapjuk. A maleát olvadáspontja 201 — 202 C, a tartarát olvadáspontja 228 — 229 ’C, a metánszulfonát olvadáspontja 241—242 °C.
2. példa
8-Bróni-6-(o-k lór-fenil)- l-pipe razinil-4H-s-triazolo(3,4-c ]t ieno[2,3-e ]-1,4-dia zepin
0.01 mól (4.5 g) l,8-dibróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3.4-c]ticno[2,3-e]-l.4-diazepint eldörzsölünk 0.02 mól (1.8 g) piperazinnal és 15 percen át 160 °C-on melegítjük. Ha az olvadék kihűlt, metilénklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázis elválasztása után a mctilénkloridos réteget 100 ml, 2 n sósavval extraháljuk. Λ kivonatokat ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, és a reakcióterméket ismét feoldjuk metilénklóridban. Szárítás és bepárlás után etilacetátból kristályosítva 3,8 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 246—248 C.
Alkoholos sósav hozzáadásával előállítható a cím szerinti vegyület hidrokloridsója, olvadáspontja 240 °C (bomlik).
3. példa
8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-i-(N-metil-piperazinil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepm
4,6 g (0,01 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-piperazinil-4H-s-triazolo(3,4-cJtieno[2,3-e]-l,4-diazepint 200 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 1,2 ml (0,02 mól) metiljodtddal 3 órán át, 40—50 °C hőmérsékleten keverjük. A cím szerinti vegyület oszlopkromatográfiás eljárással elválasztható a reakciókeveréktöl. Kitermelés 3 g (63%). Olvadáspontja 206—208 °C.
Alkoholos sósav hozzáadásával előállítható a cím szerinti vegyület hidrokloridsója; olvadáspontja 210 C (bomlik).
4. példa
8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-piridil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin
0,04 mól (19 g) l,8-dibróm-6-(o-kiór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint, 0,08 mól (13,4 g) N-[piridil-(2)]-piperazinnal és 150 ml xilollal 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kivált N-[piridil-(2)}-piperazin-hidrobromidot leszivatjuk. A szüredék tartalmazza a cím szerinti vegyületet, bepárlás után a cím szerinti vegyületet etanolból átkristályosítva elválasztjuk, és tisztítjuk. Kitermelés 13,2 g (61%). Olvadáspontja 215—216 °C.
5. példa
8-Bróm-6-(o-klór-fen il)-1 -[N-met i l-piperaziniI)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin
3,5 g (0,075 mól) l,8-dibróm-6-(o-któr-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-4,l-oxazepint 2 ml metil-piperazinnal és 100 ml xilollal 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket leszivatjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és izopropiléter hozzáadásával kikristályosítjuk.
2.9 g (80%) 8-bróm-6-(o-k1ór-fenil)-1 -(N-mel il-pipet a zinilMH-s-triazolonAcJtienoRJ-eJ-M-oxazepint kapunk; olvadáspontja 150—153 CC.
2.4 g (0,005 mól) oxazepint 20 mi tömény hidrogén->romiddal 30 percen át, szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és jéghűtés közben ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakciólerméket metilénkloridban feloldjuk, az oldatot megszárítjuk, és 30 ml térfogatra bepároijuk, majd 2,5 ml tionilkloridot adunk hozzá, és 2 órán át szoba hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml ammóniával telített metanollal elkeverjük. 15 percen át, 60 C-on autoklávban melegítjük, a metanolt elpárologtatjuk, majd metilénkloriddal elegyítjük, és a sókat vízzel kimossuk. A metilénkloridos fázisból állítható elő a dihidro-vegyület,ezt tisztítás nélkül, 4 órán át. szobahőmérsékleten 100 ml acetonnal és 1 g porított káliumpermanganáttal keverjük. A barnakövet leszívatjuk, és a szüredékböl végül 1.2 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadás- 20 pontja 206 — 208 CC.
6. példa l-(N-Acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo{3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin 25
4,6 g (0,01 mól)8-brőm-6-(o-klór-fenil)-l-piperazino-4H-s-triazolo[3,4-c)tieno[2.3-e]-l,4-diazepint 100 ml ecctsav-anhidridben 20 percen át keverünk. A reakciókeveréket jégre öntjük, és ammóniumhidroxid-oldaltal meglúgosítjuk. Az acetil-vegyületet metilénkloridban feloldjuk, a metilénkloridos fázist megszárítjuk, a maradékhoz étert adunk, és a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Kitermelés: 3,8 g (76%). Olvadáspontja
247-249 CC. 35
7. példa
8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-eioxikat bonil-piperazino)-4H-s-triazolo|3,4-c]tieno[2,3-c]-1.4-diazepin
4,6 g (0,01 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenii)-l-piperazino -4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1.4-diazepint 100 m tetrahidrofuránban feloldunk, és 2 ml klórhangyasav 10 -etilészterrel 30 percen át, szoba hőmérsékleten keverjük Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, és vizet és meti lénkloridot adunk hozzá, ammóniumhidroxid-oldattat meglúgosítjuk, és a megszárított metilénkloridos fázis maradékát kromatografáljuk. Kitermelés: 4,8 g (9’%‘ 15 cím szerinti vegyület. Olvadáspontja 216-218 C.
8. példa l-(N-Formil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-1riazolo(3,4-c]tieno{2,3-e]-1,4-diazepin
100 ml hangyasavban feloldott 4,6 g (0,01 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-piperazin-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinl 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, és 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A forrnilvegyületet metilénkloriddal elegyítjük, és a továbbiak30 bán a 6. példával analóg módon járunk el. Kitermelés.
3.9 g (80%,) cím szerinti vegyület. Olvadáspontja 205 215 C.
Az előzőekben ismertetett eljárásváltozatokkal analóg módon állítjuk elő az alábbi I általános képletű vegyületeket:
Példa Rs r3 Rí Op C
9. Cl Br <ö^ 248-249
10. Cl Br ^CH3 241—242
11. Cl Br 134-135
12. Cl Br (CHj 218—222
13. Cl Br 'O 240—241
II
Példa Rj Rí Rí Op. °c
14. Cl Br a 262—263
15. Cl Br 264
no2
16. Br Br o 167—169
17. F Br H— 240—242
18. Cl -c2h5 CH3- 180—182
19. Cl Br CH, / —CHj—CHj—N \ CH, 224—228
20. Cl Br CI-CH2-CH2- 216—217
21. 22. Cl Cl Cl Br H —ch2—ch—OH 160—162 (bomlik) 222—224
CHj
23. Cl Br —ch2-ch2—ch2—oh 196—197
24. Cl Br Oco~ 294
25. Cl Br F-QcO- 311—312
26. Cl Br /“Vco- 247—248
27. Cl -c2h5 CHj—CO— 220—224
28. Cl Cl CHj—CO— 222—225
29. Cl Br CHj—(CH2)|6—CO— 126—128
30. Cl Cl CH3—(CH2)4-CO— 173—175
31. Cl Cl CH3—(CH2)1b—CO— 126—128
ή
Gyógyszerkészítmények
a) Drazsék
1 drazsémag tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg
tejcukor 28,5 mg
kukoricakeményítő 19,0 mg
zselatin 1,0 mg
magnéziumsztearát 0,5 mg
50,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményitő keverékét 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm lyukböségű szitán át granuláljuk, 40°-on megszárítjuk, és újból átpréseljük a szitán. A kapott granulátumot összekeverjük a magnéziumsztearáttal és drazsémagokká préseljük. A kapott drazsémagokat a szokásos módon cukor, titándioxid, talkum és arabmézga vizes szuszpenziójával bevonjuk. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
A kész drazsé súlya: 100 mg.
b) Tabletták
Találmány szerinti hatóanyag 0,5 mg
tejcukor 50,0 mg
kukoricakeményitő 43,5 mg
oldható keményítő 5,0 mg
magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot megszárítjuk, és a tejcukorral és kukoricakeményítővel ' alaposan elkeverjük. A keveréket ezután 100 mg súlyú tablettákká préseljük, a tabletták egyenként 0,5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
c) Kúpok kúp tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 5,0 mg kúp töltőmassza 1695,0 mg
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot merülő homogenizátor segítségével az olvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúptöltőmasszába keverjük. A masszát 35 cC-on, kissé előhűtött kúpformákba öntjük.
d) Ampullák
Összetétel: találmány szerinti hatóanyag 0,5sr nátriumpiroszulfit 1,0sr etiléndiamin-tetraecetsav dinátrium-sója 0,5sr nátriumklorid 8,5sr kétszer desztillált vízzel feltöltve 1000,0 sr-re.
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat elegendő menynyiségű vízben feloldjuk, és a szükséges vízmennyiséggel a kívánt töménységre beállítjuk. Az oldatot leszűrjük, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. Végül az ampullákat sterilizáljuk, és lezárjuk. Egy ampulla 0,5 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (9)

1. Eljárás az I általános képletű új, szubsztituált l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
R1 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos halogén-alkil-, 1—3 szénatomos hidroxi-alkil- vagy di-( 1—3 szénatomos)-alkil-amino-(l—3 szénatomos)-alkil- csoportot, adott esetben halogénatommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált feniícsoportot vagy piridil- vagy pirimidinil-csoportot vagy R4—CO— általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R4 hidrogénatomot vagy 1—17 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi-, fenil-, tolil-, halogén-fenil- vagy piridil-csoportot jelent;
R2 fluor-, klór- vagy brómatomot,
R3 klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent — egy III általános képletű piperazinnal — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R2és R3 a fenti jelentésűek —, előnyösen halogénnel vagy króm- vagy mangánvegyülettei, dehidrogénezünk, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* R4—CO— általános képletű csoportot jelent, és R2, R3 és R4a fenti jelentésűek — egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek — acilezünk;
az a) vagy b) eljárásváltozat bármelyikével kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatom, kívánt esetben alkilezünk, illetve hidroxi-alkilezünk, és egy így kapott terméket vagy egy az a) és b) eljárásváltozat bármelyikével kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil- vagy di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-(1—3 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű I piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
R1 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy hidroxí-alkil-csoportot,
R2 klóratomot és
R3 brómatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű 1-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinek előállítására, amelyek képletében R1 fenil- vagy piridilcsoportot, R2 klóratomot, és R3 brómatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti ej eljárásváltozat foganatositási módja olyan I általános képletű l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepinek előállítására, amelyek képletében
R1 R4—CO— általános képletű csoportot, R2 klóratomot, R3 brómatomot és
R4 hidrogénatomöt vagy metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás változat foganatosításimódja 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(hidroxi-etil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-piridil)-piperazmil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy bj eljárás változat foganatosítási módja 8-bróm-6-(o-kiór-fenil)-l-[N-(2-hidroxi-propil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti aj vagy bj eljárásváltozat foganatosítási módja 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2 -hidroxi-izopropil)-piperazinil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként egy vagy több I általános képletű új szubsztituált l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint és lehetséges farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben R'.R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU78BO1726A 1977-07-21 1978-07-20 Process for producing new substituted 1-piperasinyl-triasoln-thieno-1,4-diazepines HU176485B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772732943 DE2732943A1 (de) 1977-07-21 1977-07-21 Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE19772732921 DE2732921A1 (de) 1977-07-21 1977-07-21 Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176485B true HU176485B (en) 1981-03-28

Family

ID=25772369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BO1726A HU176485B (en) 1977-07-21 1978-07-20 Process for producing new substituted 1-piperasinyl-triasoln-thieno-1,4-diazepines

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4180573A (hu)
EP (1) EP0000479B1 (hu)
JP (1) JPS5422395A (hu)
AT (1) AT363949B (hu)
AU (1) AU515885B2 (hu)
CA (1) CA1087182A (hu)
CH (1) CH642374A5 (hu)
CS (1) CS209897B2 (hu)
DD (1) DD137934A5 (hu)
DE (1) DE2860404D1 (hu)
DK (1) DK150306C (hu)
ES (2) ES471886A1 (hu)
FI (1) FI63033C (hu)
FR (1) FR2398070A1 (hu)
GB (1) GB2001972B (hu)
GR (1) GR65022B (hu)
HU (1) HU176485B (hu)
IE (1) IE47336B1 (hu)
IL (1) IL55169A (hu)
IT (1) IT1107490B (hu)
LU (1) LU80002A1 (hu)
NL (1) NL7807762A (hu)
NO (1) NO149889C (hu)
NZ (1) NZ187915A (hu)
PH (1) PH14236A (hu)
PL (1) PL115061B1 (hu)
PT (1) PT68330A (hu)
RO (1) RO75609A (hu)
SE (1) SE439920B (hu)
SU (2) SU725564A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2830782A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
US3894025A (en) * 1974-03-21 1975-07-08 Upjohn Co 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds
JPS5747916B2 (hu) * 1974-05-13 1982-10-13
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
DE2533924C3 (de) * 1975-07-30 1979-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen
DE2531678C3 (de) * 1975-07-16 1979-06-28 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2398070B1 (hu) 1982-05-21
NL7807762A (nl) 1979-01-23
PH14236A (en) 1981-04-09
NZ187915A (en) 1980-10-08
AU515885B2 (en) 1981-05-07
EP0000479A1 (de) 1979-02-07
LU80002A1 (de) 1979-09-06
ATA498978A (de) 1981-02-15
SE439920B (sv) 1985-07-08
US4180573A (en) 1979-12-25
EP0000479B1 (de) 1981-01-07
GR65022B (en) 1980-06-16
FR2398070A1 (fr) 1979-02-16
CS209897B2 (en) 1981-12-31
PL115061B1 (en) 1981-03-31
ES472812A1 (es) 1979-02-16
CH642374A5 (de) 1984-04-13
NO149889C (no) 1984-07-11
IE781456L (en) 1979-01-21
FI63033C (fi) 1983-04-11
SU793402A3 (ru) 1980-12-30
DD137934A5 (de) 1979-10-03
IL55169A (en) 1982-04-30
NO782499L (no) 1979-01-23
PL208542A1 (pl) 1979-06-04
RO75609A (ro) 1981-01-30
CA1087182A (en) 1980-10-07
DK325178A (da) 1979-01-22
PT68330A (de) 1978-08-01
ES471886A1 (es) 1979-02-01
IE47336B1 (en) 1984-02-22
IT7850381A0 (it) 1978-07-19
AU3820978A (en) 1980-01-24
NO149889B (no) 1984-04-02
IT1107490B (it) 1985-11-25
JPS6254114B2 (hu) 1987-11-13
JPS5422395A (en) 1979-02-20
FI782025A (fi) 1979-01-22
FI63033B (fi) 1982-12-31
AT363949B (de) 1981-09-10
SU725564A1 (ru) 1980-03-30
SU725564A3 (en) 1980-03-30
IL55169A0 (en) 1978-09-29
DK150306B (da) 1987-02-02
GB2001972B (en) 1982-01-06
DE2860404D1 (en) 1981-02-26
DK150306C (da) 1987-11-09
SE7808019L (sv) 1979-01-22
GB2001972A (en) 1979-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3709898A (en) Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
JPS6333382A (ja) 新規ヘトラゼピンおよびその製法
US3778433A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US4182887A (en) 3-Amino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and salts thereof
FI67550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
US3842090A (en) Certain 1-aminomethyl-6-phenyl 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
US4242344A (en) Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines
WO1993003032A1 (en) Pyrroloazepine compound
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US3709899A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
US3856792A (en) 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones
HU176485B (en) Process for producing new substituted 1-piperasinyl-triasoln-thieno-1,4-diazepines
US3781289A (en) 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
FI73432B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1,5/bensodiazepin-10-oner med antiulceroes verkan.
US3772317A (en) Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines
US3717653A (en) Triazolobenzodiazepines and their production
GB2029408A (en) 4H-s-Triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepines
US3856802A (en) 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES
US3996230A (en) 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3892763A (en) 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3749733A (en) 4-(2-benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5((alkylamino)alkyl)-3h-1,2,4-triazol-3-ones and process