NO133142B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av isoindolin med den generelle formel:

samt syreaddisjonssalter derav. ' I den generelle formel I betyr symbolet X et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder

1 til 4 karbonatomer.

Forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåter.

(1) Ved omsetning av 4-metylpiperazin med et blandet karbonat med den generelle formel:

der X har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en fenyl-

gruppe som eventuelt er substituert, f.eks. med en alkylgruppe inneholdende 1 til k karbonatomer.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel slik som f. eks. acetonitril, ved en temperatur hær 20°G.

Det blandede karbonat med den generelle formel II kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel: der Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et deri--vat av isoindolin med den generelle formel:

der X har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur på under 10°C.

Isoindolinderivatet med den generelle formel IV kan oppnås ved partiell reduksjon av et ftalimid med den generelle formel:

der X har den ovenfor angitte betydning.

Vanligvis gjennomføres reduksjonen ved hjelp a<y> et alkalimetallborhydrid i en vannholdig alkoholoppløsning.

Ftalimidet med den generelle formel V kan fremstilles ved omsetning av et aminopyridazin med ftalsyreanhydrid.

(2) Ved omsetning av l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin med et isoindolinderivat med den generelle formel:

hvor X har den ovenfor angitte betydning og M er et alkali-metallatom.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur på under 50°C.

De nye forbindelsene med den generelle formel I kan eventuelt renses ifølge fysikalske fremgangmåter (slik som de-stillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske met-oder (slik som dannelse av salter, krystallisering av disse og deretter spalting i alkalisk medium; herved er arten av saltets anion likegyldig, og det eneste vilkår er at saltet er vel definert og lett å krystallisere).

De nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan omdannes til addisjonssalter med syrer.

Addisjonssaltene kan oppnås ved omsetning av de nye forbindelsene med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og fraskilles ved filtrering eller dekantering.

De nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen samt forbindelsenes syreaddisjonssalter oppviser inter-essante farmakologiske egenskaper. De har vist seg særskilt virksomme som beroligende middel og middel mot kramper. På mus har de vist seg virksomme i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg, spesielt ved følgende forsøk: (a) aggresjon fremkalt ved elektrisk støt ifølge en teknikk lignende den som beskrives av Tedeschi et al, "J. Pharmacol.", 125, 28 (1959)i (b) kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifølge en teknikk lignende den som er beskrevet av Everett og Richards, "J. Pharmacol.", 8l, 402 (1944); (c) supramaksimale elektrosjokk lignende den teknikk som beskrives av Swinyard et al, "J. Pharmacol.", 106, 319 (1952); (d) lokomotorisk aktivitet ifølge den teknikk som beskrives av Courvoisier, "Congrés des Médecins Aliénistes et Neurologis-tes", Tours (8 - 13. juni 1959).

Por medisinske formål kan man anvende de nye forbindelsene enten i form av baser eller i form av farmasøytisk akseptable addisjonssalter, dvs. salter som ikke er giftige ved de anvendte doser.

Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter er addisjonssalter med uorganisk syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenylfta-linater, metylen-bis-g-oksinaftoater) eller med substitusjons-derivater av disse syrer.

Isoindolinderivater som er beslektet med de nye forbindelsene med formelen I og med lignende terapeutiske egenskaper, er kjent fra norsk ålment tilgjengelig søknad nr. 3078/71. De nye forbindelsene med formelen I oppviser dog be-dre terapeutiske egenskaper enn disse kjente forbindelser, noe som fremgår av nedenforstående sammenligningsforsøk. Som sam-menlignings forbindelse er anvendt forbindelsen ifølge eksempel 6 i den ovenfor angitte patentsøknad. 1) Aggresjon fremkalt ved elektriske støt. Hanmus som er plassert to og to på et metallgulv og som utsettes for elektrisk støt med regelmessige intervaller, pleier å reise seg på bakbena og begynne å sloss i løpet av 20-60 sekunder. Man bestemmer den dose (DA^q) av forbindelsen som utprøves som 1| time etter oral inngivelse undertrykker den aggresive oppførsel hos 50/5 av musparene. 2) Kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol. Man anvender mus med en vekt på 18-22 g. Samtlige mus for en gjennom subkutan inngivelse en dose på 150 mg pentetrazol pr. kg. Den forbindelse som prøves inngis oralt 1\ time før inngivelse av pentetrazol. Man anvender fem mus pr. dose og 3 doser pr. forbindelse. Etter injiseringen av pentetrazol plasseres musene i en kasse delt i 15 kammere med sider 13 cm slik at hver mus forblir isolert i hele observasjonsperioden. Kassen dekkes med en gjennomskinnelig plate. Alle kontrollmus som er behandlet subkutant med pentetrazol (150 mg/kg) oppviser iløpet av 15 minutter mer eller mindre kraftige kramper som hurtig fører til døden (følgelig tonisk krampe). Mus som har fått prøveforbind-elsen iaktas i 30 minutter etter injiseringen av pentetrazol. Hver mus som i løpet av disse 30 minutter ikke oppviser noen kramper betraktes som beskyttet mot kramper.

Man bestemmer den dose (DA^q) av den prøvede forbindelse som hos 50% av forsøksdyrene undertrykker kramper fremkalt ved hjelp pentetrazol. 3) Supramaksimalt elektrosjokk. Kriteriet på en prøvet forbindelses virkning er undertrykkelsen av den toniske ut-strekning av bakbena, noe som hos mus fremkalles ved supramaksimalt elektrosjokk (okulære elektroder; 50 mA; 0,2 sekunder). Man bestemmer en dose (DA^q) av den prøvede forbindelse (ingitt oralt i preventivt formål) som ved høydepunktet av virkningen (bestemt på forhånd), hemmer den toniske komposant hos 50$ av forsøksdyrene. 3) Lokomotorisk aktivitet. Man lar hver mus være i et

bur utstyrt med et registrerende gulv kun i et minutt (tiden for maksimal aktivitet hos kontrolldyrene), og man regner an-tallet forflytninger i denne tid. Den forbindelse som prøves inngis oralt oppløst i vann og forsøksdyrene underkastes ovenfor angitte prøve l£ time etter inngivelse. Man anvender 9 mus pr. dose, 5 doser pr. forbindelse og 18 kontrollmus. De anvendte musenes vekt er 17-21 g.

Man bestemmer den dose (DA^Q) av den prøvede forbindelse som hos 50% av forsøksdyrene minsker den lokomotoriske aktivitet med minst 50$ i forhold til den gjennomsnittelige lokomotoriske aktivitet hos kontrolldyrene.

De oppnådde resultater er sammenstilt i de nedenfor følgende tabeller.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

Til en suspensjon av 2,08 g natriumhydrid (50%-ig

i mineralolje) i 50 cm^ vannfri dimetylformamid settes en opp-løsning av 10 g 2-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoin-dolin-l-on i 100 cm^ vannfri dimetylformamid mens temperaturen holdes nær 27°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes en oppløsning av 7 g l-klor-karbonyl-4-metylpiperazin i 15 cm^ vannfri dimetylformamid, mens temperaturen holdes nær 30°C. Det omrøres en halv time etter avsluttet tilsetning og deretter helles reaksjonsblandingen i 1000 cm^ isvann. Det utkrystalliserte produkt avskilles ved filtrering og vaskes deretter med

100 cm-<5> vann. Etter tørking oppnår man 12,5 g av et produkt som smelter ved l8l-l82°C.

Ved omkrystallisering i 150 cm-5 acetonitril som inneholder 10% 1-metylpiperazin oppnås det 8,9 g 2-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-(4-mety1-1-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på l83°C.

2- (6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at man under omrøring setter 2 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 12,5 g 3-metoksy-6-ftalimido-pyridazin 1 125 om^ metanol mens temperaturen holdes nær 30°C. Etter en time ved en temperatur nær 20°C avskilles det uløselige produkt ved filtrering, hvoretter det vaskes med 30 cm"<5> metanol. Etter tørking oppnår man 10,6 g 2-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 207 C.

3- metoksy-6-ftalimidopyridazin kan fremstilles ved at en blanding av 14,8 g ftalsyreanhydrid og 12,5 g 3-amino-6-metoksypyridazin i 150 cm-<5> eddiksyre oppvarmes under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 1000 cm-5 isvann. Det utkrystalliserte produkt avskilles ved filtrering og vaskes deretter i 200 cm-<5> vann. Etter tørking oppnår man 13,6 g 3-metoksy-6-ftalimidopyridazin med et smeltepunkt på 206°C.

3-amino-6-metoksypyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.H. Clark et al, "J.Am. Chem.Soc." 80, 980(1958).

Eksempel 2

Til en suspensjon av 2,64 g natriumhydrid (50%-ig

i mineralolje) i 100 cm-<5> vannfri dimetylformamid settes en opp-løsning av 13507 g 2-(6-klor-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindo-lin-l-on i 200 cm"<5> vannfri dimetylf ormamid mens temperaturen holdes nær 23°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes en oppløsning av 8,95 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 50 cm-<5 >vannfri dimetylformamid. Det omrøres 30 minutter etter avsluttet tilsetning og deretter helles reaksjonsblandingen i 1500 cm-5 isvann. Det oljeaktige produkt som oppnås ekstraheres med 2000 cm-5 metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes med 400 cm'5 vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde olje sus-penderes i 100 cm-5 petroleter. Det produktet som utkrystalli-

seres avskilles ved filtrering og vaskes deretter med 60 cm-5 petroleter. Dette produkt oppløses i 100 cm-5 metylenklorid. Etter avskilling av et lett uløselig stoff ved filtrering, helles oppløsningen på 150 g silikagel i en kolonne med en dia-meter på 4,5 cm. Det elueres med 1200 cm-5 metylenklorid og deretter med 300 cm<5> av en blanding av like volumdeler etylacetat og metanol. Disse eluater kasseres. Det elueres deretter med 300 cm-5 av en blanding av like volumdeler etylacetat og metanol. Den oppnådde oppløsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg). Det oppnås derved 15 g av et produkt som smelter ved 170°C. Ved omkrystallisering i 200 cm-<5> etanol oppnås 8,4 g 2- (6-klor-3~pyridazinyl)-3- (4-mety 1-1-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 170°C.

2- (6-klor-3-pyridaziny1)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at en oppløsning av 4,05 g kaliumborhydrid i 30 cm-<5> vann langsomt tilsettes til en suspensjon av 25,9 g 3-klor-6-ftalimidopyridazin i 300 cm-<5> dioksan. Etter 17 timer ved en temperatur nær 23°C tilsettes 400 cm<5> vann til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige produkt avskilles ved filtrering og vaskes deretter med 50 cm-5 vann. Etter tørking oppnås 14,9 g 2-<6-klor-3-pyi,idazinyl)-3-nydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 250°C.

3~klor-6-ftalimidopyridazin kan fremstilles ved at en blanding av 14,8 g ftalsyreanhydrid og 12,95 g 3-amino-6-klorpyridazin i 130 cm ■ 7. fenyleter oppvarmes til 170 QC 1 10 minutter. Man lar deretter reaksjonsblandingens temperatur synke til 35°C, hvoretter det tilsettes 100 cm-<5> dietyleter. Derved oppnås 1755 g av et produkt som smelter ved 186°C. Ved omkrystallisering i 130 cm-<5> dioksan oppnås 5jl g 3-klor-6-ftalimidopyridazin med et smeltepunkt på 210 C. Ved tilsetning av 45 cm -7 dietyleter til moderluten oppnås ytterligere 4,2 g 3-klor-6-ftalimidopyridazin med et smeltepunkt på 210°C.

3- amino-6-klorpyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som beksrives av Druey et al, "Heiv. Chim. Acta", 37, 121 (1954).

Eksempel 3

Til en suspensjon av 4 g natriumhydrid (50#-ig i mineralolje) i 80 cm<5> vannfri dimetylformamid settes en suspensjon av 17,8 g 2-(6-metyl-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-1-on i 800 cm<5> vannfri dimetylformamid mens temperaturen holdes nær 20°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes 13,8 g 1-klorkarbonyl-4-metylpiperazin. Man omrører i 2 timer etter avsluttet tilsetning og deretter helles reaksjonsblandingen i 4000 cm<5> isvann. Produktet som faller ut ekstraheres med 2000 cm"5 metylenklorid. Den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Det oppnådde faste stoff vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm-<5> isoprppyleter. Etter tørking oppnås 24,4 g av et produkt som smelter ved 194°C. Ved omkrystallisering i 210 cm<5 >acetonitril oppnås 20,5 g 2-(6-metyl-3-pyridazinyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 192°C.

2- (6-metyl-3-pyridazinyl)-3_hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at en oppløsning av 3,64 g kaliumborhydrid i 29 cm-5 vann og 3,8 cm-5 1-N natriumhydroksydoppløsning under omrøring tilsettes til en suspensjon av 21 g 3-metyl-6-ftalimi-dopyridazin i 105 om<5> metanol mens temperaturen holdes nær 15°C. Etter 2 timer ved 20°C avskilles det uløselige produkt ved filtrering, hvoretter det vaskes med 60 cm<5> metanol. Etter tørking oppnås l8,4 g 2-(6-metyl-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 232°C.

3- metyl-6-ftalimidopyridazin kan fremstilles ved at en blanding av 14,8 g ftalsyreanhydrid og 10,9 g 3-amino-6-metylpyridazin i 74 cm<5> fenyleter oppvarmes 20 minutter til en temperatur nær 190°C. Man lar deretter reaksjonsblandingens temperatur synke til 45°C, hvoretter det tilsettes 25 cm<5> isopropyleter. Produktet som utkrystalliseres avskilles ved filtrering og vaskes deretter med 30 cm-<5> isopropyleter. Etter tørking oppnås 21,5 g 3-mety1-6-ftalimido-pyridazin med et smeltepunkt på 2l4°C.

3-amino-6-metylpyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av W.G. Overend og L.P. Wiggins, "J. Chem. Soc", side 239 (1947).

Eksempel 4

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 24,8 g 2-(6-metyltio-3-pyridazinyl)-3-hydroksy-isoindolin-l-on og 16,4 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin oppnår man 21,7 g 2-(6-metyltio-3-pyridazinyl)-3-(4-metyl-piperaziny1) karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 195-196°C.

2- (6-metyltio-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-1-on (smeltepunkt 222°C) kan fremstilles ved omsetning av kaliumborhydrid med 3-metyltio-6-ftalimidopyridazin i en vannholdig metanoloppløsning ved en temperatur nær 20°C.

3- metyltio-6-ftalimidopyridazin (smeltepunkt 236-238°C) kan fremstilles ved omsetning av ftalsyreanhydrid med 3-amino-6-metyltiopyridazin i fenyleter ved en temperatur nær 190°C.

3-amino-6-metyltiopyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av M. Fujisaka et al, "Bull. Chem. Soc", Japan, 37, 1107 (1964).

Eksempel 5

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 24 g 2-(6-etoksy-3-pyridaziny1)-3-hydroksyisoindolin-1- on og 15,8 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin oppnår man 20,8 g 2- (6-etoksy-3-pyridazinyl)-3-(4-mety1-1-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 154°C.

2- (6-etoksy-3_pyridazinyl)-3_hydroksyisoindolin-l-on (smeltepunkt 175°C) kan fremstilles ved omsetning av kaliumborhydrid med 3-etoksy-6-ftalimidopyridazin i metanol ved en temperatur nær 20°e.

3- etoksy-6-ftalimidopyridazin (smeltepunkt -230°C) kan fremstilles ved omsetning av ftalsyreanhydrid med 3-amino-6-etoksypyridazin i fenyleter ved en temperatur nær 200°C.

3-amino-6-etoksypyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av T, Horie et al, "Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)", 10, 580 (1962.

Eksempel 6

Til en suspensjon av 35,8 g 2-(6-metoksy-3-pyrida-zinyl-)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on i 200 cm-5 acetonitril setter man 18,9 g 4-metylpiperazin, hvoretter man omrører reaksjonsblandingen i 18 timer ved en temperatur nær 25°C. Det krystalliserende produkt separeres deretter ved filtrering og vaskes med 60 cm<5> acetonitril og deretter med 60 cm-5 isopropyleter. Etter tørking oppnår man 31,5 g av et produkt som smelter ved 183°C. Ved omkrystallisering i 315 om<5> acetonitril oppnår man 27,9 g 2-(6-metoksy-3-pyridaziny1)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på Utgangs forbindelsen 2-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-fenoksykar-bonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at man setter 22,7 g fehylklorformat til en suspensjon av 28,8 g 2-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 288 cm<5> vannfri pyridin mens temperaturen holdes nær 5°C. Man .omrører deretter reaksjonsblandingen i 18 timer ved en temperatur nær 22°C, hvor-3

etter man heller reaksjonsblandingen i 1440 cm vann. Produktet som faller ut separeres ved filtrering, vaskes med l80 cm-5 vann i 3 porsjoner, deretter.med 60 cm'<5> acetonitril og til slutt med 60 cm'5 isopropyleter. Etter tørking oppnår man 35,8 g 2-(6-metoksy-3-pyridaziny1)-3~fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 172-173°C

Claims (1)

1. Analogi fremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av isoindolin med den generelle formel:

   der symbolet X betyr et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe hvor alkyIdelen inneholder 1-4 karbonatomer eller en alkyltiogruppe hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at man (a) omsetter 4-metylpiperazin med et blandet karbonat med den generelle formel: der X har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert, eller (b) omsetter 1-klorkarbony1-4-metylpiperazin med er isoindolinderivat med den generelle formel: der X har den ovenfor angitte betydning og M betegner et al-kaliatom, og at man deretter eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et addisjonssalt med en syre.