NO129043B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk aktive tricykliske enol-eter-forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive tricykliske enol-eter-forbindelser med den generelle formel hvori X står for hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, di(lavere)alkylsulfamoyl, nitro, amino eller trifluormetyl, Z står for oksy eller tio, og og R2 står hver for lavere alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en gruppe med den generelle formel

hvori R3 står for hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, samt salter derav, og det særegne ved analogifremgangsmåten er at

a) en forbindelse med den generelle formel

hvori X og Z har den ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av et kondenserende middel, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvori og R2 har den ovennevnte betydning og Y står for en syrerest, eller

b) en forbindelse med den generelle formel

hvori X, Z og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvori R-j^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller

c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^ står for hydrogen, omsettes en forbindelse med den

generelle formel

hvori X og Z har den ovennevnte betydning og R^ står for fonnyl eller lavere alkoksykarbonyl, med en base i et alkoholisk løsningsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^ står for henholdsvis metyl eller hydroksy(lavere)alkyl,

behandles en forbindelse med den generelle formel

hvori X og Z har den ovennevnte betydning og Rg står for lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, med et reduksjonsmiddel, og om onsket, for fremstilling av forbindelser, hvori R^ står for lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy (lavere)alkyl, omsettes en erholdt forbindelse, hvori R^ står for hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel hvori Y har den ovennevnte betydnhg og Rg står for lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, eller for fremstilling av en forbindelse, hvori R^ står for hydroksy(lavere)alkyl, omsettes en erholdt forbindelse, hvori. R^ står for hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ står for hydrogen eller lavere alkyl, og/eller for fremstilling av en forbindelse, hvori R3 står for lavere alkanoyloksy (lavere) alkyl , omsettes en erholdt forbindelse, hvori R^ står for hydroksy(lavere)alkyl, med en karboksylsyre med den generelle formel

hvori Rg står for lavere alkyl, eller et reaktivt derivat av denne syren, og/eller overforer den erholdte forbindelse i et salt.

I den ovennevnte definisjon er betegnelsen "lavere" anvendt i forbindelse med alkan-gruppen, som kan være rett eller forgrenet, ment å bety en gruppe med 1 til 6 karbonatomer.

Det er funnet at forbindelsene med formel I og deres farmasoytisk tålbare salter, dvs. syreaddisjonssalter og kvartære ammonium-salter, generelt har en psycotropisk og neutotropisk virkning,

som f.eks. beroligende virkning, antiemetisk virkning og spas-molytisk virkning, idet de forer til sbvnforlengelse. Videre har forbindelsene apomorfin-antagonistisk aktivitet, inhibiterende effekt på betingede reflekser, metamfetamin-antagonistisk aktivitet, cataleptisk og ptosis-induserende aktivitet, adrenalin-antagonistisk aktivitet og histamin-antagonistisk aktivitet, hvorav den beroligende virkning er særlig utpreget.

Det er tidligere kjent forbindelser som har nær beslektet

kjemisk struktur og som fremviser lignende farmakologiske virkninger som forbindelsene med formel I. I denne forbindelse henvises det til britisk patentskrift nr. 1.041.693 og tsjekkoslovakiske patentskrifter nr. 113.624, nr. 123.691 og nr. 120.933, hvorfra folgende forbindelser er kjent:

Sammenlignet med disse kjente forbindelsene viser forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen generelt sterkere virkninger ved farmakologiske forsok, f As. apomorfinantagonisme, serotoninan-tagonisme, inhibering av selektiv betinget unngåelsesreaksjon og hypotermiske prover. Det er spesielt å bemerke at de farmakologiske virkninger av de kjente forbindelsene varierer vesentlig med type substituent(er) som er tilstede i ring-skjelettet, mens virkningen av forbindelsene med formel I ikke varierer så meget.

Den grunnleggende metode (a) for fremstilling av forbindelsene med formel I kan angis med folgende reaksjonsskjema:

hvori Z, X, og R^ har den tidligere angitte betydning og Y

er en syrerest / som f.eks. halogen (feks. klor, brom, jod), svovelsyrerest eller sulfonsyrerest (f.eks. metansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy).

Utgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles etter kjent metode (se f.eks. Chemical Abstracts, 62, 16215-16216 (1965); ibid., 63, 2952(1966); J. Pharm. Soc. Japan, 74, 426(1954)) eller ved analoge metoder.

Omsetningen utfores ved å behandle forbindelsen med formel II

med den reaktive ester av aminoalkoholen med formel HI i polart løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid) eller eventuelt i et basisk kondenseringsmiddel som f.eks. et alkali-metallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid) eller alkali-metallamid (f.eks. natriumamid, kaliumamid, litiumamid).

Det best egnede basiske kondenseringsmiddel er alkalimetallhydrido Reaksjonstemperaturen varieres etter den type reaksjonsmiddel

som anvendes. Generelt gjennomføres omsetningen ved oppvarming til omtrent kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.

En annen grunnleggende metode (b) er vist ved følgende reaksjons-skj erna:

hvori Z, X, R^, R^ og Y har den ovenfor angitte betydning. Utgangsforbindelsen med formel II"<L> kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel

hvori Y har den tidligere angitte betydning og Y"^ er en syrerest, som f.eks. halogen (f.eks. klor, brom eller jod), en svovelsyrerest eller en sulfonsyrerest (f.eks. metansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy), men som er mer reaktiv enn Y, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel (f.eks. natriumhydrid) i et polart løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid).

Omsetningen gjennomføres ved å behandle forbindelsen med formel

II' med aminet med formel IV i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel som f.eks. et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd), et alkalimetallkarbonat (f.eks.. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), et alkalimetallbikarbonat, (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat), et jordalkalimetall-karbonat (f.eks. kalsiumkarbonat) eller et organisk tertiært amin (f.eks. pyridin, trietylamin, pikolin, lutidin), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, eter, benzen, aceton, dimetylformamid, dimetyleulfoksyd). Det organiske tertiære amin kan også i seg selv tjene som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen avhenger av utgangsforbindelsen med formel II', og det basiske kondenseringsmiddel og det løsningsmiddel

som anvendes, og omsetningen gjennomføres vanligvis ved temperaturer rundt kokepunktet for losningsmidet.

Denne grunnleggende metode er ikke alltid egnet for fremstilling av forbindelser med formel I, på grunn av forhold som f.eks. dårlig utbytte, dannelse av biprodukter, vanskelig tilgjengelige utgangsforbindelser eller dyre reagenser. I slike tilfeller kan det anvendes alternative metoder.

En alternativ metode (c) er vist i følgende reaksjonsskjema:

hvori Z, X og R,- har den tidligere angitte betydning.

Omsetningen gjennomfores ved oppvarming av forbindelse med formel 1^" i et alkoholisk losningsmiddel som f.eks. en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol) eller etylenglykol i nærvær av et basisk material som f.eks. alkalihydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd). Omsetningen gjennomfores vanligvis ved oppvarming til omtrent kokepunktet for losningsmidlet.

En annen alternativ metode (d) er vist ved folgende reaksjons-skj erna:

hvori Z og X har den tidligere angitte betydning, A' er lavere alkylen (f.eks. metylen, etylen, propylen, trimetylen) og A er lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl).

Omsetningen gjennomfores ved å behandle forbindelsen med formel

4 6

I og I med et reduksjonsmiddel som f.eks. et alkalimetall-aluminiumhydrid (f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminium-hydrid, kaliumaluminiumhydrid) i et losningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, eter, dioksan) og vanligvis ved romtemperatur eller rundt kokepunktet for losningsmidlet.

Forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser, som også faller inn under formel I, slik som vist ved reaksj onsskj emaet nedenfor:

hvori Z, X og Y har den tidligere angitte betydning og R& er lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl), hydroksy(lavere)-alkyl (f.eks. 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-n-propyl, 3-hydroksy-n-propyl, 3-hydroksy-n-butyl, 4-hydroksy-n-butyl), eller lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl (f.eks. acetyloksyetyl).

Omsetningen gjennomfores ved å behandle forbindelsen med formel

I 3 med forbindelsen med fo"rmel V i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel som f.eks. alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, litium) eller jordalkalimetall (f.eks. kalsium) deres hydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd), amid (f.eks. natfiumamid), alkoksyd (f.eks. natriumetoksyd), karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat) eller bikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kalturibikarbonat) eller et organisk tertiært amin (f.eks. pyridin, trietylamin, picolin, lutidin), fortrinnsvis i et losningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, eter, benzen, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd) . Reaksjonstemperaturen avhenger av utgangsforbindelsen med formel I 3, det basiske kondenseringsmiddel og det losningsmiddel som anvendes, og omsetningen gjennomfores vanligvis ved en temperatur rundt kokepunktet for losningsmidlet .

En ytterligere omdannelsesreaksjon for forbindelsene med formell er vist nedenfor:

hvori Z og X har den tidligere angitte betydning og R7 står for hydrogen eller lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl).

Omsetningen gjennomfores ved a behandle forbindelsen med formel I 3 med forbindelsen med formel VI, vanligvis i et losningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, aceton, kloroform, dioksan, n-heksan, benzen, toluen, xylen. Reaksjonsproduktet er forbindelsen med

9 lo

formel I forurenset med forbindelsen med formel I , men disse kan lett skilles i de forskjellige komponenter ved konvensjonell teknikk.

En ytterligere omdannelsesreaksjon for forbindelsene med formel I er vist nedenfor:

hvori Z, X og A' har den tidligere angitte betydning og Rg er lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl).

Omsetningen gjennomfores ved å acylere forbindelsen med formel

1^ med forbindelsen med formel VII eller dets reaktive derivat ved karboksylgruppen i et losningsmiddel (f.eks. eter, aceton, dioksan,acetonitril, kloroform, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, pyridin) om nodvendig i nærvær av en basisk substans som f.eks. alkalihydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd), alkalikarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat) alkali-bikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat) trialkyl-amin (f.eks. trietylamin, tripropylamin) eller pyridinbase (f.eks. pyridin, picolin, lutidin). Eksemplér på reaktive derivater av reagenset med formel VII er syrehalogenid, syre-anhydrid, amid, ester, etc.

Om onsket kan den således fremstilte forbindelse med formel I omdannes til fermasoytisk tålbare salter som f.eks. et syre-addisjonssalt eller et kvartært ammoniumsalt ved vanlig kjente metoder. Eksempler på et slikt salt er mineralsyre-addisjonssalt (f.eks. hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat), organiske syreaddisjonssalter (f.eks. acetat, propionat, succinat, oksalat,

maleat, tartrat, fumarat, citrat, picrat) og kvartære ammonium-salter med lavere alkylhalogenider (f.eks. metoklorid, metobromid, metjodid, etoklorid, etobromid, etjodid).

Som tidligere angitt fremviser forbindelsene med formel I og deres salter psykotropiske og neurotropiske aktiviteter som f.eks. sovnforlengelse, apomorfinantagonisme, nedsettelse av betingede reflekser, metamfetaminantagonisme, aktivitet med hensyn til å

fremme katalepsi og ptosis, adrenalinantagonisme, histamin-antagonisme og acetylcholinantagonisme. Noen av resultatene for en av de representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen,

dvs. 8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^D,f^tiepin og 8-klor-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^,£7bksepin, som fremviser de nevnte aktiviteter, er vist i det folgende:

Prbvemetoder

1) Sovnforlengelse:

Grupper av hanmus av ICR-JCL-stammen, hvor hver gruppe besto av

12 dyr, tilfores proveforbindelsen subkutant. 30 minutter deretter ble hvert dyr gitt 90 mg/kg metylheksabital-natrium intraperitonealt. Sovnens varighet blenélt og ED^-verdien ble beregnet ved hjelp av Litchfeld-Wilcoxon-metoden hvor 100%

ble fastsatt på basis av tre gangers forlengelse i sammenligning med et kontrolldyr.

2) Apomorfin- antaqonismeprove hos rotter:

Grupper av hanrotter av SD-JCL-stammen, hvor hver gruppe besto

av 10 dyr, tilfores proveforbindelsen subkutant. 30 minutter deretter ble hvert dyr tilfort 1.25 mg/kg apomorfinhydro klorid intravenbst. Etter 10, 20 og 30 minutter ble dyrene iakttatt i flere minutter. Fravær av de typiske apomorfininduserte bevegelser etter injeksjonen av apomorfin ble fortolket som virkningen av proveforbindelsen (positiv virkning). Verdien for ED5Q ble

beregnet fra den midlere positive prosentandel for hvert dosenivå ved hjelp av Litchfeld-Wilcoxon-snetoden. 3) Forhindring av betinget unnqåelsesreaksion;

Som forsbksdyr ble det anvendt hanrotter av SD-JCL-stammen,

som var bearbeidet slik at de ga over 90% respons. Rottene ble tilfort proveforbindelsen oralt og ble utsatt for hoy lyd som betinget stimulus og.elektrosjokk som ubetinget stimulus.

Den betingede unngåelsesreaksjon ble bedbmt 30 minutter etter tilforselen og sammenlignet med en kontroll utfort på de .samme dyr den foregående dag for å beregne depresjonsgraden, hvorfra verdien for ED,-q ble bestemt ved grafisk bestemmelse av den midlere depresjonsgrad ved hvert dosenivå. 4) metamfetamin- antaqonisme;

Grupper av hanmus av ICR-JCL-stammen, hvor hver gruppe besto av

10 dyr, tilfores proveforbindelsen subkutant. 30 minutter deretter ble hvert dyr tilfort 80 mg/kg metamfetamin intraperitoneålt. Hver gruppe av dyr ble anbragt sammen i en kasse (omtrent 20 cm

lang, 15cm bred og 12 cm dyp). Musene ble iakttatt noen ganger i lbpet av dagen og de dbde ble fjernet. Den endelige opptelling av dbde mus ble foretatt etter 24 timer. Verdien for ED^q ble beregnet fra den midlere prosentvise reduksjon av de dbde dyr ved hvert dosenivå for proveforbindelsen.

5) Katalepsi- og ptosis- prbvet

Grupper av hanrotter av SD-JCL-stammen, hvor hver gruppe besto

av 10 dyr, tilfores proveforbindelsen oralt.

(a) Katalepsi:

Katalepsi i hvert dyr ved 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 og 48 timer etter tilforselen ble observert under anvendelse av fblgende poeng-bedbmmelsessystem: (1) Dyret kan anbringes med sitt ene forben på en 3 cm hby plate og det annet forben forblir i normal stilling. Poengbedbmmelse lik 0.5. (2) Dyret kan anbringes sittende på sine bakben med et forben på en 9 cm hdy plattform og det annet forben hengende fritt ned uten understøttelse. Poengbedommelse lik 1.

Prosent av total poaagoedommelse i hver gruppe ble beregnet ut fra 100% som hoyest mulige poengbedommelse (maksimal katalepsi) pr. gruppe (30).

^b) Ptosis:

Folgende poengbedommelsessystem ble anvendt for å uttrykke graden av palpebral ptosis i behandlede rotter: Poengbedommelse 0, oyne fullstendig lukket; poengbedommelse 2, halvåpne oyne; poengbedommelse 4,vidåpne oyne; poengbedommelse 1 og 3 representerer mellomliggende verdier.

Prosent ptosis ble beregnet under anvendelse av folgende formel:

A: Total poengbedommelse av kontrollgruppen.

B: Total poengbedommelse av provegruppen.

Verdien for ED^ ble beregnet fra den erholdte prosentverdi, for hvert dosenivå ved hjelp av Litchfeld-Wilcoxon-metoden.

6) Adrenalin- antagonisme:

Femoralt arterie-blodtrykk ble målt hos hunder som var bedbvet med pentobarbitalnatrium. ProveforbindeIsen ble innfort i femoralvenen og den antagonistiske virkning av forbindelsen ble observert på den hypertensive virkning frembragt av adrenalin.

7) Acetvlcholin- og histamin- antaqonisme:

Ved anvendelse av ileum-marsvin ved den vanlige Magnus-metode ble den antispasmodiske aktivitet av proveforbindelsen bestemt. Acetylcholinklorid (0.2yig/ml) og histaminfosfat (0.1 jig/ml) ble anvendt som spasmogener. Verdien for ED^0 ble bestemt ved grafisk fremstilling av den midlere depresejonsgrad for hvert dosenivå.

De oppnådde resultater er angitt i den folgende tabell.

Forsoksforbindelser:

A: 8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl)-oksydibenzo^Tb, f^-tiepin. B: 8-klor-10- (2-dimetylaminoetyl) -oksydibenzo/E>,£7-oksepin. På grunn av de nevnte terapeutiske aktiviteter er forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige salter nyttige som beroligende midler.

Nedenfor folger en forsoksrapport hvor forbindelser ifblge den foreliggende oppfinnelse er sammenlignet med nær beslektede, kjente forbindelser.

FORSOKSRAPPORT

Den folgende tabell II angir strukturformelene for de undersbkte forbindelser.

1. Prove med apomorfinantaqonisme.

Metode: Grupper av hanrotter av SD-JCL-stammen, hvor hver gruppe besto av 10 dyr, ble isolert i et bur med treflis på gulvet og den tvungne gnaging ble indusert ved subkutan tilforsel av apomorfin (1.25 mg/kg) og dyrene ble observert 10, 20 henholdsvis 30 minutter deretter. Pr6veforbindelsen ble tilfort oralt 90 minutter for tilforselen av apomorfin. Fravær av tvungen gnaging ble tolket som en positiv medisinsk effekt. Inhiberingsforholdet {%) ble beregnet i henhold til folgende ligning: I den ovenstående ligning betyr M antall dyr som proves og N utgjor det totale antall dyr hvori tilforselen ble tolket som positiv ved tre gangers observasjon. Resultatene er vist i den folgende tabell III.

2. Prove med serotonin- antaqonisme i rotter:

Metode: Proven ble gjennomfort i form av den vanlije "Magnus-prove" hvori en rottemave ble anvendt som preparat og den antispasmodiske aktivitet av proveforbindelsene ble bestemt. Serotonin (1 x 10 g/ml) ble anvendt som spasmogen. Verdien for EDj-q ble bestemt ved grafisk bestemmelse av midlere depresjon for hvert dosenivå.

3. Hvpotermisk virkning i rotter:

Metode: Hanrotter av typen Sprague-Dawley JCL som veide 200 - 300 g ble hver for seg innesperret i et lite bur og rektaltemperaturen ble kontinuerlig målt med elektrisk termistor. Termistoren var festet 5 cm fra anus. De dyr hvis rektaltemperatur utgjorde fra 36° til 38°c for tilforsel av forbindelsene ble anvendt. Proveforbindelsen ble tilfort subkutant. Kroppstemperaturen etter tilforsel av proveforbindelsen ble sammenlignet med temperaturen under perioden for tilforselen. Antallet av provedyr med hypotermia på 1.5°C ble bestemt for hver, dose. ED5Q ble beregnet fra antallet dyr. 4. Inhiberinq av selektiv betinget unnqåelsesreaksjon i rottér: Metode: De selektive betingede unngåelsesreaksjoner ble gjennomfort ved å anvende en skinner-kasse (Gråson Stadier Co.). Hanrotter av stammen Sprague-Dawley JCL som veide 200 - 300 g ble trenet opp til å trykke ned en hevarm for å unngå elektrisk sjokk. Det elektriske sjokk, 350 V og 2.0 mA, ble tilfort gjennom gulvgitteret. For den selektive unngåelse ble det anvendt betinget horsels-stimulus. Antallet av unngåelsesreaksjoner og nedpressing av hevarmen i 20 minutter et dogn for tilforsel av forbindelsene ble anvendt som kontrollverdi. Etter oral tilfosel av proveforbindelsene ble rottene anbragt i skinner-kassen i 3-4 timer. Antallet av reaksjoner for hver 20 minutters periode for forsøksdyrene ble sammenlignet med den tilsvarende for kontrollverdien. Prosent inhibering for hver dose og EDj-q (den dose som kreves for å bevirke en 50% nedsettelse i hevarms-nedtrykkingstallet) ble beregnet.

Forbindelsene med formel I og deres ikke-giftige salter kan tilfores ved vanlige metoder, med de konvensjonelle typer av enhetsdoser eller med de vanlige farmasøytiske bærere, for å frembringe en beroligende virkning.

I det folgende skal praktiske og foretrukne eksempler på utforelsesformer for oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de folgende eksempler.

(III)

Eksempel 1; Metode (a) II I

Å: En suspensjon av 1.5 g natriumhydrid i toluen (5ml) ble tilsatt dråpevis til 4.4 g dibenzoÆ, il/fciepin-lO (11H) -on opplost i en blanding av benzen (26 ml) og dimetylformamid (8 ml). Denne ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer, avkjolt til 50°C og ble tilsatt dietylaminoetyl-klorid (4.4 g) og deretter ble den resulterende blanding oppvarmet ved 50°C i 6 minutter, og ved 100°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble etter avkjoling tilsatt til en mettet vandig losning av ammoniumklorid, og losningen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble etter vasking med vann ekstrahert med 10% saltsyrelosning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann og gjort noytral med konsentert natriumhydroksydloBning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, torret over magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 5.1 g 10-(2-dietylamino) etyloksydibenzo-^B, f^/biepin i form av en olje, som ble omdannet med maleinsyre til maleatet i form av krystaller med smeltepunkt 129° - 130°C.

B: En suspensjon av 30 g natriumhydrid i benzen (30ml) ble tilsatt dråpevis til 52 g 8-klordibenzo/b, f^/tiepin-10 (11H)-on opplost i dimetylformamid (800 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2tLmer. Til denne ble det tilsatt 68 g 2-dimetyl-amino-etyl-klorid og blandingen ble oppvarmet ved 60 C i 39 timer. Reaksjonsblandingen ble etter avkjoling heilt ut i isblandet vann og losningBn ble ekstrahert ved etylacetat. Etylacetatlaget ble etter vasking med vann ekstrahert med 10% saltsyre som utfelte oljen. Det vandige lag, hvori oljen var utfelt, ble vasket med eter, gjort noytral med konsentrert natriumhydroksydlosning og deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, torret over magnesiumsulfat og konsentrert til å gi en olje som fikk stå i ro for dannelse av et fast stoff. Dette ble vasket med petroleter og omkrystallisert fra cyklo-heksan og ga 42.5 g 8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo/b,f/tiepin som krystaller med smeltepunkt 90° - 91°C. Maleatet krystalliserte som fargelbse nåler med smeltepunkt 204° - 204.5°C.

C: En losning av 10.8 g natriumhydrid i benzen (30 ml) ble tilsatt dråpevis til 12.5 g 8-klordibenzo/b,f^7oksepin-10 (11H)-on opplost i en blanding av benzen (78 ml) og dimetylformamid

(30 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 80° - 90°C

i 2 timer» avkjolt og så tilsatt 10.8 g 2-dimetylaminoetyl-klorid. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 17 timer, heilt ut i isblandet vann og ekstrahert med eter. Eterlaget ble etter vasking med vann ekstrahert med 10% saltsyre. Det vandige lag ble etter nbytralisering med konsentrert natriumhydroksydlosning ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble torret over magnesiumsulfat, fort gjennom en kolonnekromatograf fylt med aluminiumoksyd og ble så eluert med etylacetat. Den forst eluerte fraksjon ble konsentrert til å gi 11.9 g 8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl)-oksydibenzo^a,f./bksepin i form av en olje. Denne ble omdannet til maleat, som ble omkrystallisert fra etanol og deretter fra aceton til å gi krystaller med smeltepunkt 161° - 163.5°C (spalting).

D: En losning av 1.2 g 8-metoksydibenzo/b,t7oksepin-10(11H)-on

i dimetylformamid (20 ml) ble behandlet med 2.2 g 2-dimetylamino-etylklorid som under C og ga 0.35 g 8-metoksy-10(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^B, f^oksepin som en rod olje. Denne ble omdannet til maleat, som ble omkrystallisert fra etanol og ga 0.3 g fargelbse krystaller med smeltepunkt 166° - 167.5°C.

E: En losning av 2.55 g 8-nitrodibenzo^b,f7bksepin-10(11H)-on

i dimetylformamid (50 ml) ble behandlet med,2.2 g 2-dimetylaminoetyl-klorid som under C til å gi 0.6 g 8-nitro-10-(2-dimetylamino-étyl)oksydibenzo^b,f7oksepin som en gul olje. Oljen fikk stå

til å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra en heksan til å gi 0.3 g 8-nitro-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo^a, f^oksepin

som gule krystaller med smeltepunkt 89° - 90°C.

F: En losning av 1.36 g 8-metyltiodibenzo/b,t7tiepin-10(11H)-on

i dimetylformamid (20 ml) ble behandlet med 1.5 g 2-dimetylaminoetyl-klorid som under C og ga 0.9 g 8-metyltio-10-(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^B, f^tiepin som en rod olje. Denne ble omdannet til maleat som ble omkrystallisert fra etanol og ga fargelbse nåler med smeltepunkt 190° - 191°C.

G: En losning av 2.4 g 8-metyldibenzo^b,f/tiepin-10(11H)-on i dimetylformamid ble behandlet med 2.5 g 2-dimetylaminoetyl-klorid som under C og ga 8-metyl-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo^Tb, f/tiepin. Maleatet krystalliserte i gule nåler med smeltepunkt 211° - 213°C (spalting).

Andre forbindelser som kan fremstilles på i det vesentlige samme måte som ovenfor omfatter: 8-klor-10-^2- (4-metyl-l-piperazinyl) ety47bfcsyclibenzo.Æ>, £7oksepin med smeltepunkt 178 - 180°C (maleat)

8-dimetylsulf amoyl-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^b, f,7oksepin med smeltepunkt 152 - 153°C (maleat)

8-metoksy-10-(2-dimetylamino-etyl)oksydibenzo^b, f^tiepin 8-etyl-10- (2-dimetylaminoetyl) oksy-dibenzo^b, fy^tiepin 8-trifluormetyl-10-(2-dimetylaminoetyl)oksy-dibenzo^b,£7tiepin 8-nitro-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^b, f^Ttiepin 8-dimetylsulfamoyl-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo^b,f7tiepin 8-amino-lO-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo^B,£7tiepin 10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo./B, £/oksepin

8-amino-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b, f^bksepin

8-etyl-10- (2-dimetylaminoetyl) -oksydibenzo^b, f./bksepin 8-metoksy-10-^5-(4-metyl-l-piperazinyl)ety^oksydibenzo/b,f7tiepin 8-etyl-10-^- (4-metyl-l-piperazinyl) etyi7"oksydibenzo^B, f/tiepin 8-klor-10-^2-(4-etyl-l-piperazinyl)etyl7bksydibenzo^b,fTtiepin

8-klor-10^2-(4-acetyloksyetyl-l-piperazinyl)etyl/bksydibenzo^b, tiepin

8-metyltio-^- (4-metyl-l-piperazinyl) etyl/oksydibenzo/c, £7oksepin.

, (IV)

Eksempel 2 ; Metode (b) II » I

Til en losning av forbindelsen (a) (3.6 g) i tetrahydrofuran

(36 ml), tilsettes natriumetoksyd (1.16 g) og den dannede blanding oppvarmes med tilbakelop og under omrbring i 3 timer. En losning av 2-brometylklorid (1.8 g) i tetrahydrofuran (30 ml) tilsettes dråpevis og tilbakelbotskokingen ble fortsatt i 14 tiner,

Etter avkjoling tilsettes en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) til reaksjonsblandingen. Det organiske lag skilles fra, torkes og konsentreres under redusert trykk og ga forbindelsen ((R som et harpikslignende material (3.0 g). IR spektrum: Nujol 1610 cm<-1>.

Forbindelsen (0) (3.0 g) omsettes med diraetylamin i etanol (100 ml) i et lukket reagensrdr ved 80°C natten over. Etter fjerning av etanol ved destillasjon loses resten i etylacetat og lbsningen ekstraheres med 10% saltsyre. Ekstrakten nøytraliseres med 10%, natriumhydroksydlosning og ekstraheres med kloroform. Kloro-formekstrakten torkes og konsentreres under redusert trykk.

Resten kromatograferes på aluminiumoksyd og elueres med en blanding av benzen og kloroform (7:3) . Fra eluatet oppnåes forbindelsen ()f ) med utbytte lik 0.1 g.

Andre forbindelser som kan fremstilles på samme måte som ovenfor omfatter: 8-klor-10^2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etyl/oksydibenzo/b,f7tiepin med smeltepunkt 178 - 180°C (maleat).

8-klor-10-/2-(4-metyl-l-piperazinyl)ety\7oksydibenzo/fc>,f7oksepin

10-(2-dietylaminoetyl)oksybenzo^b,4/tiepin med smeltepunkt

129 - 130°C (maleat).

8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo/b, f^tiepin, krystaller med smeltepunkt 90 - 91°C

8-klor-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo^b,f/bksepin med smeltepunkt 161 - 163.5°C (spalting) (maleat)

8-metoksy-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo/E/ f7oksepin med smeltepunkt 166 - 167,5°C (maleat)

8-nitro-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b,t7bksepin som krystaller med smeltepunkt 89 - 90°C

8-metyltio-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b,£7tiepin med smeltepunkt 190 - 191°C (maleat)

8-dimetylsulfamoyl-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b,f7oksepin med smeltepunkt 152 - 153°C (maleat)

8-metyl-10- (2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b, £7tiepin med smeltepunkt 211 - 213°C (spalting) (maleat)

8-metoksy-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b,f/tiepin 8-etyl-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo^D, £/tiepin 8-trifluormetyl-10-(2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo/b,f/tiepin 8-nitro-10- (2-dimetylaminoetyl) oksydibenzo/r>, £7tiepin 8-dimétyl-sulfampyl-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/t,£7tiepin 8-amino-10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzo/b, f^tiepin 10-(2-dimetylaminoetyl)oksydibenzq^b,t/bksepin 8-ara±no-10-(2-dimetylaminoetyl)-oksydibenzo/la, f/oksepin 8-etyl-10-(2-dimetylaminoetyl)bksydibenzo/b,f/oksepin 8-metoksy-10/2- (4-metyl-l-piperazinyl) ety^7bksydibenzo/b, fJTtiepin 8-etyl-10-/2- (4-metyl-l-piperazinyl) etyl7oksydibenzo^, f7tiepin 8-klor-10-/2-(4-etyl-l-piperazinyl)etyi/oksydibenzo/B*f7tiepin 8-metyltio-^J-(4-metyl-l-piperazinyl)etyi7oksydibenzo^>, f7°fcsePin ;8-klor-lO-^J-^T- (2-h<y>droks<y>et<y>l)-l-<p>i<p>erazinvj^etvl7oksvdibenzo-J<S,>€7tiepin ;8-klor-10-^2-/3—(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyJ,7etyi7oksydibenzo/b,f7tiepin. ;1 3 ;Eksempel 3 Metode (c) I »I ;En losning av 3.0 g natriumhydroksyd i vann (3 ml) ble tilsatt ;til 3.3 g 8-klor-10-/2-(4-formyl-l-piperazinyl)etyl7oksydibenzo-^5,f7tiepin opplost i en blanding av 99% etanol (50 ml) og vann (10 ml) , og blandngen ble kokt under tilbakelop i 3 timer. ;Det halve volum av etanol i reaksjonsblandingen ble fjernet wed avdamping. Til resten ble tilsatt vann og den vandige losning ble underkastet ekstraksjon gjentatte ganger med etylacetat. Etylacetat-laget ble torret og så avdampet for å fjerne etylacetat og ga 1.5 g 8-klor-10-^2*- (1-piperazinyl) etyl/oksydibenzo/b, € J-tiepin som en gul olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat. Dette ble omkrystallisert fra etanoleter og ga 8-klor-10-/32-(1-piperazinyl) etyi7ocfsydibenzo^,£7t:>-ePin maleat med smeltepunkt 153 - 156°C (spalting).

Eksempel 4; Metode (d) I<4>.. I<5>

A: En losning av 0.9 g 8-klor-lO-/?- (4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)etyl/oksydibenzo^B,f7tiepin i tetrahydrofuran (40 ml) ble dråpevis tilsatt til en losning av 0.5 g litiumaluminium-hydrid i tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen ble kokt under tilbakelop i 17 timer. Til reaksjonsblandingen ble etter avkjølingen tilsatt eter (50 ml), etylacetat (2 ml),.30 minutter, deretter eter (50 ml) og deretter vann (5 ml) i rekkefolge. Eterlaget ble etter vasking med vann ekstrahert med 10% saltsyre. Det vandige lag ble etter nøytralisering med 10% natriumhydroksydlosning ekstrahert med eter. Ekstrakten ble torret over magnesium-sulf at og konsentrert. Resten ble opplost i en liten mengde etylacetat og losningen ble fort gjennom en kolonne fylt med aluminiumoksyd og etylacetat. Det forste eluat ble konsentrert og ga 0.4 g 8-klor-10-^S- (4-metyl-l-piperazinyl) ety^oksydibenzo-fj-iepin som en gul olj e. Denne ble omdannet til det tilsvarende maleat med smeltepunkt 178 - 180°C.

B: Som under A ble 1.2 g 8-klor-10-^2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)etyl7bksydibenzo/B,f/oksepin behandlet og ga 8-klor-10-(4-metyl-l-piperazinyl)etyJ^oksydibenzo/E, f^oksepin som en gul olje.

I.R. (væskefilm)

1630 cm<->"'": enoleter

N.M.R. (CC14, tetrametylsilan).

(a) 2J5 ppm (singlet)

(b) 2.35 ppm

(c) 2.78 ppm (triplet)

(d) 4.05 ppm (triplet)

(e) 5.88 ppm (singlet).

Andre forbindelser som kan fremstilles på samme måte som ovenfor omfatter: 8-metoksy-10-^2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl/oksydibenzo/B,£/tiepin 8-etyl-10-^?-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl7oksydibenzo/B,f7tiepin

8-metyl-tio-10-£2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl7oksydibenzo/B,£7 oksepin.

Eksempel 5; Metode (d) I<6>— I<7>

A: Til en losning av 0.15 g 8-klor-10-/2-(1-piperazinyl)etyl7-oksydibenzo^, t/t iepin i dimetylacetamid (15 ml) ble tilsatt 0.3 g etylbromacetat og 5 ml trietylamin.

Blandingen ble omrort ved 90 - 95°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i et overskudd av vann og losningen ble gjentatte ganger underkastet ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-laget ble torret og etylacetat ble fjernet ved avdamping og ga 8-klor-10-/2-(4-etoksykarbonylmetyl-l-piperazinyl) etyl/oksydibenzo^, £7"t iepin som en olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat ved en vanlig metode. Dette ble omkrystallisert fra etanol og ga 8-klor-10-/?-(4-etoksykarbonyl-metyl-l-piperazinyl)etyi7bksydibenzo/B,£7tiepin maleat med smeltepunkt 165 - 166°C.

0.1 g 8-klor-10-^2-(4-etoksykarbonylmetyl-l-piperazinyl)etyi7-oksydibenzo^J), f^7tiepin opplost i torr eter (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en suspensjon av 200 mg litiumaluminiumhydrid i eter (20 ml).

Blandingen ble omrort i 1 time og ble så kokt under tilbakelop

i 1 time.

Deretter ble et overskudd av litiumaluminiumhydrid i reaksjonsblandingen spaltet ved tilsetning av en liten mengde etylacetat og deretter 5ml vann. Eter-laget ble samlet ved separering og torret. Eter ble fjernet ved avdamping og ga 8-klor-10-/2-/4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl7ety]^bksydibenzoJ3,£7tiepin som en olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat som krystaller med smeltepunkt 147 - 147.5°C (spalting).

B: Til en losning av 0.25 g 8-klor-lO-^- (1-piperazinyl) etyi7-oksydibenzo/B, fJ7tiepin i dimetylacetoamid (20 ml) ble tilsatt 0.5 g etyl «4-brompropionat og blandingen ble omrort ved 90 - 95°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i et overskudd av vann og losningen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, torret og. behandlet med aktivt kull, og deretter ble etylacetat fjernet ved avdamping og etterlot 0.2 g 8-klor-10-/2-/^-(1-etoksykarbonyl-etyl) -l-piperazinylZ-etyl/oksydibenzo^, fjtiepin som en olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat. Dette ble omkrystallisert fra etanol og ga 8-klor-10-/5-,/I-(1-etoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl7etyl7°^sydibenzo^,f7tiepin maleat med smeltepunkt 153 - 154°C.

0.2 g 8-klor-10-/2^//J-(1-etoksykarbonyletyl)-1-piperaziny^etyjJT-oksydibenzo/B, £7tiepin opplost i en blanding av eter (20 ml) og tetrahydrofuran (20ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en suspensjon av litiumaluminium-hydrid (0.2 g) i eter (25 ml) og blandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet under A og ga 0.1 g 8-klor-10-^?-^4-(l-metyl-2-hydroksyetyl)-1-piperazinyi7ety^7oksydibenzo/b\ f^tiepin maleat med smeltepunkt 150 - 151°C (spalting).

3 (V) 8

Eksempel 6: Omdannelsesreaksjon I >■ I

En blanding av 0.1 g 2-brotnet ano 1, 0.1 g natriumhydrogenkarbonat og 0.15 g 2-klor-ll-/2-(1-piperazinyl)-ety^oksydibenzo/B, f^tiepin i 5 ml vannfri etanol oppvarmes på vannbad under refluks. Reaksjonsblandingen blandes med vann og ekstraheres med eter. Eterirekstrakten vaskes med vann og ristes med 1096 saltsyre. Vannskiktet noytraliseres med en 10% vandig losning av natriumhydroksyd og ristes med etylacetat. Etylacetat-skiktet torkes og renses ved kromatografering med aluminiumoksyd-kolonne, og gir 0.1 g 4-/2-(2-klordibenzo/B,£7tiepin-li-yl) oksyetyl7-l-piperazinetanol i form av en olje. Denne base omdannes til maleatet, som krystalliseres fra etanol og gir krystaller som smelter ved 147 - 147.5°C (dekomp).

Andre forbindelser som kan fremstilles på samme måte som ovenfor omfatter: 4^^2- (2-klordibenzo/B, f^tiepin-U-yl) oksyety^7-l-metylpiperazin smeltepunkt 178 - 180°C (maleat) 4-/2-(2-klordibenzo/b,t/oksepin-ll-yl)oksyetyi7-l-metylpiperazin smeltepunkt 195 - 196°C (maleat)

4-/5-(2-klordibenzo/B,£7tiepin-ll -yl)oksyetyl7-l-(1-metyl-2-hydroksyetyl)piperazin Smeltepunkt 150 - 151°C (maleat)

4-/2- (2-klordibenzo/B, £7tiepin-H-yl) oksyetyl7-l- (2-hydroksypropyl) - piperazin, smeltepunkt 189 - 190°C (maleat)

8-klor-10-/2-(4-(2-acetoksyetyl) -1-piperazinyl)etyl/oksydibenzo-^B,f-7tiepin, smeltepunkt 174 - 176°C (dekomp.) (maleat).

_3 (VI) 9 10

Eksempel 7 : Omdannelsesreaksjon ir » I og I

Til en losning av 0.1 g 8-klor-10-/2-(1-piperazinyl)etyL^oksy-dibenzo/b, f/tiepin i metanol (15 ml) ble tiiatt et overskudd av propylenoksyd, og blandingen ble kokt under tilbakelop på et vannbad i 1 time. Metanol ble fjernet ved avdamping og resten ble tilsatt vann. Losningen bi underkastet ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-laget ble torret og så konsentrert og ga en olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat ved hjelp av en vanlig metode, hvilket ble omkrystallisert fra metanol og ga 0.1 g blekgule krystaller med smeltepunkt 162 - 164°C (spalting) som besto av 8-klor-10-/2-/4-(2-hydroksypropyl)-1-piperaziny X7-ety:L7oksydibenzo/3D, fJ7tiepin maleat forurenset med 8-klor-10-(l-metyl-2-hydroksyetyl) -l-piperazinyi/etyl7bksydibenzo-/B,£7tiepin maleat.

Det således oppnådde produkt ble skilt i komponentene 8-klor-10-(2-hydroksypropyl) -1-piperaziny^7etyJ^oksydibenzo^,£7-tiepin maleat med smeltepunkt 189-190°C (spalting) som hoved-produkt og 8-klor-10-/2-^T-(l-metyl-2-bydroksyetyl)-l-piperazinyl7-etylTbksydibenzo/B, f^tiepin maleat med smdtepunkt 151 - 152°c

(spalting) .

11 (<VII>) 12

Eksempel 8; Omdannelsesreaksjon I I

En losning av 0.5 g acetylklorid i eter (10 ml) ble tilsatt dråpevis i 0.3 g 8-klor-10-/2-/4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyi7-ety]^-oksydibenzo^D, £7tiepin opplost i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml) og trietylamin (5 ml). Denne blanding ble etter henstand i 2 timer ved romtemperatur omsatt ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble etter fjernelse av mineralsk substans

ved filtrering konsentrert under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vann og losningen ble underkastet ekstraksjon med en blanding av benzen og eter. Ekstrakten ble vasket med vann, torret og deretter ble losningsmidlene avdampet og ga 0.2 g 8-klor-10-^T-^- (2-acetyloksyetyl) -l-piperazinyj^ety^oksydibenzo^, £7-tiepin som en olje som ble omdannet til det tilsvarende maleat ved hjelp av en vanlig metode. Dette ble omkrystallisert fra 99% etanol og ga 8-klor-10-^-^- (2-acetyloksyetyl) -l-piperaziny\£7-etyi^oksydibenzo^B,£7tiepin maleat med smeltepunkt 174 - 176°C.

(spalting).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive tricykliske enol-eter-forbindelser med den generelle formel

   hvori X står for hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, di(lavere)alkylsulfamoyl, nitro, amino eller trifluormetyl, Z står for oksy eller tio, og og R2 står hver for lavere alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en gruppe med den generelle formel hvori R3 står for hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, samt salter derav,karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvori X og Z har den ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av et kondenserende middel, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ og har den ovennevnte betydning og Y står for en syrerest, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvori X, Z og Y har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^ står for hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvori X og Z har den ovennevnte betydning og R^ står for formyl eller lavere alkoksykarbonyl, med en base i et alkoholisk losningsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R3 står for henholdsvis metyl eller hydroksy(lavere)- alkyl, behandles en forbindete med den generelle formel hvori X og Z har den ovennevnte betydning og RQ står for lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, med et reduksjonsmiddel, og om bnsket, for fremstilling av forbindelser, hvori R^ står for lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy (lavere)alkyl, omsettes en erholdt forbindelse, hvori R3 står for hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel hvori Y har den ovennevnte betydning og Rg står for lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, eller for fremstilling av en forbindelse, hvori R3 står for hydiD ksy(lavere)alkyl, omsettes en erholdt forbindelse, hvori R3 står for hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ står for hydrogen eller lavere alkyl, og/eller for fremstilling av en forbindelse, hvori R3 står for lavere alkanoyloksy(lavere)alkyl, omsettes en erholdt forbindelse, hvori R 3 står for hydroksy(lavere)alkyl, med en karboksylsyre med den generelle formel hvori Rg står for lavere alkyl, eller et reaktivt derivat av denne syren, og/eller overforer den erholdte forbindelse i et salt.