NO136843B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin. - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136843B NO136843B NO62/73A NO6273A NO136843B NO 136843 B NO136843 B NO 136843B NO 62/73 A NO62/73 A NO 62/73A NO 6273 A NO6273 A NO 6273A NO 136843 B NO136843 B NO 136843B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrazine
- general formula
- chloro
- dihydropyrrolo
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- GSIQLKOFXMCKNK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine Chemical class C1=CN=C2CNCC2=N1 GSIQLKOFXMCKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- -1 2-quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUCRGHABDDWQPY-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN=C1C(O)=O ZUCRGHABDDWQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloroquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC=C21 VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFJKAXKRMIJQHS-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloropyridin-2-yl)carbamoyl]pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 IFJKAXKRMIJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CC=C21 CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLVHMQPZYGCEM-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoline Chemical compound C1=C[C]=NC2=CC(Cl)=CC=C21 SSLVHMQPZYGCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
raåte til fremstilling av nye derivater av 5»6-dihydro-pyrrolo/<3>,4_b<_>7pyrazin med den generelle formel:
samt addisjonssalter derav med syrer.
I den generelle formel I betegner A en pyridyl-
gruppe eller en 2-kinolyl-gruppe, hvorved disse grupper even-
tuelt er substituert med et halogenatom.
De forbindelser med den generelle formel I kan
ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge en av de følgende frem-
gangsmåter :
a) Ved omsetning av l-rklorkarbonyl-4-nietylpiperazin med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av et
derivat av 5>6-dihydro-pyrrolo/3,4~b-/pyrazin med den generelle
formel
der A har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt
organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en
temperatur under 50°C.
Derivatet av 5 >6-dihydro-pyrrolo/3>4"b?pyrazin med den generelle formel II kan fremstilles ved partiell reduksjon av et imid med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid i vannholdig organisk oppløsning.
Imidet med den generelle formel III kan fremstilles ved ringslutning av et derivat av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming under tilbakeløp i tionylklorid.
Derivatet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre med den generelle formel IV kan fremstilles ved at et amin med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med anhydridet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis under oppvarming
i et organisk oppvarmingsmiddel slik som acetonitril.
Anhydridet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S.Gabriel og A. Sonn, "Chem.Ber.", 40, 485O (1907).
b) Ved omsetning av 1-metylpiperazin med et blandet karbonat med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en fenyl-gruppe, hvilken eventuelt er substituert, f.eks. med en alkyl-gruppe, inneholdende 1-4 karbonatomer.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Det blandede karbonat med den generelle formel VI kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et derivat av 5>b~-dihydro-pyrrolo/3>4-b/pyr'azin med den generelle formel II.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur helst mellom 5 og 60°C.
De nye forbindelsene med den generelle formel I
kan eventuelt renses ved fysikalske fremgangsmåter slik som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi eller kjemiske metoder slik som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og deretter spalting i alkalisk medium; ved disse behandlinger er arten av saltets anion likegyldig og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere.
De nye forbindelsene med formel I kan omdannes til addisjonssalter med syrer.
Addisjonssaltene kan fremstilles ved omsetning av
de nye forbindelser med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt
faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsnin gen og separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelsene med formel I samt disses syre-addisjonssalter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. De har spesielt vist seg virksomme som beroligende midler og midler mot kramper.
På mus har de vist seg virksomme i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg, spesielt ved følgende forsøk: Aggresjon fremkalt ved hjelp av elektriske støt ifølge en teknikk tilsvarende den som er beskrevet av Tedeschi et al. "J.Pharmacol<»>, 125, 28 (1959),
kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifølge en teknikk tilsvarende den som er beskrevet av Everett og Richards, "J.Pharmacol.", 8l, 402 (1944),
supramaksimalt elektrosjokk ifølge den teknikk som er beskrevet av Swinyard et al. "J.Pharmacol.", 106, 319 (1952),
lokomotorisk aktivitet ifølge den teknikk som er beskrevet av Courvoisier, "Congres des Medécins Aliénistes et Neurologistes" - Tours - (8-I3 juni 1959) °g Julou "Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille", nr. 2, januar I967, side 7.
For medisinske formål anvendes de nye forbindelser enten i form av baser eller i form av farmasøytisk godtagbare addisjonssalter, dvs. ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer, slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, "fosfater eller med organiske syre slik som acetater, pripionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p-oksinaftoater eller med substitu-sjonsderivater av disse syrer.
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved hjelp av føl-gende eksempler.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 60 crn-^ vannfri dimetylformamid settes en oppløs-ning av 12 g 6-(5_klor-2-pyridyl)-5-hydroksy-7~okso-5,6-dihydro-
pyrrolo/3,4-b7pyrazin i 360 cm^ vannfri dimetylformamid mens temperaturen holdes nær -10°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 8,1 g l-klorkarbonyl-4-metylpiper-azin i 20 crn-^ vannfri dimetylf ormamid mens temperaturen holdes nær -10°C. •
Deretter omrøres i 3 timer, hvoretter reaksjonsblan-dingens temperatur får stige progressivt opp til ca. 20°C. Deretter heller man reaksjonsblandingen til I54O cm^ isvann. Det produkt som krystalliserer ut skilles ved filtrering og vaskes med 150 cm^ vann og deretter med 100 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 13,5 g av et produkt som smelter ved 140°C. Dette produkt oppløses i 600 cm^ etylacetat. Den oppnådde opp-løsning helles på 250 g silikagel i en kolonne på 4,2 cm dia-meter. Man eluerer deretter med 3200 cm^ etylacetat og deretter med 4°° cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 19:1. Alle disse eluater kastes. Man eluerer deretter med 800 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 9:1 og deretter med 800 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol 1- et volumforhold på Q.:l. Disse eluater forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår herved 11,8 g av et produkt som smelter ved 170°C. Ved omkrystallisering i 190 cm-^ av en blanding av like volum-deler acetonitril og isopropyleter oppnår man 8,3 g 6-(5~klor-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperaz inyl)karbonyloksy~7-okso-5,6-dihydro-pyrrolo/3,4-b^yrazin med et smeltepunkt på 178°C.
6-(5-klor-2-pyridyl)-5-hydroksy-7~okso-5,6-dihydro-pyrrolo/3,4-b_7pyrazin kan fremstilles ved at man under kraftig omrøring og ved en temperatur nær 13°C setter 185 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 12 g 6-(5-klor-2-pyridyl)-5,7-diokso-5,6-dihydro-pyrrolo/3,4-b7pyrazin i 120 cm^ av en blanding av dioksan og vann i et volumforhold på 19:1. Etter 6 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen i 600 crn-^ vann, hvorved man "nøytraliserer med 6 cm^ eddiksyre. Det produkt som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes med 30 cm"^ vann. Etter tørking oppnår man 8,5 g av et produkt som smelter ved 245°C. Dette produkt suspenderes i 80 crn-^ kloroform. Etter en halv times omrøring ved en temperatur på 20°C separeres det uløse-lige materiale ved filtrering og vaskes med 30 cm^ kloroform.
Etter tørking oppnår man 7>7 g 6-(5~klor-2-pyridyl)-5-hydroksy-7-okso-5,6-dihydropyrrolo/"3,4-b7pyrazin med et. smeltepunkt på 242°C
6-(5-klor-2-pyridyl)-5,7-diokso~5,6-dihydropyrrolo /3>4-b/pyrazin kan fremstilles ved at man progressivt helt til tilbakeløp oppvarmer en suspensjon av 100 g 3,5~klor-2-pyridyl-karbamoylpyrazin-2-karboksylsyre i $ 00 crn-^ tionylklorid. Når gassutviklingen har opphørt, inndampes den oppnådde oppløsning til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest behandles med 25O cm^ eter og det uløselige materiale separeres ved filtrering. Etter tørking oppnår man 91 g av et produkt som smelter ved 236°C. Dette produkt suspenderes i $ 10 cm^ vann og 38OO cm^ kloroform. Etter 1 times omrøring ved en temperatur nær 20°C avskiller man en liten mengde uløselig stoff ved filtrering. Det organiske sjiktet dékanteres, tørkes over natrium-sulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår herved 72 g 6-(5-klor-2-pyridyl)-5,7~diokso-5,6-dihydropyrrolo /~3,4-b7pyrazin med et smeltepunkt på 237°C.
3-(5-kl°r-2-pyridyl)karbamoylpyrazin-2-karboksylsyre kan fremstilles ved at man under tilbakeløp i halvannen time
oppvarmer en suspensjon av 100 g 2-amino-5"klorpyridin og 58,5 g anhydrid av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre i II70 cm^ avacetonitril. Etter avkjøling avskilles det uløselige materiale ved filtrering og vaskes med 350 cm^ acetonitril. Etter tørking oppnår man I64 g av et produkt som smelter ved l65°C. Dette produkt suspenderes i 350 cm^ vann. Den oppnådde suspensjon gjøres sur til pH 1 ved tilsetning av 330 cm^ IN- saltsyre og det uløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 75 crn-^ vann. Etter tørking oppnår man 100,9 g 3-(5"kl°r-2-pyridyl)karbamoylpyrazin-2-karboksylsyre med et smeltepunkt på 222°G.
Anhydridet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S.Gabriel og A.Sonn, "Chem.Ber.", 40, 485O (I907).
2-amino-5-klorpyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Friedrich et al. "Pharm-mazie», 19 (10), 677.(1964).
Eksempel 2
Til en suspensjon av 194 g 6-(5-klor-2-pyridyl)-7~ okso-5-fenyloksykarboksy-5, 6-dihydropyrrolo/3,4-b/pyrazin i 970 CM^ aceton, hvilken suspensjoner avkjølt til en termpera-tur nær 3°C> setter man 155 g 1-metylpiperazin. Man omrører reaksjonsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 3°C, hvoretter man heller reaks jonsblandingen i $ 000 crn-^ vann. Det produkt som faller ut separeres ved filtrering og vaskes med 600 crn-^ vann. Etter tørking oppnår man 162,4 g av et produkt som smelter ved 135°C Dette produkt behandles ved en temperatur nær 20°C med 100 cm^ metylenklorid. Et uløselig stoff separeres ved filtrering, hvorved filtratet vaskes 3 ganger med 200 cm^ IN natrium-hydroksyd-oppløsning og 3 ganger med 200 cm^ vann. Den organiske fase behandles med lOgavfarvningskull, tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde oljeaktige rest oppløses under koking i $ 00 crn-^ acetonitril. Det produkt som krystalliserer ut ved avkjøling separeres ved filtrering, vaskes med 50 cm^ isavkjølt acetonitril og deretter med 50 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 101 g 6-(5~klor-2-pyridyl)-5-(4-metyl-l-piperaziriyl)karbonyloksy-7-okso~5,6-dihydropyrrolo/3,4-b7pyrazin med et smeltepunkt på 178°C.
6-(5_klor-2-pyridyl)-7-okso-5~fenoksykarbonyloksy-5,6-dihydropyrrolo^3,4-b/pyrazin kan fremstilles ved at man under omrøring og ved en temperatur nær 5°C setter 141 g fenylklorformiat til en suspensjon av 158 g 6,5-klor-2-pyridyl-5-hydroksy-7-okso-5,6-dihydropyrrolo/3,4_b/pyrazin i I58O cm^ vannfri pyridin. Når tilsetningen er av sluttet,oppvarmes reaksjonsblandingen til en temperatur nær 60°C. Oppvarmingen fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til en temperatur nær 20°C og det tilsettes 4759 cm^ vann. Det produktet som krystalliserer ut separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med 25O cm^ vann og deretter med 150 crn-^ acetonitril og med 25O cm^ isopropyleter. gtter tørking oppnår man 169 g 6-(5-klor-2-pyridyl)~7-okso-5-fenoksykarbonyloksy-5,6-dihydropyrrolo/3,4-b7-pyrazin med et smeltepunkt på 193°C 6-(5-klor-2-pyridyl)~5-hydroksy-7-okso-5,6-dihydropyrrolo/3,4-b/pyrazin kan fremstilles på den måte som er beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3 .
Ved å arbeide på samme måte som i Eksempel 2 og ved å gå ut fra .4 g .6-(7-klor-2-kinolyl)-7-okso~5-fenoksykarbonyl-oksy-5,6-dihydropyrrolo/3,4-b/pyrazin og 1,8 g 1-metylpiperazin oppnår man 1,9 g 6-(7-klor-2-kinolyl)-5-(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyloksy-7-okso-5,6-dihydropyrrolo/3,4-b/pyrazin med et smp. på 247-248°C.
6-(7~klor-2-kinolyl)-7~okso-5-fenoksykarbonyloksy-5,6-dihydropyrrolo/3,4_b.7pyrazin, smeltepunkt 242°C, kan fremstilles ved at fenylklorformiat omsettes med 6-(7-klor-2-kinolyl)-5-hydroksy-7-okso-5,6-dihydropyrrolo/3<j>4_b-/pyr,azin i vannfri pyridin ved en temperatur nær 60°C.
6-(7~klor-2-kinolyl)-5-hydroksy-7~okso-5,6-dihydro-pyrrolo/3,4-b-7pyrazin, smeltepunkt 256-257°C> kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 6-(7~klor-2-kinolyl)-5, 7" diokso-5,6-dihydropyrrolo/3j4-b/pyr,azin i en blanding av dioksan og vann i et volumforhold på 95:5 ved en temperatur nær 20°C.
6-(7-klor-2-kinolyl)-5, 7~diokso-5 > 6-dihydropyrrolo-/3,4~b-7pyrazin, smeltepunkt 253°C» kan fremstilles ved at anhydridet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre omsettes med 2-amino-7-klor-kinolin i eddiksyreanhydrid ved ,en temperatur nær 130°C.
2-amino~7-klorkinolin kan fremstilles ved at man i en autoklav ved 125°C i 25 timer oppvarmer en blanding av 36,7 g 2,7-diklorkinolin og 700 crn-^ 16N ammoniakk. Etter av-kjøling separeres et uløselig produkt ved filtrering og vaskes med 120 cm^ vann. Etter tørking oppnår man 34 g av et produkt som smelter ved 115-120°C. Ved omkrystallisering i 150 cm^ benzen oppnår man 10 g 2-amino-7-klorkinolin med et smeltepunkt på 175°C
2,7-diklorkinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av R.E. Lutz et al. "J.Amer.Chem. Soc", 68, 1322 (1946).
I de norske utlegningsskrifter nr. 132-932 og 133.142 beskrives nær beslektede forbindelser med samme terapeutiske egenskaper. De nye forbindelser med formelen I har dog bedre terapeutiske egenskaper enn disse kjente forbindelser, noe som fremgår av de nedenfor følgende sammenligningsforsøk.
Sammenligningsforbindelsen 1 er forbindelsen ifølge eksempel 1 i det norske utlegningsskrift nr. 132.932 og sammen-ligningsf orbindelse 2 er forbindelse ifølge eksempel 1 i det norske utlegningsskrift nr. 133*142.
Det ble gjennomført følgende forsøk:
1) Akutt giftighet
Man bestemmer den dose, LD^q, av den prøvede forbindelse som ved oral inngivelse til mus fremkaller døden hos 50% av forsøksdyrene.
2) Aggressjon fremkalt ved hjelp av elektriske støt
Hann-mus som plasseres 2 og 2 på et metallgul og ut-settes for elektriske støt med regelmessige intervaller, pleier å reise seg på bakbena og begynne å sloss iløpet av 20-60 sek. Man bestemmer den orale dose, AD^q, av den prøvede forbindelse, som ved høydepunktet av sin virkning undertrykker den aggressive oppførsel hos ^, 0% av museparene. Man anvender 5 musepar pr. dose og 3 doser pr. prøvet forbindelse.
3) Lokomotorisk aktivitet hos mus
Man lar hver mus være i et bur utstyrt med et regi-strerende gulv iløpet av kun 1 minutt "(tiden for maksimal aktivitet hos kontrolldyrene), og man regner antall forflytninger iløpet av dette tidsrom. Den prøvede forbindelse inngis oralt oppløst i vann, og forsøksdyrene underkastes ovenfor angitte prøve 45 min. eller 90 min. etter inngivelse. Man anvender 6 mus pr. dose og 2-4 doser pr. forbindelse. De anvendte mus-enes vekt er 17-21 g.
Man bestemmer den dose, AD^q, av den prøvede forbindelse som hos 50% av forsøksdyrene reduserer den lokomotoriske aktivitet med minst ^ 0% i forhold til den gjennomsnitlige lokomotoriske aktivitet hos kontrolldyrene.
4) Kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol
Man anvender mus med en kroppsvekt på 18-22 g. Samtlige mus får ved subkutan inngivelse en dose på 150 mg pentetrazol pr. kg. Den forbindelse som prøves inngis oralt halvannen time før inngivelse av pentetrazol. Man anvender 5 mus pr. dose og 3 doser pr. forbindelse.
Etter injiseringen av pentetrazol anbringes musene i en kasse oppdelt i 15 kammere med sider på 13 cm slik at hver mus forblir isolert i hele observasjonsperioden. Kassen dekkes med en gjennomskinnelig plate. Alle kontrollmus be-handlet subkutant med pentetrazol (150 mg/kg) oppviser innen 15 min. mer eller mindre kraftige kramper, hvilke hurtig fører til døden. Mus som har fått prøveforbindelsen, iakttas i 30 min. etter injisering av-pentetrazol. Hver mus som innen disse 30 min. ikke oppviser kramper, anses som beskyttet mot kramper.
AD^q er den dose av den prøvede forbindelse som hos 50$ av forsøksdyrene undertrykker kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol.
De oppnådde resultater er sammenfattet i følgende tabell:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av et tera-peutisk aktivt derivat av 5>6-dihydrypyrrolo-/3j4-b/pyrazin med den generelle formel:der A betyr en pyridylgruppe eller en 2-kinolylgruppe, hvorved disse grupper eventuelt er substituert med et halogenatom,eller addisjonssalter derav med en syre, karakterisert ved at man a-) omsetter en l-klorkai<*>bonyl-4-metylpiperazin med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, med et derivat av 5'^-dihydropyrrolo/5,4-b/pyrazin med den generelle formel:der A har den ovenfor angitte betydning, eller ved at man b) omsetter 1-metylpiperazin med et blandet karbonat med den generelle formel:der A har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en eventuelt substituert fenylgruppe,-hvoretter man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse med formelen I til et addisjonssalt med en syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7200505A FR2166314A1 (en) | 1972-01-07 | 1972-01-07 | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| FR7239731A FR2205318A2 (en) | 1972-11-09 | 1972-11-09 | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136843B true NO136843B (no) | 1977-08-08 |
| NO136843C NO136843C (no) | 1977-11-16 |
Family
ID=26216824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO62/73A NO136843C (no) | 1972-01-07 | 1973-01-05 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3862149A (no) |
| JP (3) | JPS523952B2 (no) |
| AR (1) | AR195097A1 (no) |
| AT (1) | AT323181B (no) |
| AU (1) | AU466586B2 (no) |
| BE (1) | BE793730A (no) |
| CA (1) | CA991183A (no) |
| CY (1) | CY915A (no) |
| DD (1) | DD102698A5 (no) |
| DE (1) | DE2300491C3 (no) |
| DK (1) | DK139359B (no) |
| FI (1) | FI54124C (no) |
| GB (1) | GB1358680A (no) |
| HK (1) | HK60077A (no) |
| HU (1) | HU164821B (no) |
| IE (1) | IE37056B1 (no) |
| IL (1) | IL41232A (no) |
| LU (1) | LU66800A1 (no) |
| NL (1) | NL7217852A (no) |
| NO (1) | NO136843C (no) |
| OA (1) | OA04285A (no) |
| SE (1) | SE398503B (no) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| JPS5680585A (en) * | 1979-11-30 | 1981-07-01 | Toyoda Gosei Kk | High pressure hose |
| JPS57144860A (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-07 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Secondary side water pressure controller for water cooler |
| DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| JPS6169773A (ja) * | 1984-09-14 | 1986-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | イソインドリノン誘導体 |
| JPS6297400U (no) * | 1985-12-09 | 1987-06-20 | ||
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2671800B1 (fr) * | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| AU3275993A (en) * | 1991-12-02 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures, and other disorders using optically pure (-) zopiclone |
| WO1993010787A1 (en) * | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures, and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| CA2332521C (en) | 1998-06-09 | 2009-02-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders |
| US6339086B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| ES2203319B1 (es) * | 2002-04-03 | 2005-03-01 | Universidad De Oviedo | Nuevos carbonatos opticamente activos como intermedios en la sintesis de (+)-zopiclona. |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| MX2008000249A (es) * | 2005-07-06 | 2008-03-18 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos. |
| EP1904066B1 (en) | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
| US20070244143A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-18 | Braincells, Inc | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007109799A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of eszopiclone malate |
| US20070270590A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-22 | Marioara Mendelovici | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| CN101058581B (zh) * | 2006-04-21 | 2011-06-08 | 天津天士力集团有限公司 | 右佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的制备方法 |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US7678808B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP1904499A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of zopiclone |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| US7786304B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-08-31 | Centaur Pharmaceutical Pvt. Ltd. | Process for the preparation of eszopiclone |
| EP2032557A2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for preparing eszopiclone |
| US20080305171A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Kristin Anne Arnold | Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there |
| US20090018336A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-15 | Nina Finkelstein | Racemization process of R-zopiclone |
| EP2020403A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds |
| WO2009063486A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-05-22 | Usv Limited | Process for preparation of dextrorotatory isomer of 6-(5-chloro-pyrid-2-yi)-5-[(4-methyl -1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (eszopiclone) |
| AU2008346110A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-07-16 | Cipla Ltd. | Crystalline polymorphic forms of zopiclone, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| CA2812705C (en) * | 2007-12-19 | 2015-08-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate, besylate and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8269005B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009085988A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Sepracor Inc. | Salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7- dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| CN100467471C (zh) * | 2007-12-19 | 2009-03-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 佐匹克隆的制备方法 |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8212036B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| EP2391354B1 (en) | 2009-01-30 | 2019-11-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and process for preparation thereof |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN105399745A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-16 | 天津华津制药有限公司 | 一种吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
| WO2017214442A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for reducing tactile dysfunction and anxiety associated with autism spectrum disorder, rett syndrome, and fragile x syndrome |
| CN106220630B (zh) * | 2016-07-23 | 2019-12-10 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种n-取代吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7(6h)-二酮的制备方法 |
| CA3099791A1 (en) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment |
| US12077512B2 (en) | 2019-03-25 | 2024-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment |
-
1972
- 1972-12-14 OA OA54780A patent/OA04285A/xx unknown
- 1972-12-28 DD DD167951A patent/DD102698A5/xx unknown
- 1972-12-29 US US319876A patent/US3862149A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-29 NL NL7217852A patent/NL7217852A/xx unknown
-
1973
- 1973-01-04 AU AU50754/73A patent/AU466586B2/en not_active Expired
- 1973-01-04 IE IE12/73A patent/IE37056B1/xx unknown
- 1973-01-04 IL IL41232A patent/IL41232A/xx unknown
- 1973-01-04 HU HURO691A patent/HU164821B/hu unknown
- 1973-01-05 AT AT10073A patent/AT323181B/de active
- 1973-01-05 CY CY915A patent/CY915A/xx unknown
- 1973-01-05 DK DK6973AA patent/DK139359B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-01-05 AR AR246000A patent/AR195097A1/es active
- 1973-01-05 CA CA160,620A patent/CA991183A/fr not_active Expired
- 1973-01-05 JP JP48000069A patent/JPS523952B2/ja not_active Expired
- 1973-01-05 BE BE793730D patent/BE793730A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-01-05 DE DE2300491A patent/DE2300491C3/de not_active Expired
- 1973-01-05 SE SE7300159A patent/SE398503B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-01-05 FI FI27/73A patent/FI54124C/fi active
- 1973-01-05 GB GB79073A patent/GB1358680A/en not_active Expired
- 1973-01-05 LU LU66800A patent/LU66800A1/xx unknown
- 1973-01-05 NO NO62/73A patent/NO136843C/no unknown
-
1976
- 1976-09-08 JP JP51106832A patent/JPS5248688A/ja active Granted
- 1976-09-08 JP JP51106831A patent/JPS5248687A/ja active Granted
-
1977
- 1977-12-01 HK HK600/77A patent/HK60077A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3862149A (en) | 1975-01-21 |
| AR195097A1 (es) | 1973-09-10 |
| DK139359B (da) | 1979-02-05 |
| JPS5248688A (en) | 1977-04-18 |
| HK60077A (en) | 1977-12-09 |
| NL7217852A (no) | 1973-07-10 |
| GB1358680A (en) | 1974-07-03 |
| BE793730A (fr) | 1973-07-05 |
| HU164821B (no) | 1974-04-11 |
| FI54124B (fi) | 1978-06-30 |
| AU5075473A (en) | 1974-07-04 |
| JPS523952B2 (no) | 1977-01-31 |
| JPS5231358B2 (no) | 1977-08-13 |
| IL41232A (en) | 1975-12-31 |
| JPS535315B2 (no) | 1978-02-25 |
| JPS4876892A (no) | 1973-10-16 |
| CA991183A (fr) | 1976-06-15 |
| IE37056L (en) | 1973-07-07 |
| AU466586B2 (en) | 1975-10-30 |
| NO136843C (no) | 1977-11-16 |
| CY915A (en) | 1977-12-23 |
| DE2300491B2 (de) | 1977-09-08 |
| JPS5248687A (en) | 1977-04-18 |
| SE398503B (sv) | 1977-12-27 |
| OA04285A (fr) | 1979-12-31 |
| FI54124C (fi) | 1978-10-10 |
| DD102698A5 (no) | 1973-12-20 |
| DE2300491A1 (de) | 1973-07-19 |
| AT323181B (de) | 1975-06-25 |
| LU66800A1 (no) | 1973-07-18 |
| DK139359C (no) | 1979-07-09 |
| IL41232A0 (en) | 1973-03-30 |
| DE2300491C3 (de) | 1978-05-18 |
| IE37056B1 (en) | 1977-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO136843B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin. | |
| AU681625B2 (en) | Pyrazolitriazines with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity | |
| KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
| FI114916B (fi) | Menetelmä 2-aryylisubstituoidut-4-hydroksi-1,2,5,10-tetrahydropyridatsino- [4,5-b]kinoliini-1,10-dionijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia aivojen iskeemisten sairauksien hoidossa | |
| EP0009425A1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU594170B2 (en) | Nitrofuran derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| HU228036B1 (en) | Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives, process producing them and medicaments thereof | |
| JP3526305B2 (ja) | イミダゾ（１，２−ａ）ピリジンのアルコキシアルカリカルバメート | |
| JPH03209382A (ja) | 縮合ジアゼピノン類、その調製方法およびこれら化合物を含有する薬剤組成物 | |
| JP4138022B2 (ja) | テトラヒドロピリド化合物 | |
| DE3913245A1 (de) | Pyridoncarbonsaeure-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben | |
| EP0055450B1 (en) | Pyrazoloindazole derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO136840B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin. | |
| DE2423650A1 (de) | Neue naphtyridinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| US3225055A (en) | 1,5 and -1,6-napthyridine-3-carboxylic acid-1,4-dihydro 4-oxo and esters thereof | |
| NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| GB2049694A (en) | Anti-anginal 3-substituted-tetrahydropyrolo(1,2)pyrimidines | |
| FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| DE2615067A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| US4424351A (en) | Pyrido 3,4-e!-as-triazines | |
| PL91759B1 (en) | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls[FR2166314A1] | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| NO133142B (no) | ||
| SU982542A3 (ru) | Способ получени производных пиридо [3,2-е]-ас-триазина или их кислотно-аддитивных солей |