NL9402221A - Werkwijze voor het bereiden van een optisch zuivere enantiomeer van formoterol. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van een optisch zuivere enantiomeer van formoterol. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9402221A NL9402221A NL9402221A NL9402221A NL9402221A NL 9402221 A NL9402221 A NL 9402221A NL 9402221 A NL9402221 A NL 9402221A NL 9402221 A NL9402221 A NL 9402221A NL 9402221 A NL9402221 A NL 9402221A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- racemic mixture
- optically pure
- ethyl
- fumarate salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 4-methylbenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1O WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000008564 Boehmeria nivea Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 240000000491 Corchorus aestuans Species 0.000 description 1
- 235000011777 Corchorus aestuans Nutrition 0.000 description 1
- 235000010862 Corchorus capsularis Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Werkwijze voor het hereiden van een optisch zuivere enantiomer ,vqn formoterol
Onderwerp van de uitvinding is een nieuwe, voordelige werkwijze voor de bereiding van het optisch zuivere R,R-enantiomeer van formoterol. Formoterol: N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ((2- (4-methoxyfenyl) -1-methyl- ethyl)amino)ethyl)fenyl]formamide alsmede het fumaraatzout van deze verbinding, zie Merck Index, elfde uitgave nr. 4159. behoort tot de groep der selectieve $2-sympatomimetische, bronchiën verwijdende werkzame stoffen, die als anti-astmatica toepasbaar zijn. Bijzonder geschikte toedieningsvormen zijn bij voorkeur aerosols voor inhalatie. Een bekend in de handel verkrijgbaar produkt is de doseeraerosol <SForadil (Ciba), dat in talrijke landen verkrijgbaar is.
In Chem. Pharm. Buil. 2&, nr. 4, 1123-1129 (197¾). is het (R,R),(S,S)-enantiomerenpaar van formoterol alsmede de scheiding daarvan in twee optisch zuivere enantiomeren en twee diastereomeren beschreven. In Chirality 3:443-450 (1991) is de verbeterde werkzaamheid van het R,R-enantiomeer ten opzichte van het S,S-enantiomeer beschreven. In het algemeen wordt voor chirale beta-sympatomimetica aangenomen dat alleen een optisch zuivere antipode van een enantiomerenpaar werkzaam is. De telkens andere antipode van het enantiomerenpaar is ofwel niet werkzaam of kan zelfs bijwerkingen veroorzaken, zie hiervoor ook TiPS, juni 1992 [deel 13], bladzijden 231-232. De bereiding van het R,R-enantiomeer met een grote optische zuiverheid vindt met een geringe opbrengst via verscheidene ingewikkeld uit te voeren en derhalve dure syntheses tappen onder toepassing van chirale uitgangsmaterialen en tussenprodukten plaats.
Aan de onderhavige uitvinding ligt het doel ten grondslag voor het R,R-enantiomeer van de vrije base van formoterol een vereenvoudigde en verbeterde en derhalve goedkopere bereidingswijze met een grotere opbrengst en een bijzonder grote zuiverheid aan optisch zuiver produkt te verschaffen.
Dit doel wordt op verrassende wijze door de onderhavige uitvinding, die betrekking heeft op een werkwijze voor de bereiding van optisch zuiver (R,R) -N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ((2-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-ethyl) amino) ethyl )fenyl]formamide en het fumaraatzout van deze verbinding, tot stand gebracht. De werkwijze wordt gekenmerkt doordat men het racemische mengsel of het mengsel van diastereomeren van de vrije verbinding in een mobiele fase, die een niet polair en eventueel een verder polair, protisch of aprotisch oplosmiddel bevat, chromatografisch over een chirale stationaire fase, bestaande uit een polysaccharide waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederivatiseerd en eventueel een inert dragermateriaal, scheidt en uit het eluens van de mobiele fase de optisch zuivere R,R-verbinding isoleert en in het fuma-raatzout omzet.
Een belangrijk voordeel van deze werkwijze berust op de combinatie daarvan met bekende, goedkope bereidingswijzen van racemisch formoterol. Men bereid racemisch formoterol in op zich bekende wijze en onderwerpt dit vervolgens aan de chromatografische scheidingswijze volgens de uitvinding. Het racemische mengsel van formoterol wordt in een stap in de optisch zuivere enantiomeren gescheiden. Er is geen ingewikkelde synthese van optisch zuivere tussenprodukten noodzakelijk.
De in de beschrijving van de onderhavige uitvinding gebruikte begrippen en aanduidingen worden bij voorkeur als volgt gedefinieerd:
Het begrip "optisch zuiver" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste een chiraal centrum bevat een gehalte van meer dan 95 gew. %, bij voorkeur meer dan 33%, in het bijzonder meer dan 99»9%* van een antipode met een gedefinieerde configuratie, b.v. volgens de bekende sequen-tieregels volgens Kahn, Ingold, Prelog.
Het begrip "racemisch mengsel" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste een chiraal centrum bevat een ongeveer l:l-mengsel van twee antipoden met een gedefinieerde configuratie.
Het begrip "mengsel van diastereomeren" betekent voor een gedefinieerde stof die ten minste twee chirale centra bevat met betrekking een chiraal centrum een gedefinieerde configuratie, waarbij de configuratie met betrekking tot het andere chirale centrum racemisch is.
Het begrip "mobiele fase" definieert een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen waarin het in de optisch zuivere antipoden te scheiden racemische mengsel of een mengsel van diastereomeren van formoterol is opgelost. Als men de werkwijze van de preparatieve gaschromatografie toepast kan als mobiele fase echter ook een inert gas, b.v. argon, worden gebruikt.
Als oplosmiddelen voor de mobiele fase zijn mengsels van een niet polair oplosmiddel met een polair, protisch of aprotisch oplosmiddel geschikt.
Geschikte niet polaire oplosmiddelen zijn b.v. n-pentaan, isooctaan, petroleumether, n-hexaan, n-heptaan, cyclohexaan, cyclopentaan, diiso-propylether, cyclohexeen, dimethoxyethaan of diethylether.
Geschikte polaire, protische of aprotische oplosmiddelen zijn b.v.
amylalcohol, acetonitril, isopropanol, n-propanol, n- of tert-butanol, ethanol, methanol, ethyleenglycol, azijnzuur of water.
Mengsels van een niet polair oplosmiddel, zoals n-pentaan, iso-octaan, petroleumether, n-hexaan, n-heptaan, cyclohexaan of cyclopentaan, met een polair, protisch oplosmiddel, zoals isopropanol of ethanol, hebben de voorkeur.
Mengsels van n-hexaan of n-heptaan met ethanol of van n-hexaan of n-heptaan met n-isopropanol hebben bijzondere voorkeur.
Het begrip "chromatografische scheiding" definieert bekende schei-dingswijzen van mengsel van stoffen die in de mobiele fase zijn opgelost. Door absorptie aan of chemische reactie met een stationaire fase stelt zich voor de desbetreffende stof een evenwicht in dat karakteristieke retentietijden voor de te scheiden stof veroorzaakt.
Geschikte chromatografische scheidingswerkwijzen zijn onder aanduidingen zoals adsorptiechromatografie, b.v. kolomchromatografie of adsorp-tiechromatografie over adsorptieharsen, papierchromatografie, dunne-laag-chromatografie of preparatieve gaschromatografie bekend.
Bijzondere voorkeur hebben de onder de aanduidingen HPLC (High Performance Liquid Chromatography) en SMBA (Simulated Moving Bed Adsorption) bekende chromatografische scheidingswerkwijzen. Daarbij gebruikt men een chirale stationaire fase die uit een polysaccharide bestaat waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederivatiseerd. Een inert dragermateriaal kan met dit polysaccharide zijn bekleed.
Inert dragermateriaal dat geschikt is voor de chirale stationaire fase is bij voorkeur macroporeus, b.v. in de dwarsrichting verknoopt polystyreen, polyacrylamide, polyacrylaat, kwarts, kiezelgoer, aluminium-oxide, aluminosilikaat-xerogelen, zuur magnesiumsilikaat, magnesiumoxide, titaandioxide of kaolien. Kiezelgel heeft de voorkeur.
De korrelgrootte van het inerte dragermateriaal kan binnen brede grenzen worden gevarieerd, bijvoorbeeld van ongeveer 1 pm tot 1 mm, bij voorkeur ongeveer 1 tot 300 pm. Dit is bij voorkeur poreus met een gemiddelde poriegrootte van ongeveer 1,0 x 10-8 m tot 1,0 x 10“6 m.
De bekleding van het inerte dragermateriaal met het gederivatiseerde polysaccharide vindt in op zich bekende wijze plaats, doordat men bijvoorbeeld een oplossing van het gederivatiseerde polysaccharide in een organisch oplosmiddel, b.v. ethanol of een dichloormethaan-tetrahydro-furan-mengsel, met het inerte dragermateriaal, b.v. macroporeuze silica-gel, mengt en het oplosmiddel afdampt. Talrijke andere werkwijzen zijn bekend, b.v. behandelen in een reactor met een gefluïdiseerd bed, erop sproeien, laten neerslaan enz. De macroporeuze silicagel kan men eerst door omzetting met 3"aminoPrOPyltr‘iethoxysilaan. opgelost in benzeen, activeren.
Het polysaccharide kan b.v. door omzetting met 4-methylbenzoyl-chloride worden gederivatiseerd. Bijzonder geschikt is cellulose van het type <§Avicel (Merck).
Als derivatiseerbare polysacchariden zijn optisch actieve natuurlijke of chemisch gemodificeerde polysacchariden geschikt, b.v. micro-kristallijne of natuurlijke cellulose, korte katoenvezels of cellulose uit plantenvezels zoals katoen, vlas, hennep, jute of rameevezel.
Het polysaccharide,’ in het bijzonder cellulose, is aan 1-3* bij voorkeur 3* vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep gederivatiseerd en is als bekledingsmateriaal voor een inert dragermateriaal of zelf in de vorm van "beads" toepasbaar, zie de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 186.133·
Geschikte materialen voor de chirale, stationaire fase zijn bekend en in de handel verkrijgbaar, in het bijzonder het onder de aanduiding (SChiralcel (Daicel) OJ bekende handelsprodukt, dat bestaat uit silicagel dat met veresterde cellulose is bekleed. De estergroep is de 4-methyl-benzoylgroep.
Voor de chromatografische scheiding door middel van HPLC zijn in het bijzonder kolommen voor scheidingen op semipreparatieve of preparatieve schaal, b.v. met een diameter van 1-10 cm en een lengte van 20-60 cm, geschikt. Gemiddelde deeltjesgrootten van het dragermateriaal die bijzonder geschikt zijn, zijn b.v. 10-20 pm voor HPLC en 10-60 pm voor SMBA.
De omzetting van de vrije verbinding in het fumaraatzout daarvan vindt, indien gewenst, in op zich bekende wijze door de gebruikelijke omzetting van de vrije verbinding met fumaarzuur of door de omzetting van een natrium- of kaliumzout met fumaarzuur of het zuurchloride daarvan plaats.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding:
Voorbeeld I
2 g van een 2,5#'s oplossing van racemisch formoterol in hexaan/ ethanol (85:15 vol#.) wordt toegevoegd aan een chirale CHIRALCEL 0J (Vaicel Chem. Ind., Japan) HPLC-kolom (10 x 50 cm, korrelgrootte 20 pm). Het dragermateriaal bestaat uit een met p-methylbenzoylcellulose beklede kiezelgel. Bij een debiet van ongeveer 150 ml/min en hexaan/ethanol (85:15 vol#.) als loopmiddel worden de enantiomeren met een scheidings- factor van α=1,54 als volgt gescheiden:
Uit 2 g racemaat worden optisch zuivere fracties verkregen en ingedampt. Men verkrijgt 0,9 g van het eerste geëlueerde enantiomeer met een optische zuiverheid £ 99,31 en 1,15 g van het tweede geëlueerde enantiomeer met een optische zuiverheid £ 9&%· De met het tweede geëlueerde enantiomeer verrijkte fracties worden verder gechromatografeerd tot een optische zuiverheid van ten minste 99,5% is verkregen. Beide fracties worden nog verder gezuiverd door flash-chromatografie. De zuivering vindt plaats over kiezelgel (34 g, korrelgrootte 40-63 U®» glaskolom 2,5 x 30 cm) met achtereenvolgens mengsels van a) 250 ml hexaan/ethanol (2:1 volumedelen), b) 250 ml hexaan/ethanol (1:3 volumedelen) en c) 250 ml hexaan/ethanol (1:6 volumedelen) als loopmiddelen bij een druk van ongeveer 0,2 bar. De gezuiverde fracties van het desbetreffende enantiomeer worden verzameld en vervolgens ingedampt. Vervolgens wordt het desbetreffende residu in ether gesuspendeerd, opnieuw ingedampt en gedroogd. Het eerste (0,730 g) en tweede (0,780 g) enantiomeer worden ieder als wit poeder geïsoleerd.
Voor het testen van de biologische werkzaamheid worden de beide enantiomeren in het fumaraatzout daarvan omgezet. Daartoe lost men 1,72 g van het desbetreffende optische zuivere enantiomeer op in 10 ml methanol en daaraan voegt men een equimolaire hoeveelheid (0,29 g) fumaarzuur toe. Na een reactieduur van één uur bij kamertemperatuur wordt de desbetreffende heldere oplossing bij 40°C in een rotatieverdamper ingedampt en vervolgens zes uur bij 40eC onder hoog vacuum gedroogd. De verkregen fumaraatzouten worden als hemifumaraat-monohydraat geïsoleerd en gekarakteriseerd : a) Als eerste geëlueerde, optisch zuivere enantiomeer: (-)-(R,R)-formoterol: [a]D = -44,7 ± 2,3°; b) Als tweede geëlueerde, optisch zuivere enantiomeer: (+)-(S,S)-formoterol: [a]D = +47.0 ± 0,2°;
Voorbeeld II
Scheiding van de enantiomeren van formoterol door middel van "Simulated Moving Bed Adsorption".
Configuratie van het systeem:
Inrichting: Prep-SMB-System L van de firma UOP (Universal Oil Products, Des Plaines, Illinois 60017-5017* USA).
Kolom: 16-kolom(bed)-systeem met carrouselvormige opstelling. Iedere kolom heeft een inwendige diameter van 16 mm en een lengte van 60 mm. De kolommen (volume 0,193 ml) worden gevuld volgens de suspensie-werkwijze. Chiraal dragermateriaal: Chiralcel® 0J, 20 pm; stromingsmiddel: heptaan-ethanol 70^30·
Uitvoering van de scheiding:
Bij een concentratie van de racemaatoplossing van 0,25# in heptaan-ethanol 70:30; een stromingssnelheid van de racemaatoplossing van 0,52 ml/min; een stromingssnelheid van de mobiele fase van 6,69 ml/min; een cyclus tijd van 90 min; een "Extract rate" van 3*59 ml/min; een "Raffinate rate" van 3*62 ml/min bereikt men voor ieder enantiomeer een productiviteit van 0,44 g per uur en per kg chirale stationaire fase. De optische zuiverheid bedraagt voor het raffinaat (R,R-enantiomeer) 100# en voor het extract (S,S-enantiomeer) 97*4#.
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van optisch zuiver (R,R)-N-[2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2- ({2- (4-methoxyfenyl)-1-methylethyl) amino) ethyl) -fenyl]formamide of het fumaraatzout van deze verbinding, met het kenmerk, dat men het racemische mengsel of mengsel van diastereomeren van de vrije verbinding in een mobiele fase, die een niet polair en eventueel een verder polair, protisch of aprotisch oplosmiddel bevat, chromatografisch over een chirale stationaire fase, bestaande uit een polysaccharide waarvan de vrije hydroxylgroepen door de 4-methylbenzoylgroep zijn gederiva-tiseerd, en eventueel een inert dragermateriaal, scheidt en uit het elu-ens van de mobiele fase de optisch zuivere R,R-verbinding isoleert en in het fumaraatzout omzet.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5_ (l-hydroxy-2- ((2-(4-methoxyfenyl) -1-methylethyl) amino) ethyl) fenyljformamide door middel van chromatografie scheidt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4 -me thoxy f eny 1) -1 -methyle thyl) amino) ethyl) f enyl ] f ormamide door middel van HPLC scheidt.
4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men een race-misch mengsel van het fumaraatzout van N-[2-hydroxy-5-(l~hydroxy-2-({2-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl)amino)ethyl)fenyl]formamide door middel van SMBA scheidt.
5. Werkwijze volgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk, dat men het racemische mengsel door middel van chromatografie in een mobiele fase, die hexaan of n-heptaan als niet polair oplosmiddel en ethanol als polair oplosmiddel bevat, scheidt.
6. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat men het racemische mengsel door middel van chromatografie over een stationaire fase, bestaande uit de inerte drager kiezelgel die is bekleed met het polysaccharide cellulose dat door de 4-methylbenzoylgroep is gederivatiseerd, scheidt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH387593 | 1993-12-28 | ||
| CH387593 | 1993-12-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9402221A true NL9402221A (nl) | 1995-07-17 |
Family
ID=4265367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9402221A NL9402221A (nl) | 1993-12-28 | 1994-12-27 | Werkwijze voor het bereiden van een optisch zuivere enantiomeer van formoterol. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5684199A (nl) |
| EP (1) | EP0737182A1 (nl) |
| JP (1) | JPH09502736A (nl) |
| AU (1) | AU678878B2 (nl) |
| BE (1) | BE1008713A3 (nl) |
| CA (1) | CA2179057A1 (nl) |
| DE (1) | DE4446348A1 (nl) |
| DK (1) | DK171231B1 (nl) |
| ES (1) | ES2141632B1 (nl) |
| FR (1) | FR2714377B1 (nl) |
| GB (1) | GB2285257A (nl) |
| IE (1) | IE941004A1 (nl) |
| IT (1) | IT1274784B (nl) |
| LU (1) | LU88570A1 (nl) |
| NL (1) | NL9402221A (nl) |
| NZ (1) | NZ277797A (nl) |
| PT (1) | PT101626B (nl) |
| SE (1) | SE9404080L (nl) |
| WO (1) | WO1995018094A1 (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9815470A (pt) * | 1997-04-30 | 2001-10-23 | Bridge Pharma Inc | Composição e processo usando um eutÈmero |
| SE9703407D0 (sv) * | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) * | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0012261D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| MXPA05001903A (es) * | 2002-08-21 | 2005-04-28 | Norton Healthcare Ltd | Composicion para inhalacion. |
| US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US7594594B2 (en) | 2004-11-17 | 2009-09-29 | International Flavors & Fragrances Inc. | Multi-compartment storage and delivery containers and delivery system for microencapsulated fragrances |
| EP2205966A2 (en) * | 2007-10-29 | 2010-07-14 | Generics Ýuk¨Limited | Novel chromatography methods |
| CN101531602B (zh) * | 2008-03-10 | 2014-08-27 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种hplc法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法 |
| AU2009253877B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-09-12 | Cipla Limited | Process for the synthesis of arformoterol |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| EP2435025B1 (en) | 2009-05-29 | 2016-07-06 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| CN101921200B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-01-15 | 上海医药工业研究院 | 一种n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备方法 |
| AU2014228414B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-13 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| US20150150787A1 (en) | 2013-05-22 | 2015-06-04 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of three or more active agents |
| JP2022531602A (ja) * | 2019-05-07 | 2022-07-07 | ウェン タン | 肺の炎症および炎症性リモデリングの予防および治療用Ｒ－エナンチオマーβ２アゴニストの、有害作用を軽減するための使用 |
| CN110376313B (zh) * | 2019-08-20 | 2022-06-07 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法 |
| IL309888A (en) | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Aerosol drug delivery compounds, methods and systems |
| JP2024545816A (ja) | 2021-12-20 | 2024-12-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアロゾル薬物送達のための組成物、方法及びシステム |
| CN114924020B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-04-14 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 酒石酸阿福特罗吸入溶液中非对映异构体的质量控制方法 |
| CN116165319B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-11-17 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 富马酸福莫特罗吸入溶液中非对映异构体的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5209186A (en) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Clare Graeme John | Tocodynamometers |
| US4683341A (en) * | 1984-12-19 | 1987-07-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optical resolution of oxycyclopentenone |
| SE9003057D0 (sv) * | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Astra Ab | New process |
-
1994
- 1994-11-24 SE SE9404080A patent/SE9404080L/ not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 IT ITRM940808A patent/IT1274784B/it active IP Right Grant
- 1994-12-16 WO PCT/EP1994/004199 patent/WO1995018094A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 NZ NZ277797A patent/NZ277797A/en unknown
- 1994-12-16 JP JP7517756A patent/JPH09502736A/ja active Pending
- 1994-12-16 AU AU13157/95A patent/AU678878B2/en not_active Ceased
- 1994-12-16 EP EP95904497A patent/EP0737182A1/en not_active Ceased
- 1994-12-16 CA CA002179057A patent/CA2179057A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 GB GB9425568A patent/GB2285257A/en not_active Withdrawn
- 1994-12-20 DK DK144694A patent/DK171231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 LU LU88570A patent/LU88570A1/de unknown
- 1994-12-22 IE IE941004A patent/IE941004A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 DE DE4446348A patent/DE4446348A1/de not_active Withdrawn
- 1994-12-23 PT PT101626A patent/PT101626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-12-26 FR FR9415635A patent/FR2714377B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-27 BE BE9401180A patent/BE1008713A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-27 NL NL9402221A patent/NL9402221A/nl not_active Application Discontinuation
- 1994-12-28 ES ES009402655A patent/ES2141632B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-16 US US08/663,143 patent/US5684199A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1008713A3 (fr) | 1996-07-02 |
| SE9404080D0 (sv) | 1994-11-24 |
| AU678878B2 (en) | 1997-06-12 |
| US5684199A (en) | 1997-11-04 |
| ES2141632B1 (es) | 2000-11-16 |
| DK144694A (da) | 1995-06-29 |
| LU88570A1 (de) | 1996-02-01 |
| NZ277797A (en) | 1996-11-26 |
| SE9404080L (sv) | 1995-06-29 |
| PT101626B (pt) | 1996-11-29 |
| IE941004A1 (en) | 1995-06-28 |
| DK171231B1 (da) | 1996-08-05 |
| DE4446348A1 (de) | 1995-06-29 |
| GB2285257A (en) | 1995-07-05 |
| CA2179057A1 (en) | 1995-07-06 |
| WO1995018094A1 (en) | 1995-07-06 |
| JPH09502736A (ja) | 1997-03-18 |
| AU1315795A (en) | 1995-07-17 |
| ES2141632A1 (es) | 2000-03-16 |
| IT1274784B (it) | 1997-07-24 |
| GB9425568D0 (en) | 1995-02-15 |
| EP0737182A1 (en) | 1996-10-16 |
| ITRM940808A1 (it) | 1996-06-15 |
| PT101626A (pt) | 1995-07-06 |
| FR2714377A1 (fr) | 1995-06-30 |
| FR2714377B1 (fr) | 1996-09-13 |
| ITRM940808A0 (it) | 1994-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9402221A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een optisch zuivere enantiomeer van formoterol. | |
| US4322310A (en) | Chiral supports for resolution of racemates | |
| EP0578723B1 (en) | PROCESS FOR PURIFICATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS | |
| FR2834227A1 (fr) | Materiaux supports optiquement actifs, leur procede de preparation et leurs utilisations | |
| WO1993006111A2 (en) | A chiral selector useful for separation of enantiomers of beta-amino alcohol compounds | |
| Bettoni et al. | Chiral α‐substituted α‐aryloxy acetic acids: Synthesis, absolute configuration, chemical resolution, and direct separation by hplc | |
| US4418225A (en) | Resolution of d,1-menthol | |
| Ahuja | Chiral separations: An overview | |
| TWI415842B (zh) | 新穎方法 | |
| US5900144A (en) | Separating agent comprising bonded conalbumin | |
| JP4320065B2 (ja) | 光学異性体分離法 | |
| US4778895A (en) | 1-(6-phenoxy-2-pyridyl)ethanol emantiomers as pesticides intermediates | |
| US7459579B2 (en) | Method of separating optically active dihydroxy-heptenoic acid esters | |
| JP2708466B2 (ja) | 光学分割方法 | |
| EP1565427B1 (en) | Process for the preparation of an enantiomerically enriched schiff base | |
| JPS6335620B2 (nl) | ||
| JPS61176538A (ja) | アラルキルアルコ−ル類の光学分割方法 | |
| JPS62230740A (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−１（ｅ）−ヨ−ドオクタ−１−エン類の製造法 | |
| JPH0327326A (ja) | クロマト分離法 | |
| JP2912075B2 (ja) | ガスクロマトグラフィー用充填剤 | |
| JPH0567139B2 (nl) | ||
| JPH01216954A (ja) | α−ヒドロキシ酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH03181433A (ja) | １―パラ置換フェニルエタノールの直接分割方法 | |
| JPH05256836A (ja) | ガスクロマトグラフィー用光学活性カラム充填剤 | |
| JPH0324032A (ja) | 光学活性４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| BV | The patent application has lapsed |