NL9400481A

NL9400481A - Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit.

Info

Publication number: NL9400481A
Application number: NL9400481A
Authority: NL
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1994-10-17
Also published as: JP3784843B2; NL194390C; SE9401005L; GB2276545B; IT1272149B; SE517006C2; GB2276545A; JPH06321777A; FR2703249B1; GB9405420D0; BE1006718A3; ITMI930582A1; CH686403A5; CA2120048C; FR2703249A1; CA2120048A1; ITMI930582A0; NL194390B; SE9401005D0; DE4410470A1

Description

"Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit"

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling met analgetische activiteit en meer in het bijzonder heeft zij betrekking op een farmaceutische samenstelling die (S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propion-zuur als actief ingrediënt bevat/ bruikbaar voor het bereiden van farmaceutische formulering voor orale toepassing.

(S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en zouten daarvan met farmaceutisch acceptabele organische of inorganische basen zijn voor het eerst beschreven in het Amerikaanse octrooi nr. 3.904.682 (Synthex Corporation).

Vervolgens zijn de zouten van sommige niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) met basische aminozuren beschreven in Amerikaans octrooi nr. 4.279.926 (SP-Societa Prodotti Antibiotici S.p.A.) als zijnde in het bijzonder bruikbaar voor het bereiden van injecteerbare farmaceutische formuleringen vanwege hun oplosbaarheid in water resulterend in neutrale waterige oplossingen.

Sinds een aantal jaren wordt (S)-2-(6-methoxy-2-naf-tyl)propionzuur, hierna aangeduid met de internationale niet-beschermde naam (INN) Naproxen, toegepast in therapie als vrij zuur of als een zout, in het bijzonder het natrium of piperazinezout, vanwege haar analgetische, anti-inflamma- toire en antipyretische eigenschappen (merkindex, Xi editie, nr. 6337, blz. 1014).

Naproxen wordt oraal toegediend in dagelijkse doses van 500 tot 1500 mg. De maximum plasma concentratie is over het algemeen tussen 49 en 90 /ig/ml en wordt in ongeveer 2 uur bereid [Verbruggen en Moll, Nonclassical oral formulations of NSAIDs, blz. 391 - "Therapeutic Applications of NSAIDs", edited by J.P. Famaey, Harold E. Paulus, Marcel Dekker Ine., New York, (1992)].

Het is duidelijk dat er een grote behoefte is aan farmaceutisch composities die in staat zijn om het beginnen van het farmacologische effect van non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen te anticiperen, in het bijzonder bij analgetische therapie.

US octrooi nr. 4.587.249 (Analgesic Associates) beschrijft een analgetische en anti-inflammatoire compositie die een samenvoegsel van cafeïne en een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel bevat die in staat om het analgetische en anti-inflammatoire effect te vergroten en om de start daarvan te anticiperen.

Zowel cafeïne als non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen worden gebruikelijkerwijs toegepast in analgetische therapie.

US octrooi nr. 4.834.966 (Zambon S.p.A) beschrijft in water oplosbare composities van Ibuprofen die 33 tot 46 gew.% Ibuprofen, 34-51 gew.% L-arginine en 9 tot 29 gew. % natriumbicarbonaat bevatten, die het mogelijk maken om een toename te verkrijgen van de maximum plasmaconcentratie van Ibuprofen en die een opmerkelijke anticipatie van de begintijd van het analgetisch effect geven.

De molaire ratio tussen arginine en Ibuprofen moet tusesn 1,1 en 1,5 liggen, terwijl het gewichtsratio tussen natriumbicarbonaat en Ibuprofen tussen 0,25 en 0,75 moet liggen.

Verrassenderwijs hebben wij nu een farmaceutische compositie die Naproxen en arginine bevat gevonden die in staat is om het begin van het analgetisch effect significant te anticiperen na orale toediening. Doel van de uitvinding is daarom een farmaceutische samenstelling te gebruiken m de bereiding van farmaceutische formuleringen voor orale toepassing bestaande uit een mengsel van Naproxen en arginine in een molaire ratio van 1:0,8 tot 1:1,5 en uit een optionele farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie in een molaire ratio tot 0,7 ten opzichte van Naproxen, zodat de resulterende waterige oplossing wanneer het wordt opgelost in water een pH-waarde heeft van 7,5 tot 9. Naproxen wordt in het mengsel gebruikt in de vorm van het vrije zuur. Arginine is bij voorkeur L-arginine.

De molaire ratio tussen Naproxen en arginine is bij voorkeur tussen 1:0,8 en 1:1,2, in het bijzonder is het 1:1,1.

Typische voorbeelden van farmaceutisch compatibele aanvullende basische substanties zijn inorganische bases zoals natrium of kaliumbicarbonaat, natrium of kaliumcarbo-naat, dinatrium of dikaliumfosfaat, natriumfosfaat (Na3P04) of kaliumfosfaat (K3P04) of organische bases zoals natrium of kaliumcitraat, natrium of kaliumtartraat, N-methylgluca-mine, D-glucamine of glucosamine en mengsels daarvan.

Uitsluitend vanwege praktische en economische overwegingen worden bij voorkeur natrium of kaliumbicarbaat toegepast .

Bij voorkeur ligt de molaire ratio tussen Naproxen en de farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie indien aanwezig, tussen 1:0,2 tot 1:0,4.

De farmaceutisch samenstelling die het doel van de onderhavige uitvinding maakt het mogelijk een significante anticipatie te krijgen van het begin van het analgetische effect na orale toediening en is in het bijzonder bruikbaar voor het bereiden van farmaceutische formuleringen voor orale toepassing zoals tabletten, bruistabletten, granulaten, poeders siropen en oplossingen.

Het typische karakteriserende van de samenstelling die het object is van de onderhavige uitvinding is arginine. Het is het waard om te benadrukken dat arginine ook aanwezig kan zijn in minder dan stoechiometrische hoeveelheden ten opzichte van de molaire hoeveelheid van Naproxen. Verder is de farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding wateroplosbaar resulterend in waterige oplossingen met een pH van 7,5 tot 9,0.

Het is duidelijk voor de gemiddelde vakman dat de pH-waarde van de waterige oplossing met name bepaald wordt door de aanwezigheid van arginine en dat dientengevolge wanneer arginine in een molaire overmaat aanwezig is de toevoeging van de aanvullende basische substantie niet nodig kan zijn.

De keuze van de optionele farmaceutische compatibele aanvullende basische substantie heeft eveneens het doel om de karakteristieken van de voltooide farmaceutische formulering te verbeteren.

Het gebruik van een inorganische basis zoals natrium of kaliumbicarbonaat verbetert bijvoorbeeld de rheologische karakteristieken van het mengsel waardoor het bijzonder geschikt is voor granulatie en samenpersen.

Het bereiden van de farmaceutische samenstellingen die het doel zijn van de onderhavige uitvinding geschiedt door mengen volgens de gebruikelijke technieken.

Als reeds eerder onderstreept, geven de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding de mogelijkheid om een significante anticipatie van het begin van het analgetische effect te verkrijgen ten opzichte van formuleringen op de markt die natrium Naproxen bevatten (voorbeeld 16).

Een significante anticipatie van het begin van het analgetisch effect ten gevolge van een toename van de maximum plasmaconcentratie wordt eveneens met de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding verkregen in vergelijking met samenstellingen die een equivalente hoeveelheid Naproxen in de vorm van het argininezout bevatten (voorbeeld 17).

Het verdient notitie dat de AUC (Area Under Curve) in hoofdzaak hetzelfde is in samenstellingen volgens de uitvinding en in formuleringen die natrium Naproxen bevatten die op de markt zijn en in de formuleringen die alleen het argininezout van Naproxen bevatten.

Uit praktisch oogpunt betekent dit dat het analgetisch effect eerder begint (in het algemeen na enkele minuten) en langer aanhoudt.

Het is nog niet duidelijk door welk mechanisme de samenstellingen van de uitvinding aanleiding geven tot een zo opmerkzame anticipatie van het begin van het analgetisch effect van Naproxen ten opzichte van commercieel verkrijgbare formuleringen van natrium Naproxen.

Dit resultaat lijkt niet afhankelijk te zijn van partiële of totale omzetting in zout van Naproxen zodat de oplossingsstap wordt versneld op het gastrische niveau omdat het bekend is dat het natriumzout van Naproxen veel beter oplosbaar is en dientengevolge een veel hogere oplossnelheid op het gastrische niveau dan het argininezout [A. Fine et al., Pharm. Acta Helv. 60 (2), 58-62, (1985)].

Het zou voorzichtig geargumenteerd kunnen worden dat arginine een actieve rol op het gastrische niveau bij de absorptie van Naproxen in de vorming van het vrije zuur.

Aan de andere kant gedragen de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding zich verschillend op gastrisch niveau wanneer vergeleken met samenstellingen die het zout van Naproxen met arginine bevatten.

In feite geeft de aanwezigheid van een lichte overmaat van arginine of van een kleine hoeveelheid van een farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie volgens de uitvinding de mogelijkheid om de hoeveelheid opgeloste actieve ingrediënt (Naproxen) in de maag in vergelijking met de gastrische oplossing van het simpele argininezout significant te verhogen (voorbeeld 18).

Voor de bereiding van farmaceutische formuleringen zoals tabletten, bruistabletten, granulaten, poeders, siropen en oplossingen, kunnen verder excipiënten geschikt voor farmaceutisch gebruik zoals bijvoorbeeld zoetstoffen, smaakstoffen, bruismengsels, en kleurstoffen worden toegevoegd aan de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding.

Bij voorkeur zullen de farmaceutische formuleringen een hoeveelheid Naproxen bevatten gelijk aan 125, 250 of 500 mg.

De bereiding van de farmaceutische formuleringen wordt uitgevoerd volgens conventionele technieken van granulatie, samenpersing en verdunning.

Met het doel de onderhavige uitvinding beter te illustreren zonder haar te beperken worden nu de volgende voorbeelden gegeven.

Voorbeeld 1

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 416 g werd door de twee gescheiden gezeefde poeders in een mengsel tot homogeniteit te mengen. De waterige oplossing verkregen door het oplossen van 0,916 g van het resulterende mengsel in 200 ml water heeft een pH van 8,2.

Voorbeeld 2

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 416 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 3

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 302,5 g

Natriumbicarbonaat 73 g werd bereid door de drie gescheiden gezeefde poeders in een mixer te mengen tot homogeniteit.

Voorbeeld 4

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 302,5 g

Natriumbicarbonaat 73 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 5

Een mengsel van de volgende samenstelling

Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g

Natriumbicarbonaat 36,5 g werd bereid door de drie gescheiden gezeefde poeders in een mixer tot homogeniteit te mengen.

Voorbeeld 6

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g

Natriumbicarbonaat 36,5 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 7

Een mengsel van de volgende samenstelling Naproxen 500 g L-Arginine 560 g werd bereid door de gescheiden gezeefde poeders in een menger tot homogeniteit te mengen.

In het alternatief werd het mengsel gegranuleerd met water en het granulaat gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 8

Een mengsel van de volgende samentelling Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g

Natriumbicarbonaat 54,7 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 9

Saccharose (1939 g) , natriumsaccharine (20 g), aspar-taam (25 g) en muntsmaak (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 1.

Het resulterende mengsel werd verdeeld over ongeveer 1000 sachets die de volgende samenstelling hadden (3 g in totaal)

Naproxen 500 mg L-Arginine 416 mg

Saccharose 1939 mg

Natriumsaccharine 20 mg

Aspartaam 25 mg

Muntsmaak 100 mg.

Voorbeeld 10

Saccharose (1939 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (25 g) en muntsmaak (100 g) werden toegevoegd aan een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 2.

Het resulterende mengsel werd verdeeld over ongeveer 1000 papieraluminiumpolyethyleensachets van de volgende samenstelling (3 g in totaal)

Naproxen 500 mg L-Arginine 416 mg

Saccharose 1939 mg

Natriumsaccharine 20 mg

Aspartaam 25 mg

Muntsmaak 100 mg

In het alternatief werd het mengsel verdeeld over sachets die 1,5 g of 0,75 g, overeenkomend met 250 of 125 mg Naproxen verdeeld.

Voorbeeld 11

Microkristallijn cellulose (116 g), verknoopt polyvi-nylpyrrolidon (40 g) en magnesiumstearaat (8 g) werden toegevoegd een aan granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 2 en het resulterende mensgel werd tot homogeniteit gemengd.

Het mengsel werd samengeperst resulterend in tabletten (1080 g) die ieder 500 mg Naproxen bevatten.

In het alternatief worden tabletten die 0,540 g of 0,270 g wogen en die 250 mg of 125 mg Naproxen bevatten bereid.

Voorbeeld 12

Sorbitol (1939 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (60 g) en abrikozensmaak (100 g) werden toegevoegd aan een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 4. Het resulterende mengsel werd verdeeld over ongeveer 1000 papieralumi-niumpolyethyleensachets met een inhoud van 3 g elk. In het alternatief werd het mengsel verdeeld over sachets die 1,5 g of 0,75 g bevatten, overeenkomend met 250 of 125 mg Naproxen .

Voorbeeld 13

Xylitol (900,3 g), natriumsaccharine (25 g), aspartaam (60 g) en anijssmaak (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 6. Het resulterende mengsel werd verdeeld over ongeveer 1000 sachets van de volgende samenstelling (in totaal 2 g)

Naproxen 500 mg L-Arginine 378,2 mg

Natriumbicarbonaat 36,5 mg

Xylitol 900,3 mg

Natriumsaccharine 25 mg

Aspartaam 60 mg

Anijssmaak 100 mg

Voorbeeld 14

Natriumbicarbonaat (800 g), natriumbitartraat (900 g), aspartaam (40 g) en smaakstof (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 7.

Het resulterende mengsel werd samengeperst waardoor bruistabletten (2,9 g) die elk 500 mg Naproxen bevatte werden verkregen.

In het alternatief werden bruistabletten van een gewicht van 1,45 g die 250 mg Naproxen bevatte bereid.

Voorbeeld 15

Natriumbicarbonaat (800 g), natriumbitartraat (900 g), saccharose (1140 g) en smaakstof (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 7.

Het resulterende mengsel werd samengeperst waardoor bruistabletten (4 g) die elk 500 mg Naproxen bevatten werden verkregen.

In bet alternatief werden bruistabletten van 2 g of 1 g elk die 250 of 125 mg Naproxen bevatten bereid.

Voorbeeld 16

Waterige oplossingen van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 1, die 500 mg Naproxen bevatten (behandeling A) en een waterige oplossing van een natrium Naproxen commercieel verkrijgbaar granulaat, dat een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt (behandeling B) bevat, werden toegediend in één dosering via de orale route aan 12 personen in de leeftijd van 32,5 + 4,05.

Ieder persoon was blijkbaar gezond, in het bijzonder voor zover het de nier, lever en hematopoêtische functies betrof.

Ieder persoon kreeg beide preparaten in twee behande-lingssessies die uitgevoerd werden met een interval van twee weken, waarbij de volgorde van toediening willekeurig was.

Gedurende elke sessie werden basale monsters van veneus bloed genomen (in de ochtend) van elke vastende persoon, voor orale toediening van preparaat A of B. Verdere veneuze bloedmonsters werden genomen 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 en 24 uur na behandeling.

De analytische bepaling van Naproxen in de bloedmonsters werd uitgevoerd volgens de HPLC methode hierna beschreven.

Chromatografische condities:

Apparaat HP 1090 L uitgevoerd met een diodereeksdetec- tor - HPLC kolom Hypersil ODS (5 μιη, 100 x 2,1 mm) met een prékolom Hypersil ODS (5 μιη, 20 x 2,1 mm) - Mobiele fase: Na2HP04· 2H20 0,03 M (op pH 3 gebracht met H3P04 : CH30H = 48:52)

Stroomsnelheid: 0,5 ml/min.

Kolomtemperatuur: 40°C

Golflengte: 230,4 nm

Interne standaard: een oplossing van Flurbiprofen in methanol (0,15 mg/ml)

De interne standaard (0,2 ml) werd toegevoegd aan plasma (0,1 ml). Het geheel werd gemixt en men laat het mengsel tot rust komen.

Na 30 min. werd het gecentrifugeerd bij 4500 toeren per 10 min. Het heldere supernatant (10 μΐ) werd geïnjecteerd in het HPLC systeem. Onder de beschreven uitvoeringscondities waren de retentietijden als volgt:

Naproxen = 3,8 min.

Interne standaard = 8,7 min.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel 1.

TABEL 1

Gemiddelde plasmaconcentratie van Naproxen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behandeling met een commerciële samenstelling (behandeling B).

Toegediende dosis: 500 mg actief ingrediënt.

Pharmacokinetische parametsers.

De volgende parameters werden berekend en geëvalueerd.

De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasma concentratie vanaf tijdstip "nul" tot tijdstip 24 uur (AUCoba = AUC0_24 h) uitgedrukt in /ig x h x ml'1 werd berekend volgens de trapezoïde regelmethode (Gibaldi M. en Perrier D. "Phar- macokinetics", biz. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York, 1975) .

De oppervlakte onder curve van de Naproxen plasmacon-centratie van tijdstip 0 tot oneindig (AUCtot) werd berekend volgens de volgende formule

waarin

waarin Ke = eliminatieconstante.

De gemiddelde piektijd in uren werd verkregen door de individuele piektijden te middelen.

De gemiddelde plasmaconcentratie (Cmax) uitgedrukt in jug/ml werd berekend door de enkele piekwaarden van de concentraties te middelen. De vertragingstijd (uren) is de vertraging tussen de toediening van het geneesmiddel en het beginnen van de absorptie. De waardes van de hierboven gespecificeerde farmacokinetische parameters worden weergegeven in de volgende tabel 2.

TABEL 2

Farmacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding (preparaat A) en na orale behandeling met een oplossing van een commerciële samenstelling (preparaat B).

Toegediende dosis: 500 mg actief ingrediënt.

Uit de waarden weergegeven in de tabel is het duidelijk dat de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding een opmerkelijke anticipatie van het begin van het analgetisch effect laten zien. In feite zijn de piektijd en de vertra-gingstijd significant lager dan die van de commerciële samenstelling van natrium Naproxen en is de maximum concentratie (Cmax) hoger.

Voorbeeld 17

Waterige oplossingen van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 6, bevattende 250 mg Naproxen, arginine en natriumbicarbonaat (behandeling A) en een granulaat bevattende een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt maar in de vorm van een arginine zout en zonder natriumbicarbonaat (behandeling B) werden toegediend in een enkele dosis via orale route aan zes gezonde volwassen mannelijke vrijwilligers in vastende condities.

De oplossingen werden toegediend in beide gevallen volgens een open, gebalanceerd, gerandomiseerd cross-over design. Een uitspoelperiode van 7 dagen werd tussen de behandelingen in acht genomen.

Voor elke behandeling werd een basaal monster van veneus bloed genomen van elk vastende persoon, voor de orale toediening van preparaat A of B. Verdere veneuze bloedmonsters werden genomen 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12, 24, 30 en 36 uur na behandeling.

De analytische bepaling van Naproxen in de bloedmonsters werd met HPLC uitgevoerd met U.V. detectie.

Chromatografische condities: - HPLC kolom Hypersill olie ODS (5 μτη, 100 x 2,1 mm) plus een prékolom Hypersil ODS (5 μτη, 20 x 2,1 mm) - Mobiele fase: Na2HP04* 2H20 0,03 M (op pH 3 gebracht met H3P04 : CH3OH = 48:52)

Stroomsnelheid: 0,05 ml/min.

Kolomtemperatuur: 40°C

Golflengte: 230,4 nm

Interne standaard: een oplossing van Flurbiprofen in methanol (0,15 mg/ml)

De interne standaard (0,2 ml) werd toegevoegd aan plasma (0,1 ml). Het geheel werd gemixt en het mengsel liet men tot rust komen bij 4°C.

Na 30 min. werd het gecentrifugeerd bij 4500 touren per 10 min. Het heldere surnatant (0,1 ml) werd geïnjecteerd in het HPLC systeem.

De verkregen resultaten worden weergegeven in de volgende tabel 3.

TABEL 3

Gemiddelde plasmaconcentratie van Naproxen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behandeling met een samenstelling die enkel Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (behandeling B) .

Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt.

Pharmacokinetische parameters.

De volgende parameters werden berekend en geëvalueerd.

De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasma concentratie vanaf tijdstip 0 tot tijdstip 36 uur (AUCobs = AUC0_36 u) uitgedrukt als μg x h x ml"1 werd berekend volgens de trapezoide regelmethode (Gibaldi M. en Perrier D., "Pharmacokinetics", blz. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975) ,

De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasma-concentratie van tijdstip "nul" tot "oneindig" (AUCtot) werd berekend volgens de volgende formule

waarin

waarin Ke = eliminatieconstante.

De gemiddelde piektijd uitgedrukt in uren werd verkregen door de individuele piektijden te middelen. De gemiddelde plasmaconcentratie (Cmax) uitgedrukt als /ig/ml werd berekend door de enkele piekwaarde van de concentraties te middelen.

De eliminatiehalfwaardetijd {t%) uitgedrukt in uren.

De waarden van de hierboven gespecificeerde farmacoki-netische parameters worden weergegeven in de volgende tabel 4.

TABEL 4

Farmacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding (preparaat A) en na orale behandeling met een oplossing van een samenstelling die uitsluitend een equivalente hoeveelheid van Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (preparaat B).

Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt.

Uit de waarden weergegeven in de tabel blijkt duidelijk dat een samenstelling die Naproxen, arginine en natriumbicarbonaat in de ratio 1:1:0,2 volgens de onderhavige uitvinding bevat, het mogelijk maakt om een maximale plasmaconcen- tratie (Cmax) te verkrijgen die zinvol hoger is dan die van het de samenstelling die uitsluitend argininezout van Naproxen bevat.

Dit betekent dat het analgetische effect van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding groter en sneller is.

Voorbeeld 18

Waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld 8, bevattende 200 mg Naproxen, arginine, en natriumbicarbonaat (preparaat A) en van een granulaat dat een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt bevat maar in de vorm van het argininezout en zonder natriumbicarbonaat (preparaat B) werden behandeld met HC1 0,03N (30 ml) om de zuurgraad geproduceerd door maagsappen te simuleren.

De resulterende suspensies werden door een Millipore filtermembraan (0,8 μτα) gefilterd.

Een kwantitatieve bepaling van Naproxen aanwezig in de aanvangsuspensie, in de gefilterde oplossing en in het residu op het filter werd uitgevoerd volgens de volgende procedure.

Apparaat: Hewlett-Packard vloeistofchromatograaf (model 1050 en model 1090A) met U.V. detector voorzien van veranderbare golflengten .

Hewlett-Packard data recordersysteem (model 3359A).

Kolom: Hewlett-Packard RP-18, 200 x 4,6 nm, 5 μπι.

Chromatografische condities:

- Mobiele fase: tetrabutylammoniumhydroxyde 0,005M op pH

7 gebracht met fosforzuur:acetonitril is 62:38

Stroomsnelheid: 2,0 ml/min.

Golflengte: 270 nm

Eluenstemperatuur: omgevingstemperatuur

Kolomtemperatuur: 40°C

Geïndiceerd volume: 10 μΐ

Retentietijd: 2,2 min.

Bereiding van de standaardoplossing: Naproxen (200 mg) werd opgelost in de mobiele fase tot volume (100 ml). Een deel (5 ml) van de resulterende oplossing werd verder verdund met een mobiele fase tot volume (20 ml).

Bereiding van de monsteroplossing: de aanvangsuspensie en de oplossing verkregen na filteren van de aanvangsuspensie werden geschikt verdund met de mobiele fase om een theoretische Naproxen concentratie te verkrijgen 20 gelijk als mogelijk aan de concentratie van de standaardoplossing. Het gefilterde residu werd opgelost met de mobiele fase in een volume zoveel mogelijk overeenkomend met de theoretische Naproxen concentratie van de standaardoplossing.

De resulterende gedetecteerde hoeveelheden van Naproxen zijn weergegeven in de volgende tabel 5.

TABEL 5

Hoeveelheden Naproxen opgelost onder gesimuleerde gastrische condities verkregen uit een granulaat volgens de uitvinding (preparaat A) en van een granulaat dat een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt bevat (preparaat B) .

Uit de boven weergegeven gegevens resulteert duidelijk dat, onder condities die de gastrische zuurgraad simuleren, de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk maakt om een grotere hoeveelheid actief ingrediënt op te lossen dan een samenstelling die een equivalente hoeveelheid Naproxen in de vorm van het argininezout bevat.

Claims

1. Een farmaceutische samenstelling bruikbaar voor het bereiden van farmaceutische formuleringen voor orale toepassing, bestaande uit een mengsel van Naproxen en arginine in een molaire ratio van 1:0,8 tot 1:1,5 van een optionel farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie in een molaire ratio tot 0,7 ten opzichte van Naproxen, zodanig dat, wanneer opgelost in water, de resulterende waterige oplossing een pH-waarde heeft van 7,5 tot 9,0.

2. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin arginine = L-arginine.

3. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin de molaire ratio tussen Naproxen en arginine van 1:0,8 tot 1:1,2 is.

4. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin de molaire ratio tussen Naproxen en arginine 1:1,1 is.

5. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin de farmaceutisch compatibele aanvullende basische sustantie wordt gekozen uit de groep bestaande uit natrium of·kaliumbicarbonaat, natrium of kaliumcarbonaat, dinatrium of dikaliumfosfaat, natriumfosfaat (Na3P04) of kaliumfosfaat (K3P04), natrium of kaliumcitraat, natrium of kaliumtar-traat, N-methylglucamine, D-glucamine of glucosamine en mengsels daarvan.

6. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin de farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie natrium of kaliumbicarbonaat is.

7. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarin de molaire ratio tussen Naproxen en de farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie van 1:0,2 tot 1:0,4 is.

8. Een farmaceutische samenstelling voor oraal gebruik bevattende een samenstelling volgens conclusie 1 en geschikte excipiënten voor farmaceutische toepassing.

9. Een farmaceutische formulering volgens conclusie 8 bevattende een hoeveelheid Naproxen gelijk aan 125, 250 of 500 mg.