NL9401005A

NL9401005A - Farmaceutische samenstelling met analgetische activiteit.

Info

Publication number: NL9401005A
Application number: NL9401005A
Authority: NL
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 1995-01-16
Also published as: CA2125643C; GB2279250B; GB9410898D0; SE9402157D0; ES2099021B1; SE9402157L; NL193820C; DK174687B1; US5500226A; NO942343L; DK72594A; CA2125643A1; ITMI931325A1; FR2706892B1; NO310443B1; NL193820B; BE1007194A3; US5645857A; JPH07101855A; IT1264856B1

Description

Titel: Farmaceutische samenstelling met analgetische activiteit.

BESCHRIJVING

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling met analgetische activiteit voor orale toepassing en, meer in het bijzonder, betrekking op een farmaceutische samenstelling voor orale toepassing die S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionzuur en arginine omvat.

2-(4-isobutylfenyl)propionzuur, hierna aangegeven met de Internationale niet merkenrechtelijk beschermde naara (INN) Ibuprofen, is een bekend niet-steroïdaal ontstekings-remmend geneesmiddel (Merck Index XI editie, nr.4812, blz.476) toegepast in de geneeskunde voor zijn analgetische, koortsverlagende en ontstekingsremmende activiteit.

Ondanks dat Ibuprofen gedurende jaren reeds in de geneeskunde wordt gebruikt in racemische vorm, is het reeds enige tijd bekend, dat de actieve enantiomeer de enantio-meer met (S) configuratie is, hierna genoemd (S)-Ibuprofen.

Het is ook bekend dat (S)-Ibuprofen een snellere, en als gevolg daarvan langer durend analgetisch effect vertoont dan Ibuprofen (Internationale Octrooiaanvrage WO 89/00421).

De behoefte aan farmaceutische samenstellingen die in staat zijn om de aanvang van het farmacologisch effect van niet-steoïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen te vervroegen is in het algemeen met name aanwezig in de analgetische therapie.

Het Amerikaanse Octrooi 4 689 218 (Zambon S.p.A.) beschrijft bruisende Ibuprofen-samenstellingen die 9 tot 17 gew.% Ibuprofen bevatten, 17 tot 33 gew.% arginine, 20 tot 35 gew.% natrium- of kaliumbicarbonaat en 25 tot 40 gew.% natriumbitartraat wat deze samenstelling in staat stelt om een toename van de Ibuprofen maximum plasmaconcentratie te bereiken en in aanzienlijke vervroeging van de aanvangst-tijd van het analgetische effect.

Het Amerikaanse Octrooi nr.4 834 966 (Zambon S.p.A.) beschrijft water-oplosbare Ibuprofen-samenstellingen die 33 tot 46 gew.% Ibuprofen, 34 tot 51 gew.% L-arginine en 9 tot 29 gew.% natriumbicarbonaat bevatten wat de samenstelling in staat stelt om een toename van de Ibuprofen maximum plasmaconcentratie te bereiken en een aanzienlijke vervroeging van de aanvangsttijd van het analgetische effect.

De molaire verhouding tussen arginine en Ibuprofen is tussen 1,1 en 1,5 terwijl de gewichtsverhouding tussen natriumbicarbonaat en Ibuprofen tussen 0,25 en 0,75 ligt.

Wij hebben nu een farmaceutische samenstelling gevonden die (S)-Ibuprofen en arginine bevat, en die in staat is om op significante wijze de aanvang van het analgetisch effect na orale toediening te vervroegen.

Daarom is het doel van de onderhavige uitvinding te voorzien in een farmaceutische samenstelling die geschikt is voor de bereiding van farmaceutische vormen voor orale toepassing, die bestaan uit een mengsel van arginine en (S)-Ibuprofen in een molaire verhouding tussen 1,1 en 1,9.

(S)-Ibuprofen wordt toegepast in het mengsel in de vorm van het vrije zuur.

Arginine is bij voorkeur L-arginine.

Bij voorkeur is de molaire verhouding tussen arginine en (S)-Ibuprofen tussen 1,1 en 1,5.

Het heeft meer de voorkeur dat de molaire verhouding tussen arginine en (S)-Ibuprofen 1,1 is.

De samenstelling die doel is van de onderhavige uitvinding is in staat om een significante vervroeging mogelijk te maken van de aanvang van het analgetisch effect na orale toediening en is in het bijzonder geschikt voor de bereiding van farmaceutische vormen voor orale toepassing zoals tabletten, bruistabletten, bruisende of water-oplos-bare granulaten, poeders, siropen en oplosmiddelen.

De bereiding van de farmaceutische samenstellingen die doel zijn van de onderhavige uitvinding wordt uitgevoerd door volgens de gebruikelijke technieken te mengen.

Voor de formulering van de uiteindelijke farmaceutische vormen, kunnen additionele excipiëntia die geschikt zijn voor farmaceutische toepassing toegevoegd worden aan de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding, zoals b.v. zoetmiddelen, smaakstoffen, kleurstoffen, desintegreermiddelen, smeermiddelen, oplosmiddelen, anti-adhesiemiddelen en absorbentia.

Bij voorkeur bevatten de farmaceutische vormen een hoeveelheid (S)-Ibuprofen die overeenkomt met 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg.

De bereiding van de farmaceutische vormen wordt uitgevoerd volgens de gebruikelijke technieken van granulering, compressie en oplossing. Het bijzondere kenmerk van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding is de aanwezigheid van arginine.

Het is met betrekking hiertoe van belang om te onderstrepen dat, verschillend van wat bekend is voor Ibuprofen in de racemische vorm, enkel de aanwezigheid van een overmaat arginine in staat is om een significante vervroeging van het analgetische effect en een aanzienlijke toename van de plasmaconcentraties mogelijk te maken (zie voorbeeld 13) .

In het bijzonder is de aanwezigheid van andere verbindingen zoals natrium- of kaliumbicarbonaat niet noodzakelijk.

Zoals reeds beschreven is, maken de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk om een significante vervroeging van de aanvang var. het analgetisch effect te verkrijgen in vergelijking met samenstellingen die alleen (S)-Ibuprofen bevatten.

Een vervroeging van de aanvang van het analgetisch effect door de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding resulteert ook in vergelijking met de vervroeging van het analgetisch effect van samenstellingen die een equivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen in de vorm van argi-ninezout bevatten (zie voorbeeld 14).

Uit praktisch oogpunt betekent dit dat het analgetisch effect eerder begint (in het algemeen enkele minuten) en langer duurt.

Het mechanisme volgens welk de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding leiden tot een dergelijke aanzienlijke vervroeging van de aanvang van het analgetisch effect van (S)-Ibuprofen en een toename van de plasma-concentraties is nog niet duidelijk.

Dit resultaat lijkt niet afhankelijk te zijn van een partieel of totale salificatie van (S)-Ibuprofen, in staat om de oplossingsfase in het gastisch systeem te versnellen.

Het farmacologisch effect van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding is in feite significant hoger dan dat van een samenstelling die een equivalente hoeveelheid actieve ingrediënt in de vorm van argininezout bevat (zie voorbeeld 15).

Een mogelijke hypothese van het mechanisme is die waarin een actieve rol wordt gespeeld door vrij arginine in de fase van de absorptie van (S)-Ibuprofen op gastrisch niveau.

Verder is het effect van arginine des te verrassender omdat de literatuur duidelijk aantoont dat, in het geval van racemisch Ibuprofen, de werking van arginine geholpen moet worden door de tijdelijke aanwezigheid van natriumbicarbonaat of een equivalente verbinding.

Om de onderhavige uitvinding beter toe te lichten worden de volgende voorbeelden gegeven.

Voorbeeld 1

Een mengsel met de volgende samenstelling (S)-Ibuprofen 400 g L-arginine 371,6 g werd bereid door middel van natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 2

Een·mengsel met de volgende samenstelling (S)-Ibuprofen 400 g L-arginine 405,4 g werd bereid door middel van natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 3

Een mengsel met de volgende samenstelling (S)-Ibuprofen 400 g L-arginine 439,2 g werd bereid door middel van natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 4

Een mengsel met de volgende samenstelling (S)-Ibuprofen 400 g L-arginine 506,7 g werd bereid door middel van natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 5

Een mengsel met de volgende samenstelling (S)-Ibuprofen 400 g L-arginine 641,8 g werd bereid door middel van natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.

Voorbeeld 6

Saccharose (1768,4 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (60 g), abrikozen-smaakstof (180 g) en natriumbicarbonaat (200 g) werden toegevoegd aan een mengsel dat bereid was als beschreven in voorbeeld 1.

Het resulterende mengsel werd verdeeld in ongeveer 1000 sachets met de volgende samenstelling (allen 3 g): (S)-Ibuprofen 400 mg L-arginine 371,6 mg

Saccharose 1768,4 mg

Natriumsaccharine 20 mg Aspartaam 60 mg

Abrikozen-smaakstof180 mg Natriumbicarbonaat 200 mg

Daarnaast werd het mengsel homogeen verdeeld in ongeveer 2000 sachets, die elk 1,5 g wogen, en op deze wijze een hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatten die overeenkwam met 200 mg.

Daarnaast werd het mengsel homogeen verdeeld in ongeveer 4000 sachets, die elk 0,750 g wogen, en op deze wijze een hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatten die overeenkwam met 100 mg.

Voorbeeld 7

Saccharose (1007,3 g), natriumsaccharine (13,3 g), aspartaam (40 g) en mint-smaakstof (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 3.

Het resulterende mengsel werd verdeeld in ongeveer 666 papier-aluminium-polyethyleen sachets met de volgende samenstelling (elk 3 g): (S)-Ibuprofen 600 mg L-arginine 658,8 mg

Saccharose 1511,2 mg

Natriumsaccharine20 mg Aspartaam 60 mg

Mint-smaakstof 150 mg

Daarnaast werd het mengsel verdeeld in sachets die elk 1,5 g wogen, overeenkomstig aan 300 mg (S)-Ibuprofen. Voorbeeld 8

Sorbitol (10074,4 g), natriumsaccharine (80 g), as-partaam (240 g) en frambozen-smaakstof (800 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 2.

Het resulterende mengsel werd verdeeld in ongeveer 8000 sachets met de volgende samenstelling (elk 1,5 g): (S)-Ibuprofen 50 mg L-arginine 50,7 mg

Sorbitol 1259,3 mg

Natriumsaccharine 10 mg Aspartaam 30 mg

Frambozen-smaakstof 100 mg

Daarnaast werd het mengsel homogeen verdeeld in ongeveer 4000 sachets die elk 3 g wogen, en op deze wijze een hoeveelheid (S)-Ibuprofen omvatten overeenkomstig met 100 mg.

Voorbeeld 9

Verknoopt polyvinylpyrrolidon (60 g), natriumbicarbonaat (300 g) en magnesiumstearaat (4 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 1 en het geheel werd tot homogeen gemengd.

Het mengsel werd samengeperst in ongeveer 1000 tabletten met de'volgende samenstelling (allemaal 1135,6 mg): (S)-Ibuprofen 400 mg L-arginine 371,6 mg

Verknoopt polyvinylpyrrolidon 60 mg

Natriumbicarbonaat 300 mg Magnesiumstearaat 4 mg

Daarnaast werden tabletten die 567,8 mg of 283,9 mg wogen, en elk 200 mg of 100 mg (S)-Ibuprofen resp. bevatten, bereid.

Voorbeeld 10

Een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 1, werd gegranuleerd met een waterige oplossing van polyvinyl-pyrrolidon (10 g) en gedroogd in een statische oven.

Kaliumbicarbonaat (300 g), verknoopt polyvinylpyrro-lidon (120 g) en magnesiumstearaat (8 g) werden toegevoegd aan het resulterende granulaat en het geheel werd tot homogeen gemengd.

Het· mengsel werd samengeperst in ongeveer 2000 tabletten met de volgende samenstelling (allemaal 604,8 mg): (S)-Ibuprofen 200 mg L-arginine 185,8 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg Verknoopt polyvinylpyrrolidon 60 mg

Kaliumbicarbonaat 150 mg Magnesiumstearaat 4 mg

Daarnaast werden ongeveer 4000 tabletten, elk wegend 302,4 mg of ongeveer 1000 tabletten, elk wegend 1209,6 mg, bereid die elk 100 mg of 400 mg (S)-Ibuprofen, resp., bevatten.

Voorbeeld 11

Natriumbicarbonaat (2400 g), natriumbitartraat (2414 g), aspartaam (70 g), frambozen-smaakstof (200 g) en arabische gom (40 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 4.

Het resulterende mengsel werd samengeperst om ongeveer 2000 bruisende tabletten te verkrijgen (3015,5 mg) met de volgende samenstelling: (S)-Ibuprofen 200 mg L-arginine 253,3 mg

Natriumbicarbonaat1200 mg Natriumbitartraat 1207 mg Aspartaam 35 mg

Frambozen-smaak- stof 100 mg

Arabische gom 20 mg

Daarnaast werden ongeveer 4000 bruisende tabletten, die elk 1507,7 mg wogen en 100 mg (S)-Ibuprofen bevatten, bereid.

Voorbeeld 12

Natriumbicarbonaat (2400 g), natriumbitartraat (2414 g), aspartaam (70 g), mint-smaakstof (200 g) en arabische gom (40 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld 5.

Het resulterende mengsel werd samengeperst om op deze wijze ongeveer 2000 bruisende tabletten (3082,9 mg) te verkrijgen met de volgende samenstelling: (S)-Ibuprofen 200 mg L-arginine 320,9 mg

Natriumbicarbonaat1200 mg Natriumbitartraat 1207 mg

Aspartaam 35 mg

Mint-smaakstof 100 mg

Arabische gom 20 mg

Daarnaast werden ongeveer 4000 bruisende tabletten, elk wegend 1541,5 mg of ongeveer 8000 bruisende tabletten, elk wgend 770,7 mg, die 100 mg of 50 mg (S)-Ibuprofen, resp., bevatten, bereid.

Voorbeeld 13

Een waterige oplossing (100 ml) van een granulaat dat bereid was als beschreven in voorbeeld 1, bestaande uit 400 mg (S)-Ibuprofen en arginine (371,6 mg) (preparaat A) en een waterige oplossing (100 ml) die 400 mg (S)-Ibuprofen bevatte (preparaat B) werden toegediend in één enkele dosering aan acht personen met een gemiddelde leeftijd van 37,6 jaren.

Elke persoon was blijkbaar gezond in het bijzonder voor zover het de functies van de nieren, lever en bloedsomloop betrof.

De experimentele opzet bestond uit willekeurig gekruiste toedieningen zodat elke persoon beide preparaten verkreeg in twee behandelingssessies, met een uitwasperiode van 7 dagen tussen de toedieningen.

De preparaten werden via de orale route toegediend aan personen die gedurende tenminste 8 uur hadden gevast.

Op vooraf vastgestelde tijden: tijd nul (voorbehandeling) en 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 en 480 minuten na- de toediening, werden ongeveer 7 ml veneus bloed afgenomen van elke persoon en in testbuizen die heparine bevatten, geplaatst. Daarna werd plasma bereid door middel van centrifugatie en bewaard bij -20°C tot de analyse.

De analytische bepaling van (S)-Ibuprofen in de plasmamonsters werd uitgevoerd door middel van een HPLC-methode met UV-detector zoals hierin verder beschreven wordt. Chromatografische omstandigheden:

HPLC-systeem (Jasco): pomp 880-PU met detector 375-UV uitgerust met auto-sampler 851 AS

Kolom: Chiral AGP, 100x4 mm, 5 ym (Chrom Tech) met een voor-kolom Chiral AGP 10x3 mm (Chrom Tech)

Mobiele fase: (0,001M N,N-dimethyloctylamine 0,02M in na-triumdiwaterstoffosfaat) 99% acetonitril 1% pH 6,5 ingesteld met NaOH 6M Stroomsnelheid: 1,2 ml/min Golflengte: 230 nm.

Propylparahydroxybenzoëzuur werd toegepast als interne standaard.

Procedure: HC1 3N (150 yl), een oplossing (50 yl) van interne standaard (60 yg/ml van een mengsel CH^CN/fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4) en fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4 (31,25 yl) werden toegevoegd aan plasma (250 yl).

Cyclohexaan (5 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd en daarna bij 3500 rpm gecentrifugeerd.

Een aliquot (3 ml) van de organische fase werd afge-nomen en de extractie werd herhaald met een verdere hoeveelheid cyclohexaan (5 ml). De organische fasen werden verzameld en het oplosmiddel werd verdampt onder een stikstof-stroom. Het residu werd opgenomen met fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4 (250 yl).

Een monster (50 yl) werd in het HPLC-systeem geïnjecteerd.

Onder de beschreven uitvoeringsomstandigheden waren de retentietijden (RT) als volgt: (R) -Ibuprofen RT = 3,5 minuten (S) -Ibuprofen RT = 4,8 minuten

Interne standaard RT = 10,2 minuten.

De verkregen resultaten worden weergegeven in tabel 1.

Tabel 1

Gemiddelde plasmaconcentraties van (S)-Ibuprofen (yg/ml) na orale toediening van een samenstelling van (S)-Ibuprofen, volgens de onderhavige uitvinding, die 400 mg (S)-Ibuprofen bevatte (preparaat A) en na orale toediening van een samenstelling die (S)-Ibuprofen bevatte (400 mg) (preparaat B).

Tijd Preparaat A Preparaat B

0 0 0 5 18,32 0,7 10 31,01 1,62 15 35,17 4,1 30 35,56 20,13 45 29,07 23,76 60 28,44 27,12 90 23,89 28,91 120 19,33 21,37 240 7,22 10,74 360 4,46 5,03 480 2,09 2,28

De volgende biobeschikbaarheidsparameters werden berekend: - de oppervlakte onder de curve van Ibuprofen concentratie in plasma van t=0 tot t=480 minuten (AUCqj;)s=AUC0_> 48q) uitgedrukt m yg x mm x ml werd berekend volgens de trapezoïdale methode (Gibaldi M. en Perrier D., Pharmacokinetics, blz.293 tot 296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975), - de oppervlakte onder de curve van Ibuprofen concentratie van t=0 tot oneindig (AUCq^ ^ ) werd berekend door middel van de volgende formule AÜC0^=AÜC0-> 480+AUC480->^ waarin AUC48o^ti5 = (S)-Ibuprofen plasmaconcentratie na 480 minuten/K en K = eliminatieconstante O fc* - de gemiddelde piektijd (t x) uitgedrukt in minuten werd verkregen uit het gemiddelde van de enkele piektijden, - de gemiddelde piekconcentratie (Cmax) uitgedrukt in yg/ml werd berekend uit het gemiddelde van de enkele C waarden, max ' - de lagtijd (minuten) is de tijd tussen toediening van het geneesmiddel en het begin van de absorptie van eht geneesmiddel.

De gemiddelde waarden van de hierboven genoemde far-macokinetische parameters worden weergegeven in tabel 2.

Tabel 2 gemiddelde van de farmacokinetische parameters van (S)-Ibuprofen berekend na orale toediening van een (S)-Ibu-profensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding die 400 mg (S)-Ibuprofen bevatte (preparaat A) en na orale toediening van een (S)-Ibuprofensamenstelling (400 mg) (preparaat B) .

Parameters Preparaat A Preparaat B

tmax (min) 28,15 73,03

Cmax (y9/ml) 38,82 29,41 AUCq_>480 (yg x ml 1 x min) 6088 5913 AUCq_v> (yg x ml ^ x min) 6537 6429

Lagtijd (min) 0,1 7,8

De verkregen resultaten tonen aan dat de farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk maken om een aanzienlijke vervroeging van de absorptie van de actieve ingrediënt te verkrijgen (lagtijd) en, als gevolg daarvan, van de aanvang van het analgetisch effect (t χ) en om plasmaconcentratieniveaus te bereiken die significant hoger liggen indien vergeleken met een samenstelling die dezelfde hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatte (C ) .

max

Voorbeeld 14

Een waterige oplossing (100 ml) van een granulaat, bereid als beschreven in voorbeeld 1, dat 200 mg (S)-Ibuprofen en arginine bevatte (preparaat C) en een waterige oplossing (100 ml) die een equivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen in de vorm van argininezout bevatte (preparaat D) werden toegediend in één enkele dosering aan zes personen.

Elke persoon was blijkbaar gezond, in het bijzonder met betrekking tot de functies van de nieren, lever en bloedsomloop .

De experimentele opzet bestond uit willekeurig gekruiste toedieningen zodat elk persoon beide preparaten in twee behandelingssessies verkreeg,met een uitwasperiode van 7 dagen tussen de toedieningen.

De preparaten werden toegediend via de orale route aan personen die gedurende tenminste 8 uur hadden gevast.

Op vooraf vastgestelde tijdstippen: tijd nul (voorbehandeling) en 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 en 480 minuten na de toediening, werden ongeveer 7 ml veneus bloed afgenomen van elke persoon en in testbuizen geplaatst die heparine bevatten.

Daarna werd plasma bereid door centrifugering en bewaard bij -20°C tot de analyse.

De analytische bepaling van (S)-Ibuprofen in de plas-mamonsters werd uitgevoerd door middel van HPLC-methode met UV-detector als hierin nader wordt beschreven.

Chromatografische omstandigheden: HPLC-systeem (Jasco): pomp 880-PU met detector 875-UV uitgerust met auto-sampler 851 AS Kolom: Chiral AGP, 100x4 mm, 5 ym (Chrom Tech) met een voor-kolom Chiral AGP 10x3 mm (Chrom Tech)

Mobiele fase: (0,001M Ν,Ν-dimethyloctylamine 0,02M in natriun diwaterstoffosfaat) 99% acetonitril 1% pH 6,5 gesteld met NaOH 6M Stroomsnelheid: 1,2 ml/min Golflengte: 230 nm.

Propylparahydroxybenzoëzuur werd toegepast als interne standaard .

Procedure: HCl 3N (150 yl), een oplossing (50 yl) van interne standaard (60 yg/ml van een mengsel CH^CNifosfaatbuffer 0,01M pH 7,4) en fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4 (31,25 yl) werden toegevoegd aan plasma (250 yl).

Cyclohexaan (5 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd en daarna gecentrifugeerd bij 3500 rpm. Een aliquot (3 ml) van de organische fase werd afgenomen en de extractie werd herhaald met een verdere hoeveelheid cyclohexaan (5 ml). De organische fasen werden verzameld en het oplosmiddel werd verdampt onder stikstof-stroom. Het residu werd daarna opgenomen met fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4 (250 yl).

Een monster (50 yl) werd geïnjecteerd in het HPLC-systeem.

Onder de beschreven uitvoeringsomstandigheden, waren de retentietijden (RT) als volgt: (R) -Ibuprofen RT = 3,5 minuten (S) -Ibuprofen RT = 4,8 minuten

Interne standaard RT = 10,2 minuten

De verkregen resultaten worden weergegeven in tabel 3.

Tabel 3

Gemiddelde plasmaconcentraties van (s)-Ibuprofen (yg/ml) na orale toediening van een samenstelling van (S)-Ibuprofen volgens de onderhavige uitvinding, die 200 mg (S)-Ibuprofen bevatte (preparaat C) en na orale toediening van een samenstelling die een equivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatte in de vorm van argininezout (preparaat D).

Tijd Preparaat C Preparaat D

0 0 0 5 9,88 8,71 10 17,40 14,80 15 22,00 21,60 30 21,10 23,20 45 18,90 19,10 60 16,70 14,30 90 14,80 11,70 120 11,00 10,90 240 5,81 4,31 360 2,34 2,00 480 1,69 1,09

De volgende biobeschikbaarheidsparameters werden berekend: - de oppervlakte onder de curve van Ibuprofen concentratie in plasma van t=0 tot t=480 minuten (AUCoj_)s=AUCq_^ 42q) uitgedrukt in yg x min x ml ^ werd berekend volgens de trapezoïdale methode (Gibaldi M. en Perrier D., Pharmacokinetics, blz.293 tot 296/ Marcel Dekker Inc. New York,1975), - de oppervlakte onder de curve van Ibuprofen concentratie van t=0 tot oneindig (AUCn „ ) werd berekend 3 0-> cn door middel van de volgende formule AUCo-> o^uc0_ 480+Αϋσ480.ω waarin Α^480- «λ = (S) “Ibuprofen plasmaconcentratie na 480 minuten/k en K = eliminatieconstante, e e - de gemiddelde piektijd (t χ) uitgedrukt in minuten werd verkregen uit het gemiddelde van de enkele piektijden, - de gemiddelde piekconcentratie (cmax) uitgedrukt als yg/ml werd berekend uit het gemiddelde van de enkele C waarden, max

De gemiddelde waarden van de hierboven genoemde farmacokinetische parameters worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4

Gemiddelde van de farmacokinetische parameters van (S)-Ibuprofen berekend na orale toediening van een (S)-Ibu-profensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding die 200 mg (S)-Ibuprofen bevatte (preparaat C) en na orale toediening van een samenstelling die een eguivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatte in de vorm van argininezout (preparaat D) .

Parameters Preparaat C Preparaat D

W (min) 15 30

Cmax (y9/ml) 22'° 23'2 AUC0-> 480 (y9 x x min) 3681 3281 AUCq_^ 0 (yg x ml x min) 3969 3444

De verkregen resultaten tonen aan dat de farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk maken om een aanzienlijke vervroeging van de aanvang van het analgetisch effect (tmax) te verkrijgen. Voorbeeld 15

Ontstekingsremmende activiteit

De ontstekingsremmende activiteit van een samenstelling bereid als beschreven in voorbeeld 1 (samenstelling A) en van een samenstelling die een equivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen bevatte in de vorm van argininezout (samenstelling R) werd geëvalueerd.

Het· carrageen oedeem model in de rat werd toegepast.

De experimentele opzet was als volgt: - diersoort: Sprague Dawley rat - aantal en geslacht van de dieren: 5, mannetjes - toedieningsroute: oraal, door middel van een sonde na 16 uur vasten - frequentie van toediening: één enkele behandeling - dosering: 5 mg/kg met betrekking tot (S)-Ibuprofen - controle: carboxymethylcellulose 0,5%.

Het experimentele oedeem werd geïnduceerd door 0,1 ml van een 2%ige carrageen oplossing te injecteren in de plantar aponeurosis van de rattenpoot.

Samenstelling A, Samenstelling R en carboxymethylcellulose werden toegediend op hetzelfde moment als de carrageeninjectie.

Metingen van het pootvolume werden onmiddellijk voor de carrageeninjectie en 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 en 90 minuten daarna uitgevoerd.

Het ontstekingsremmende effect werd geschat door de differentieel waarden van het verkregen pootvolume te evalueren, waarbij de basale waarden werden afgetrokken van de absolute waarden.

De verkregen resultaten worden weergegeven in tabel 5.

Tabel 5

Gemiddelde waarden van het pootvolume (ml) in ratten die oraal behandeld werden met een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding (compositie A), met een samenstelling die een equivalente hoeveelheid (S)-Ibuprofen in de vorm van argininezout bevatte (compositie R) en met carboxy-methylcellulose (controle).

Toegediende dosis van (S)-Ibuprofen: 5 mg/kg.

_Poot volume (ml)_

Tijd Samenstelling A Samenstelling R Controle 5 · 0,010 0,029 0,043 10 0,018 0,036 0,039 15 0,025 0,041 0,070 30 0,053 0,088 0,148 45 0,122 0,136 0,167 60 0,138 0,130 0,190 75 0,133 0,155 0,220 90 0,164 0,181 0,225

De boven genoemde resultaten tonen aan dat zowel samenstelling A als samenstelling R in staat waren om het pootvolume te reduceren. Dit ontstekingsremmende effect bleek significant meer aanwezig te zijn na toediening van compositie A dan na toediening van compositie R, in het bijzonder op de observeringstijdstippen tussen 5 en 30 minuten.

Claims

1. Farmaceutische samenstelling geschikt voor de vervaardiging van farmaceutische doseringsvormen voor orale toepassing bestaande uit een mengsel van arginine en (S)-Ibuprofen in een molaire verhouding tussen 1,1 en 1,9.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin de molaire verhouding tussen arginine en (S)-Ibupro-fen tussen 1,1 en 1,5 is.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin de molaire verhouding tussen arginine en (S)-Ibuprofen 1,1 is.

4. Farmaceutische doseringsvormen voor orale toepassing die een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 omvat in een mengsel tezamen met farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia.

5. Farmaceutische doseringsvorm volgens conclusie 4, die voor één enkele dosering een hoeveelheid (S)-Ibuprofen omvat overeenkomstig met 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg of 400 mg.

6. Farmaceutische doseringsvorm volgens conclusie 4, in de vorm van tabletten, bruisende tabletten, bruisende of water-oplosbare granulaten, poeders, siropen en oplossingen.

7. Farmaceutische doseringsvorm die het mogelijk maakt om een significante vervroeging van de aanvang van het analgetisch effect na orale toediening te verkrijgen, waarbij de genoemde doseringsvorm een farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 1-3 omvat.