EA022751B1

EA022751B1 - Жидкая композиция деферипрона с замаскированным вкусом

Info

Publication number: EA022751B1
Application number: EA201071235A
Authority: EA
Inventors: Майкл Спино; Анита Хой; Цыхуа Янг; Мохаммед Н. Кабир
Original assignee: Апотекс Текнолоджиз Инк.
Priority date: 2008-04-25
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2016-02-29
Also published as: EP2268282B1; CN102014904A; CA2722393A1; UA102254C2; AP2010005454A0; IL208876A0; WO2009129592A1; EA201071235A1; BRPI0822206A2; CY1116146T1; DK2268282T3; CN102014904B; BRPI0822206B1; SI2268282T1; AU2008355464A1; EP2268282A4; US8703156B2; HK1152871A1; KR20100135316A; CR11744A

Abstract

Пероральная фармацевтическая жидкая композиция, включающая деферипрон и композицию, маскирующую вкус, указанная композиция, маскирующая вкус, включает эффективное количество подсластителя (такого как сукралоза) на литр жидкой композиции, эффективное количество средства, способствующего загущению и суспендированию (например, гидроксиэтилцеллюлоза), на литр жидкой композиции, эффективное количество увлажнителя (такого как глицерин) на литр жидкой композиции и эффективное количество по меньшей мере одного ароматического средства, где конечная форма указанного фармацевтического препарата с замаскированным вкусом имеет, в основном, негорький и приятный вкус.

Description

Изобретение относится к новым жидким композициям деферипрона с замаскированным вкусом для перорального введения.

Предпосылки изобретения

Перорально введенные лекарственные средства предоставляются пациенту во многих лекарственных формах, включая твердые формы, такие как капсулы, каплеты или таблетки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эмульсии или суспензии. Фармацевтически активные средства, введенные в твердой лекарственной форме, предназначены для проглатывания целиком. Неприятный вкус лекарственного средства обычно не вызывает беспокойства при получении пероральных твердых лекарственных форм, так как вкус фармацевтического препарата можно легко замаскировать наружным покрытием.

Дети, лица старшего возраста и много других лиц, включая инвалидов или нетрудоспособных пациентов, часто испытывают затруднение в глотании таблеток или капсул. В этих ситуациях желательно обеспечить лекарственное средство либо в жевательной твердой форме, либо в жидкой форме. Для многих пациентов, включая педиатрических и гериатрических пациентов, жидкая пероральная лекарственная форма предпочтительнее жевательной лекарственной формы. Жидкая лекарственная форма особенно предпочтительна для этого класса пациентов из-за легкости, с которой ее можно глотать. Кроме того, пациенты больше расположены соблюдать схему лечения, если лекарственные средства легче принимаются внутрь, особенно продукты, вводимые в больших дозах, требующих нескольких таблеток за один раз.

Некоторые жидкие фармацевтические композиции, полученные для применения педиатрическими и гериатрическими пациентами, часто получают при помощи измельчения таблеточной лекарственной формы в порошок и смешивания порошка с разбавителем. Такая композиция может служить причиной того, что некоторая часть лекарственного средства остается нерастворенной, тем самым затрагивая терапевтическую дозу лекарственного средства в композиции. Кроме того, порошок подвергают действию фармацевтически активного средства с неприятным вкусом, что может привести к неполноценному соблюдению схемы лечения из-за неприемлемого вкуса. Легко понять, что такие композиции являются непригодными и могут приводить к снижению дозирования или к слабому соблюдению схемы лечения.

Общей проблемой композиции, связанной с жидкими фармацевтическими лекарственными формами, такими как растворы (включая сиропы или суспензии), является маскировка неприятного вкуса, который фармацевтически активное средство может часто проявлять при введении в жидкой лекарственной форме. Многие активные ингредиенты, такие как антибиотики, обладают сильным, неприятным и горьким вкусом. Деферипрон, в частности, имеет чрезвычайно горький вкус, как обсуждалось в Мегск 1ибех. Прежние попытки получения приемлемых и приятных жидких композиций деферипрона были безуспешными.

РГеПес Ытйеб Лондон, Англия, ранее получили жидкую композицию деферипрона, которая не была одобрена, но продавалась как исследуемое лекарственное средство только врачам для применения у пациентов поименно. Вкус был невыносимо неприятен. Не было подробного описания жидкой композиции деферипрона РГеПес. но вкусовые сравнения, проводимые заявителем, показали, что они были не в состоянии произвести продукт приятного вкуса для коммерческих целей.

Предшествующий уровень техники показал широкое применение одной или комбинации различных методик ароматизации для маскировки горького вкуса лекарственных средств. Например, может быть выбран ароматизатор, который дополняет вкус препарата, или ароматизатор с более длительной интенсивностью и более сильным вкусом, чем лекарственное средство, которое можно применять. Высокие уровни подслащивающих средств часто используют для подавления горечи сладостью. Вкусовые рецепторы могут также быть анестезированы ментоловыми или мятными ароматизаторами. Эти подходы, в общем, не очень эффективны в маскировке вкуса горького лекарственного средства, и ароматическая система, которая работает с одним лекарственным средством, часто не используется другим средством.

Предшествующий уровень техники также указывает на то, что маскировку вкуса можно достигнуть увеличением вязкости жидких препаратов. Различные комбинации модификаторов вязкости для маскировки вкуса существуют в патентной литературе. Например, патент США № 5616621 обеспечивает предполагаемый вкус замаскированных жидких препаратов увеличением вязкости комбинацией полиэтиленгликоля и карбокисметилцеллюлозы натрия; и патент США № 5658919 раскрывает маскировку предполагаемого вкуса суспензии ацетаминофена, применяя систему суспендирования, включающую ксантановую камедь и смесь целлюлозных полимеров. Предполагали, что увеличение вязкости ограничивает контакт лекарственного средства с языком, вероятно за счет замедления проникновения водной составляющей слюны в вязкое жидкое лекарственное средство, что может вести к разбавлению и растворению неприятного вкуса введенного лекарственного средства. Этот подход только умеренно успешен в снижении горечи, особенно при высокой загрузке лекарственного средства. В то время как горечь может быть снижена при появлении, горькое послевкусие становится заметным после глотания, потому что густые средства более сложно запить, таким образом, оставляя некоторое количество остаточного вязкого жидкого лекарственного средства во рту после глотания. Это горькое послевкусие более заметно с

- 1 022751 приемом воды из-за снижения вязкости и разбавления остаточного жидкого лекарственного средства и последующего растворения лекарственного средства во рту.

Осуществили несколько других подходов в отношении неприятного вкуса лекарственного средства в жидком виде. Патент США № 5730997 иллюстрирует применение гиперосмотической жидкости, применяя производное сахара и мальтозный сироп для маскировки вкуса. Патент США № 5154926 заявляет снижение горького вкуса сиропа ацетаминофена применением растворимой в воде макромолекулы с многоатомным спиртом и/или полимером многоатомного спирта Μν 300-400. В патентах США №№ 5763449 и 5962461 показали применение комбинации повидона, С3-С6 полиола и аммония глицирризината для маскировки вкуса. В Европейской заявке ЕР № 1025858А1 раскрывают ослабление горечи основных лекарственных средств объединением пропиленгликоля с повидоном и/или кополивидоном.

Для получения композиции с приятным вкусом, содержащей жидкий деферипрон, безуспешно применяли несколько подходов, получая продукт, не намного более приятный, чем продукт РГсПсс. Таким образом, проводили серии повторяющихся стадий для преодоления проблем, связанных с получением жидкой композиции, содержащей деферипрон, имеющей приятный вкус.

Следовательно, основным аспектом данного изобретения является обеспечение приятной на вкус жидкой композиции деферипрона, применяя композицию, маскирующую вкус, направленную, в частности, на неприятный вкус, образованный деферипроном.

Еще одним объектом данного изобретения является получение жидкой композиции деферипрона с маскированным вкусом, где композиция, маскирующая вкус, содержит маскирующее вкус эффективное количество сукралозы и, необязательно, по меньшей мере одно ароматическое средство.

Дополнительные и другие объекты данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области, рассматривая следующее краткое описание данного изобретения и более подробное описание предпочтительных вариантов осуществления, содержащихся в данном описании.

Краткое описание данного изобретения

Изобретение содержит приятную на вкус жидкую композицию деферипрона, в основном маскирующую очень горький и, иными словами, неприятный вкус лекарственного средства деферипрона.

Изобретение обеспечивает новую ароматизированную и с замаскированным вкусом приятную композицию деферипрона.

Согласно основному аспекту данного изобретения обеспечили пероральную фармацевтическую жидкую композицию, содержащую деферипрон и композицию, маскирующую вкус, указанная композиция, маскирующая вкус, содержит эффективное количество подсластителя (такого как сукралоза) на литр жидкой композиции, эффективное количество средства, способствующего загущению и суспендированию, (например, гидроксиэтилцеллюлоза) на литр жидкой композиции, эффективное количество увлажнителя (такого как глицерин) на литр жидкой композиции и эффективное количество по меньшей мере одного ароматического средства на литр жидкой композиции, где конечная форма указанной фармацевтической композиции с замаскированным вкусом имеет, в основном, негорький приятный вкус.

В другом варианте осуществления данного изобретения обеспечивают с маскированным вкусом приятную жидкую композицию диферипрона, где маскирующая вкус композиция дополнительно содержит маскирующее вкус эффективное количество искусственного подсластителя и по меньшей мере одно ароматическое средство.

Предпочтительно ароматическое средство выбрано из группы, которая содержит природные ароматизаторы, природные фруктовые ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, искусственные фруктовые ароматизаторы, мяту перечную, мятные масла и их смеси. Например, без ограничений, включенное в композицию ароматическое средство может быть выбрано из вишни, винограда, клубники, сока апельсина, дыни, банана и цитруса-ванили.

В одном варианте осуществления композиция содержит более чем одно ароматическое средство.

Предпочтительно подсластителем является сукралоза. Более предпочтительно сукралоза присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 30 г/л композиции.

В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит глицерин. Предпочтительно количество глицерина от приблизительно 100 до приблизительно 900 г/л композиции.

В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит гидроксиэтилцеллюлозу. Предпочтительно количество гидроксиэтилцеллюлозы составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 г/л композиции.

Предпочтительно указанная жидкая фармацевтическая композиция имеет рН от приблизительно 2,5 до приблизительно 5.

В одном варианте осуществления деферипрон находится приблизительно от 20 до приблизительно 200 г/л композиции.

В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит концентрированную соляную кислоту для предпочтительной регулировки ее рН и предпочтительно в диапазоне 2,5-5,0.

Подслащивающее средство может быть выбрано из группы, включающей высокоинтенсивный искусственный подсластитель, такой как аспартам, сукралоза, сахарин или подобное.

Предпочтительно указанное подслащивающее средство находится при от приблизительно 0,1 до

- 2 022751 приблизительно 3 вес.%.

Наиболее предпочтительно деферипрон присутствует в количестве от приблизительно 50 до 200 г/л композиции.

Соответственно с другим аспектом данного изобретения обеспечивают приятную на вкус жидкую фармацевтическую композицию, содержащую: приблизительно 50-200 г деферипрона на литр композиции, приблизительно 15 г сукралозы на литр композиции, приблизительно 500 г глицерина на литр композиции, приблизительно 1 г гидроксиэтилцеллюлозы на литр композиции, приблизительно 59 г концентрированной соляной кислоты на литр композиции, приблизительно 0,40 г РБ&С Желтого №6 на литр композиции, приблизительно 2 г искусственного вишневого ароматизатора на литр композиции, приблизительно 0,10 г мятного масла на литр композиции и достаточное количество очищенной воды для получения 1 л композиции.

В другом варианте осуществления указанные композиции можно применять при состояниях перегрузки железом сердца, митохондрий или центральной нервной системы, включая мозг.

Подробное описание изобретения

Искусственные подсластители, которые можно применять в данном изобретении, включают, без ограничений, аспартам, сахарин, сахарин натрия, сукралозу или их смеси. Маскирующее вкус эффективное количество искусственного подсластителя является таким количеством, посредством которого горький вкус деферипрона маскируется, и жидкая фармацевтическая композиция приятна на вкус.

Аспартам применяют как подсластитель верхней поверхности и в напитках, и пищевых продуктах, и фармацевтических препаратах, и витаминных препаратах для усиления систем ароматизатора и для маскировки некоторых неприятных характеристик вкуса. Сравнительно, аспартам имеет приблизительно 180-200-кратную подслащивающую способность сахарозы. Маскирующее вкус эффективное количество аспартама имеет диапазон от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 г на 100 мл.

Сахарин применяют для усиления систем ароматизатора и для маскировки некоторых неприятных характеристик вкуса, и он имеет 500-кратную подслащивающую способность сахарозы. Маскирующее вкус эффективное количество сахарина имеет диапазон от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г на 100 мл.

Сахарин натрия значительно более растворим в воде, чем сахарин, применяется более часто в фармацевтических композициях и имеет приблизительно 300-кратную подслащивающую способность сахарозы. Маскирующее вкус эффективное количество сахарина натрия имеет диапазон от приблизительно 0,06 до приблизительно 5 г на 100 мл.

Сукралозу характеризуют как очень сладкий треххлористый углевод, структурно подобный сахарозе, имеющий приблизительно 600-кратную подслащивающую способность сахарозы.

Обнаружили, что смеси искусственных подсластителей, такие как соотношение 10 частей к 1 части, имеют синергические подслащивающие свойства и улучшают вкусовые характеристики некоторых продуктов.

Предпочтительный вариант осуществления маскирующей вкус композиции содержит маскирующее вкус эффективное количество искусственного подсластителя сукралозы. Количество применяемой сукралозы маскирует горький вкус деферипрона.

Предпочтительно, маскирующее вкус эффективное количество сукралозы имеет диапазон от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г на 100 мл. Более предпочтительно маскирующее вкус эффективное количество сукралозы имеет диапазон от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 г на 100 мл. Даже более предпочтительно маскирующее вкус эффективное количество сукралозы составляет приблизительно 1 г на 100 мл.

Применяемое ароматическое средство содержит тип и количество, желаемое предполагаемым потребителем для усиления приятного вкуса особой жидкой фармацевтической композиции. Ароматические средства, которые можно применять в данном изобретении, включают, без ограничений, природные ароматизаторы, природные фруктовые ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, искусственные фруктовые ароматизаторы, ароматизаторы-усилители или их смеси. Природные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы или их смеси включают, но не ограничиваясь этим, мяту (такую как мяту перечную или мяту колосовую) и ментол. Природные фруктовые ароматизаторы, искусственные фруктовые ароматизаторы или их смеси включают, но не ограничиваясь этим, вишню. Например, без ограничений, включенное в композицию ароматическое средство может быть выбрано из вишни, винограда, клубники, сока апельсина, дыни, банана и цитруса-ванили. Хотя ароматические средства обычно обеспечены как незначительный компонент композиции, маскирующей вкус, в количествах, эффективных для обеспечения приятного на вкус ароматизатора в жидкой фармацевтической композиции, добавление по меньшей мере одного ароматического средства предпочтительно, и более предпочтительно можно применять более чем одно ароматическое средство.

Другой вариант осуществления композиции, маскирующей вкус, дополнительно содержит маскирующее вкус эффективное количество искусственного подсластителя, по меньшей мере одно ароматическое средство, необязательное подслащивающее средство и необязательное средство против горечи или их смеси.

- 3 022751 рН стабилизатор, такой как соляная кислота, может быть необязательно добавлен к жидкой фармацевтической композиции с замаскированным вкусом данного изобретения для стабилизации рН и предупреждения микробного развития. Преимущественно соляную кислоту добавляют, поскольку более низкое значение рН будет предупреждать микробное развитие и стабилизировать продукт.

Красящие вещества также могут быть включены для обеспечения привлекательного цвета жидкой фармацевтической композиции с замаскированным вкусом. Подходящие красящие вещества хорошо известны специалистам в данном уровне техники и являются теми, которые считаются безопасными для потребления человеком соответствующими Правительственными Органами Управления и которые избегают химических несовместимостей с другими ингредиентами.

Для дополнительной иллюстрации данного изобретения и его преимуществ следующие конкретные примеры представлены с пониманием того, что эти примеры предназначены только для иллюстрации без ограничения объема данного изобретения.

Получение композиции

Объяснение выбора композиции.

Пероральный раствор деферипрона получали для облегчения введения активного ингредиента пациентам с системной перегрузкой железом, таким как те, у которых зависимая от переливания крови талассемия, или имеющим другие нарушения, при которых может быть необходим пероральный хелатор железа, таких как определенные нейродегенеративные заболевания, которые также испытывают трудность при проглатывании таблетки, особенно когда необходимо принимать несколько таблеток за один раз.

Пероральный раствор деферипрона получали для фазы I, открытого, однократной дозы, перекрестного исследования с тремя периодами относительной биологической доступности таблеток деферипрона по сравнению с раствором деферипрона при условиях голодания и питания у 15 здоровых субъектов. В исследовании биологической доступности три 500 мг таблетки деферипрона сравнивали с 1500 мг дозой перорального раствора деферипрона.

Начальная экспериментальная композиция перорального раствора деферипрона содержала деферипрон, соляную кислоту, глицерин, сахарин натрия, мятное масло, ароматизатор, блокирующий горечь и очищенную воду. Гидроксиэтилцеллюлозу (Тип Н) затем добавляли к этой композиции для увеличения вязкости, предусматривающую легкость диспергирования. Эту композицию применяли в дальнейшем исследовании.

Впоследствии сахарин натрия и ароматизатор, блокирующий горечь, применяемые в пероральной композиции раствора, заменяли сукралозой и искусственным вишневым ароматизатором. Это помогло улучшить вкус продукта. Окрашивающее средство, РЭ&С Желтый №6, добавляли в конечную композицию для улучшения внешнего вида продукта. Уровень глицерина слегка уменьшали. Модифицированную композицию применяли для изготовления клинической партии для исследования, которое являлось фазой I, рандомизированное, открытое, сравнительное, перекрестное исследование с двумя периодами биологической доступности перорального раствора деферипрона и таблеток деферипрона при условиях голодания у 42 здоровых субъектов. Модифицированную композицию также применяли для изготовления партий стабильности и предлагали для дополнительного коммерческого производства.

Сравнение композиций перорального раствора деферипрона

Ингредиент и стандарт качества	Композиция (г/л)
Г1 (Начальная экспериментальная композиция)	Г2	ГЗ (предложенная для коммерческого получения)
Деферипрон	100,00	100,00	100,00
Соляная кислота КГ {Национальный формуляр}/ЕР (Европейская фармакопея)	50,0	50, 0	59, 0
Глицерин ЕР	250, 00	600,00	500,00
Гидроксизтилцеллюлоза типа Н	Не применяли	1,00	1,00
Сахарин натрия 05Р (Фармакопея США)	3,00	3,00	Не применяли
Мятное масло	0,100	0,10	0,10

- 4 022751

Тип ароматизатора, блокирующий горечь	2,00	2,00	Не применяли
Сукралоза ΝΕ	Не применяли	Не применяли	15, 0
Искусственный вишневый ароматизатор	Не применяли	Не применяли	2,00
ГБ&С Желтый № 6	Не применяли	Не применяли	0,40
Очищенная вода иЗР	достаточное количество для размера партии	достаточное количество для размера партии	достаточное количество для размера партии

Фазу I, рандомизированное, открытое, сравнительное, перекрестное исследование с двумя периодами биологической доступности перорального раствора деферипрона и таблеток Ретртох® (деферипрон) при условиях голодания, осуществляли со следующими результатами. Композицию для продажи применяли для получения клинической партии для изучения. Пероральный раствор деферипрона и таблетки Ретртох® (деферипрон) испытывали в данном исследовании для определения биоэквивалентности перорального раствора к таблеткам у здоровых субъектов при условиях голодания. Обнаружили, что две композиции являлись биоэквивалентными.

При получении приятной на вкус композиции определили, что таковое можно достигнуть только путем эмпирического исследования. Следовательно, проводили серию исследований, которые привели к образованию предпочтительной композиции для лечения пациентов с талассемией. Самое характерное из этих исследований описано ниже. Впоследствии, применяя более низкую концентрацию и различный цвет, получали композицию для лечения пациентов со связанными с железом нейродегенеративными заболеваниями, которые также рассматривают как часть данного изобретения, описанную в данном документе.

Для определения композиции, которую можно применять клинически, проводили серию экспериментов, применяя множество подсластителей и веществ, которые маскируют вкус горечи перорального раствора деферипрона.

Испытание вкуса.

Для выбора самого подходящего вкуса и ароматизатора проводили серию экспериментов с группой 7 добровольцев, которым не давали информации относительно состава различных композиций.

Эксперимент №1.

Готовили шесть различных композиций перорального раствора деферипрона, применяя различные искусственные ароматизаторы: 1) вишня, 2) лимон-лайм, 3) виноград, 4) клубника, 5) сок апельсина и 6) цитрус-ваниль, сохраняя все другие наполнители в основном такими же, как и у представленной начальной композиции.

1. Образцы перемешивали и присваивали номера образцов 1-6.

2. Для каждого образца использовали отдельные пластиковые ложечки.

3. Обеспечивали случайный и индивидуализированный список образцов.

4. Обеспечивали оценочный лист для ароматизатора и расположение переносимости вкуса.

5. Предлагали воду для полоскания после каждого испытания и оплевывания слюны в контейнер.

6. Участники пробовали на вкус и проглатывали образец каждой композиции согласно индивидуализированным спискам.

7. Последовательность испытаний была различной для каждого субъекта для минимизации влияния порядка на результаты.

8. После каждого вкуса участники оценивали продукт своего выбора, применяя шкалу 1-10, 1 соответствовало, по меньшей мере, приемлемым значением и 10 - самый приемлемый.

Эксперимент №2.

Выбирали ароматизатор вишню. Однако существовала потребность в дополнительном улучшении приятного вкуса композиции. Применяли различную концентрацию подсластителя и готовили другой набор из пяти композиций, сохраняя все наполнители теми же, за исключением различных концентраций подсластителей, как изложено ниже.

Композиция №1 сахарин натрия 6 г/л.

Композиция №2 сахарин натрия 6 г/л + ЫаС1 (0,9%).

Композиция №3 сахарин натрия 0,5 г/л + ацесульфам К 4,70 г/л.

Композиция №4 сахарин натрия 1,5 г/л + Б-фруктоза 180,6 г/л.

Композиция №5 сахарин натрия 3 г/л.

Предпочтительной композицией являлась таковая с концентрацией 6 г/л сахарина, но дополнительные изменения были желательными, поскольку вкус не был оптимизирован.

Эксперимент №3.

Подсластитель изменяли на аспартам. После другого цикла исследования вкуса композиция с 10 г/л

- 5 022751 аспартама стала самой приемлемой композицией в плане переносимости вкуса, но аспартам является нестабильным при рН ниже 3,4, и это подтверждали исследованием распада аспартама после хранения в течение 2 месяцев.

Эксперимент №4.

Теперь, когда сахарин и аспартам стали неприемлемыми, применяли другой подсластитель Ксилит для получения другого набора из четырех композиций (снова сохраняя все наполнители теми же), как изложено ниже:

Композиция №1 ксилит 30%.

Композиция №2 ксилит 40%.

Композиция №3 ксилит 20% + сахарин натрия 0,3%.

Композиция №4 ксилит 30% + сахарин натрия 0,3%.

Участники пришли к заключению, что вкус композиций с ксилитом являлся неприемлемым. Ксилит даже подавлял вишневый ароматизатор композиции.

Эксперимент №5.

Сукралозу применяли как 2%-ный раствор сукралозы в 100 мг/мл деферипрона.

Готовили набор из 3 композиций с концентрациями 0,5, 1,0 и 2,0% сукралозы. Композиция с 2% сукралозой являлась предпочтительной.

Дополнительные изучения проводили с аспартамом, применяя набор композиций при концентрациях 0,5, 1,0, 1,3, 1,5 и 1,7% аспартама.

Чтобы сделать результаты исследования вкуса менее находящимися под влиянием различных композиций, участникам давали разжевать печенье между исследованиями для нейтрализации любого послепривкусия, которое может влиять на вкус других композиций. Еще раз для избежания любого вмешательства из реакции, комментариев или жестов других участников исследования проводили отдельно.

Вкус этого раствора был намного более переносимым, чем продукта Р!ет1ес, жидкую композицию деферипрона применяли как неприемлемую ссылку для сравнения. Следующие таблицы обеспечивают подробности получения продукта.

НАЗВАНИЕ: Пероральный раствор Деферипрона (ЮЗ/Сап)	№ ПАРТИИ:
КОНЦЕНТРАЦИЯ: 100 мг/мл	РАЗМЕР ПАРТИИ: 1 Л	код ПРОДУКТА:

ЭЛЕМЕНТ	№ МАТЕРИАЛА	КОЛИЧЕСТВО/Л
Деферипрон		100,00 г
Глицерин изр	35158	600,00 г
Соляная Кислота ΝΡ/ΕΡ	35162	50 мл
Гидроксиэтилцеллюлоза ΝΡ Типа Н	35163	1,00 г
Сахарин натрия ОЗР	35292	3, 00 г
Мятное масло	35264	0,10 г
Ароматизатор, блокирующий горечь	207184	2,00 г
Искусственный вишневый ароматизатор	35009	2,00 г
Очищенная вода и5Р/ЕР	35244	Достаточное количество до 1 л

Получение фармацевтического перорального средства

НАЗВАНИЕ: Пероральный раствор Деферипрона (Εϋ)	№ ПАРТИИ:
КОНЦЕНТРАЦИЯ: 100 нг/мл	РАЗМЕР ПАРТИИ: 1 л	КОД ПРОДУКТА: 1363 (Еи)
УПАКОВКА:	№ ЭКСПЕРИМЕНТА: £3 (12-Г2)

ОПИСАНИЕ: Прозрачный светло-желтый раствор с мятой перечной и вишневым ароматом

- 6 022751

ЭЛЕМЕНТ	№ МАТЕРИАЛА	КОЛИЧЕСТВО/ Л	КОЛИЧЕСТВО/ ПАРТИЯ
Деферипрон		100,00 г	100,00 г
Глицерин ОЗР	35153	500,00 г	500,00 г
Соляная Кислота ΝΓ/ΕΡ	35162	50 мл	50 мл
Гидроксиэтилцеллюлоза ΝΓ Типа Н	35163	1,00 г	1, 00 г
Сукралоза ΝΓ	226796	15,00 г	15,00 г
Искусственный вишневый ароматизатор	35009	2,00 г	2,00 г
Мятное масло	35264	0,10 г	0,10 г
Очищенная вода ОЗР/ЕР	35244	Достаточное количество до 1 л	Достаточное количество до 1 л

Пероральный раствор деферипрона содержит следующие наполнители.

Гидроксиэтилцеллюлоза Типа НХ ЕР.

Этот наполнитель имеет двойную функцию в композиции перорального раствора деферипрона, действующий как средство, способствующее загущению и суспендированию. Его применяли в пероральных и местных лекарственных продуктах как инертный ингредиент. Он включен при 0,1% вес./об. в данную комапозицию. Он легко распадается в воде для получения прозрачного, однородного, не тиксотропного раствора. Он имеет отличную совместимость с большим количеством ингредиентов.

Глицерин ЕР.

Этот наполнитель выполняет двойную функцию в композиции перорального раствора деферипрона, действующего как увлажнитель и как подслащивающее средство. Как увлажнитель глицерин вызывает удержание влаги. Как подслащивающее средство он придает приятный аромат в комбинации с сукралозой ΝΕ, вишневым ароматизатором и мятным маслом. В жидких фармацевтических композициях глицерин добавляют при концентрациях выше 20%, чтобы служить в качестве консерванта. В данную композицию он включен при 50% вес./об., который придает текстуру продукту, облегчая пациенту глотание.

Сукралоза ΝΡ.

Этот наполнитель действует как подслащивающее средство. Он включен при 1,5% вес./об. в данную композицию. Сукралозу широко применяют в пищевой промышленности как не обладающий пищевыми качествами, высокоинтенсивный подсластитель приблизительно в 600 раз слаще сахара. Сукралоза не распадается в человеческом организме; она не калорийна и не вызывает кариес.

Искусственный вишневый ароматизатор.

Этот наполнитель действует как ароматическое средство; он включен в композицию при 0,2% вес./об. Он присутствует для увеличения приятного вкуса перорального раствора.

Соляная кислота ΝΕ/ΕΡ.

Этот наполнитель действует как подкисляющее средство; он включен в композицию при 5,9% вес./об.

Мятное масло.

Этот наполнитель действует как ароматическое средство; он включен в композицию при 0,01% вес./об. Он присутствует для увеличения приятного вкуса перорального раствора.

РИ&С Желтый №6.

Этот наполнитель действует как окрашивающее средство; он включен в композицию при 0,04% вес./об.

ЭЛЕМЕНТ	№ МАТЕРИАЛА	КОЛИЧЕСГВО/Л	КОЛИЧЕСТВО/ ПАРТИЯ
Деферипрон		100,00 р	100,00 г
Глицерин ОЗР	35158	500,00 г	500,00 г
Соляная Кислота ΝΕ/ΕΡ	35162	50 мл	50 мл
Гидроксиэтилцеллюлоза ΝΕ Типа Н	35163	1,00 г	1, 00 г

- 7 022751

Сукралоза ΝΕ	226796	15,00 г	15,00 г
Искусственный вишневый ароматизатор	35009	2,00 г	2,00 г
Мятное масло	35264	0,10 г	0,10 г
РЭ£С Желтый № б (№ 1021-ОА-4415)	35235	0,4 г	0,4 г
Очищенная вода иЗР/ЕР	35244	Достаточное количество до 1 л	Достаточное количество До 1 л

Процедура.

1. В подходящий контейнер помещали приблизительно 30% от размера очищенной воды И8Р/ЕР. Нагревали и смешивали, применяя пропеллерную мешалку до образования завихрения. При нагревании и смешивании в контейнер медленно добавляли гидроксиэтилцеллюлозу ΝΡ Типа Н и смешивали до растворения (20 мин). Скорость вращения 558 грт (оборотов в минуту).

2. Охлаждали до комнатной температуры. При смешивании добавляли в вышеописанный контейнер глицерин И8Р и смешивали до получения однородного раствора (5 мин). Скорость вращения 653 грт.

3. При перемешивании к вышеуказанному добавляли деферипрон и смешивали до получения дисперсии (10 мин). Скорость вращения 653 грт.

4. При перемешивании к вышеуказанному добавляли соляную кислоту ΝΡ/ЕР и смешивали до получения прозрачного раствора (10 мин). Скорость вращения 653 грт.

5. При перемешивании к вышеуказанному добавляли сукралозу ΝΡ/ЕР и смешивали до растворения (12 мин). Скорость вращения 653 грт.

6. При перемешивании к вышеуказанному добавляли мятное масло и искусственный вишневый ароматизатор и смешивали (10 мин). Скорость вращения 653 грт.

7. Растворяли ΡΌ&Ο Желтый №6 (№ 10-21-ΌΆ-4415) в 2% размере очищенной воды И8Р/ЕР и смешивали с применением магнитной мешалки.

8. При перемешивании раствора стадии 6 добавляли красящий раствор стадии 7 к стадии 6.

9. Доводили объем раствора стадии 8 до конечного размера партии, применяя очищенную воду И8Р/ЕР. Тщательно перемешивали (5 мин). Скорость вращения 653 грт.

10. Проверяли рН готовой массы (диапазон 2,8-3,0).

Консервант может быть включен или не включен в композицию. В следующем примере метилпарабен ΝΡ и пропилпарабен ΝΡ применяли для оценки значения консерванта в конечной композиции. Также могут применяться другие подходящие консерванты, если они выбраны, уделяя должное внимание воздействию на другие качества композиции.

Получение исходного раствора консервантов

Помещали 23,9 г очищенной воды И8Р/ЕР в предварительно тарированный подходящий контейнер и нагревали до 80-90°С, добавляли 1,00 г метилпарабена ΝΡ и 0,10 г пропилпарабена ΝΡ. Тщательно перемешивали до растворения. Применяли этот исходный раствор на стадии №8, как описывается далее.

Примечание: вес исходного раствора должен быть 25,0 г.

№ части	Количество добавленного исходного раствора	% заявленного содержания	Метилпарабен ΝΓ	Пропилпарабен КГ
1	1,0 г	20%	0,04 г	0,004 р
2	2,0 г	40%	0,03 г	0,003 р
3	3,0 г	60%	0,12 г	0,012 г
4	4,0 г	80%	0,16 г	0,016 г
5	5,0 г	100%	0,2 г	0,02 г

Процедура.

1. В подходящий контейнер помещали приблизительно 30% размера очищенной воды И8Р/ЕР и нагревали при 80-90°С, смешивали, применяя пропеллерную мешалку. При непрерывном перемешивании и поддержании температуры медленно добавляли гидроксиэтилцеллюлозу ΝΡ Типа Н и смешивали до растворения.

2. Охлаждали вышеуказанный раствор до комнатной температуры.

При смешивании в вышеописанный контейнер добавляли глицерин И8Р и смешивали до получения однородного раствора.

3. При перемешивании к вышеуказанному добавляли деферипрон и смешивали до получения дисперсии.

- 8 022751

4. При перемешивании к вышеуказанному добавляли соляную кислоту ΝΕ/ΕΡ и смешивали до получения прозрачного раствора.

5. При перемешивании к вышеуказанному добавляли сукралозу ΝΡ/ΕΡ и смешивали до растворения.

6. При перемешивании к вышеуказанному добавляли мятное масло и искусственный вишневый ароматизатор и смешивали до однородности.

7. Растворяли РИ&С Желтый №6 (№ 10-21-ΌΆ-4415) в 2% размера очищенной воды И8Р/ЕР и смешивали с применением магнитной мешалки.

8. Разделяли вышеописанную массу на 5 равных частей по весу. К каждой части добавляли предложенное количество исходного раствора (см. выше для количества исходного раствора, который нужно добавить) для получения заявленного содержания консервантов. Записывали, как указано.

9. Доводили объем каждой части из вышеописанного этапа до 200 мл очищенной водой И8Р/ЕР. Тщательно смешивали каждую часть до однороднорости.

Переносимость, безопасность и эффективность этой жидкой композиции деферипрона оценивали во многонациональном, открытом исследовании у 100 перегруженных железом педиатрических пациентов (возраста <10 лет) с анемиями, зависимыми от переливания крови. Деферипрон был дан в особой композиции для маскировки вкуса, подобной описанной, применяя концентрацию 100 мг/мл при общей ежедневной дозе 50 мг/кг, разделенный на 3 дозы, для первых 2 недель и затем повысили до общей ежедневной дозы 75 или 100 мг/кг/день, если необходимо. Пероральный раствор хорошо переносился всеми детьми, и не было неожиданной побочной реакции. Фактически, из данных предполагают, что было более низкое число желудочно-кишечных побочных реакций (рвота - 6% пациентов; боль в животе - 3% и не сообщали о тошноте), чем было сообщено с композицией таблетки деферипрона (тошнота - 16% пациентов; рвота - 13%; боль в животе - 14%) в предыдущих исследованиях.

Столько же изменений можно сделать по предпочтительному варианту осуществления данного изобретения без отклонения от его объема. Принимают во внимание, что весь материал, содержащийся в данном документе, рассматривают как иллюстративный для данного изобретения, а не ограничивающий его смысл.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная фармацевтическая жидкая композиция, включающая деферипрон в концентрации от 20 до 200 г/л композиции и композицию, маскирующую вкус, причем композиция, маскирующая вкус, включает подсластитель, выбранный из группы, состоящей из аспартама, сахарина, сахарина натрия, сукралозы или их смеси в концентрации от 1 до 30 г/л жидкой композиции;

гидроксиэтилцеллюлозы в концентрации от 0,5 до 3 г/л жидкой композиции; глицерина в концентрации от 100 до 900 г/л жидкой композиции и ароматического средства, выбранного из группы, состоящей из природных ароматизаторов, искусственных ароматизаторов и их смесей, остальное количество жидкой композиции составляет очищенная вода.
2. Композиция по п.1, где ароматическое средство представляет собой природный или искусственный фруктовый ароматизатор или их смесь с другими природными или искусственными ароматизаторами.
3. Композиция по п.2, где природный или искусственный фруктовый ароматизатор выбран из группы, состоящей из вишни, винограда, клубники, сока апельсина, дыни, банана, цитруса-ванили и их смеси.
4. Композиция по п.1, где природный или искусственный ароматизатор представляет собой мяту перечную, мятное масло и их смесь с другими природными или искусственными ароматизаторами.
5. Композиция по п.1, дополнительно включающая более чем одно ароматическое средство.
6. Композиция по п.1, где подсластителем является сукралоза.
7. Композиция по п.1, где сукралоза присутствует в количестве от 5 до 30 г/л жидкой композиции.
8. Композиция по п.7, где сукралоза присутствует в количестве 10 г/л жидкой композиции.
9. Композиция по п.1, где жидкая фармацевтическая композиция имеет рН от 2,5 до 5,0.
10. Композиция по п.1, где количество глицерина составляет 500 г/л жидкой композиции.
11. Композиция по п.9, дополнительно включающая концентрированную соляную кислоту.
12. Композиция по п.1, где подслащивающее средство представляет собой высокоинтенсивный искусственный подсластитель, выбранный из аспартама, сукралозы и сахарина.
13. Композиция по п.1, где количество гидроксиэтилцеллюлозы составляет 1 г/л жидкой композиции.
14. Композиция по п.1, где деферипрон присутствует в количестве от 50 до 200 г/л жидкой композиции.

- 9 022751
15. Композиция по п.3, где ароматическое средство включает искусственный вишневый ароматизатор.
16. Композиция по п.15, включающая мятное масло в качестве дополнительного ароматического средства.
17. Жидкая фармацевтическая композиция с замаскированным вкусом, включающая 50-200 г деферипрона на 1 л композиции, 15 г сукралозы на 1 л композиции, 500 г глицерина на 1 л композиции, 1 г гидроксиэтилцеллюлозы на 1 л композиции, 59 г концентрированной соляной кислоты на 1 л композиции, 0,40 г ЕЭ&С Желтого № 6 на 1 л композиции, 2 г искусственного вишневого ароматизатора на 1 л композиции, 0,10 г мятного масла на 1 л композиции и достаточное количество очищенной воды для получения 1 л композиции.
18. Композиция по любому из пп.1-17 для применения при состояниях перегрузки железом сердца, митохондрий или центральной нервной системы.
19. Композиция по п.18, где состояние перегрузки железом центральной нервной системы представляет собой состояние перегрузки железом мозга.