NL8302136A - Polyeenverbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze polyeenverbindingen bevatten. - Google Patents

Description

ji

Sr \ N.0. 31.883 1

Polyeenverbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze polyeenverbindingen bevatten

De onderhavige uitvinding betreft nieuwe polyeenverbindingen, een werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze polyeenverbindingen bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding komen overeen met de 5 algemene formule 1, waarin R een rest met de formule 2, 3 of 4» 2 B een hydroxyl-, alkoxy-, amino-, mono- of dialkylamxnogroep, 3 4 5 R een alkylgroep of een halogeenatoom, R een alkylgroep, B een 6 7 alkoxygroep, R een waterstofatoom of een alkylgroep en R een alkylgroep of een halogeen-atoom voorstellen.

10 Voorkeur verdienende resten met de formule 4 zijn die res ten, waarin R^, R^ en R^ een alkylgroep, R^ een alkoxygroep en R^ waterstofatoom voorstellen.

Alkylgroepen en alkylresten in alkoxy- en alkylaminogroepen bevatten bij voorkeur maximaal 6 koolstofatomen. Ze kunnen recht 15 of vertakt zijn, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, isopropyl-of 2-methylpropylgroep, waarbij de methylgroep bijzondere voorkeur verdient.

Voorbeelden van alkyl- of dialkylaminogroepen zijn methyl-amino-, ethylamino- en diethylaminogroepen.

20 De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding worden verkregen, doordat men een verbinding met de algemene for-mule R A met een verbinding met de algemene formule 5 omzet, waar-bij R en R de boven aangegeven betekenissen hebben en A een 1-(trifenylfosfonium)-ethylgroep met de formule 6 voorstelt, 25 waarin X een fenylgroep en Y~ het anion van een organisch of anorganisch zuur voorstellen, en B een formylgroep voorstelt; of A eén acetylgroep voorstelt en B een dialkoxyfosfinylmethylgroep met de formule 7 voorstelt, waarin Z een alkoxyrest voorstelt; en dat men desgewenst een verkregen carbonzuurester in een carbonzuur of een 30 carbonzuuramide omzet.

Van de anorganische zuuranionen Y verdient het chloor- en broomion of het waterstofsulfaation de voorkeur, van de organische zuuranionen verdient het tosyloxy-ion de voorkeur.

De omzetting van een formylverbinding met de formule 5 met 35 een fosforan wordt op op zichzelf bekende wijze bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een sterke base, zoals bijvoorbeeld butyllithium, natriumhydride of 8302136 J i 2 het natriumzout van dimethylsulfoxide, eventueel in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een ether zoals diëthylether of tetrahydro-furan, of in een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen bij een temperatuur in het gebied tussen kamertemperatuur en het kookpunt 5 van het reactiemengsel uitgevoerd.·

De omzetting van een fosfonaat met de formule 3 met een ver- 1 . . binding R COCH^ wordt eveneens op op zichzelf bekende wijze bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van 10 natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide, tetrahydro- furan, dioxaan of 1,2-dimethoxyethaan, of bij aanwezigheid van een natriumalcoholaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, bij een temperatuur in het gebied tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel uitgevoerd.

15 De bovengenoemde reacties kunnen ook in situ, dat wil zeggen zonder het betreffende fosfoniumzout respectievelijk fosfonaat te isoleren, worden uitgevoerd.

Een carbonzuurester met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandelen met basen, in het bij-20 zonder door behandelen met water-alcohol bevattende natron- of kaliloog bij een temperatuur in het gebied tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel worden gehydrolyseerd en via een zuurhalogenide o-f, zoals in het onderstaande wordt beschreven, onmiddellijk worden geamideerd.

25 Een carbonzuur met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandelen met thionylchloride, bij voorkeur in pyridine, of fosfortrichloride in tolueen in het zuurchlo-ride worden omgezet, dat door omzetten met alcoholen in esters en met aminen in het overeenkomstige amide kan worden omgezet.

30 Een carbonzuurester met de formule 1 kan bijvoorbeeld door behandelen met lithiumamide direkt in het overeenkomstige amide worden omgezet. Het lithiumamide wordt op voordelige wijze bij kamertemperatuur met de betreffende ester tot reactie gebracht.

1 ...

Een carbonzuur met de formule vormt met basen, m het bij-35 zonder met de alkalimetaalhydrojciden, bij voorkeur met natrium-of kaliumhydroxide, zouten, die eveneens onderwerp van de uitvinding zijn. De formule 1 omvat cis- en trans-vormen.

De verbindingen met de formule 1 kunnen als cis/trans-meng-sels worden verkregen, welke op op zichzelf bekende wijze desge-40 wenst in de cis- en trans-componenten kunnen worden gescheiden of 8302136 3 *t * tot de all-trans-verbindingen kunnen worden geïsomeriseerd. De all-trans-(all-E)-verbindingen verdienen de voorkeur.

De verbindingen met de formule 1 vormen geneesmiddelen. Ze kunnen voor de plaatselijke en systemische therapie van benigne 5 en maligne neoplasmata, van premaligne lesies, alsmede verder ook voor de systemische en plaatselijke profylaxe van de genoemde aandoeningen worden gebruikt.

Ze zijn verder geschikt voor de plaatselijke en systemische therapie van acne, psoriasis en andere met een versterkte of 10 pathologisch veranderde verhoorning gepaard gaande dermatosen, alsook van ontstekingsziekten van de huid en allergische dermatologische aandoeningen. De verbindingen met de formule 1 kunnen verder ook worden toegepast voor de bestrijding van slijmvliesaandoeningen met onstekingsachtige of degeneratieve respectieve-15 lijk metaplastische veranderingen alsmede voor de orale behandeling van rheumatische ziekten, in het bijzonder dergelijke ziekten van ontstekingsachtige en degeneratieve aard, die gewrichten, spieren, pezen en andere delen van het bewegingsapparaat aantasten. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn de primaire 20 chronische polyarthritis, spondylarthritis ankylopoetica Bechterew en arthropathia psoriatica.

De tumor-remmende werking van de produkten volgens de uitvinding is significant* Men nam bij de papüoomproef (Europ. J. Cancer 10, 731-737 [1974] een regressie waar van de met dimethylbenzantra-25 ceen en crotonolie geïnduceerde tumoren. De diameters van de papillomen namen in verloop van 2 weken bij intraperitoneale toediening van 30 mg all-E-4-methyl-7-(5i6,7»8-tetrahydro-5,5»8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2,if,6-octatriëenzuurethylester ongeveer 49 % af.

30 De verbindingen met de formule 1 kunnen als geneesmiddelen worden toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten. De voor de systemische toepassing dienende preparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid, doordat men aan een verbinding met de formule 1 als werkzaam bestanddeel niet-toxische, inerte, 35 op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers toevoegt. De middelen kunnen enteraal of parenteraal worden toegediend. Voor de enterale toediening zijn bijvoorbeeld middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragées, siropen, suspensies, oplossingen en suppositoria geschikt. Voor de parente-40 rale toediening zijn middelen in de vorm van infusie- of injectie- 8302136 ~ ' if oplossingen geschikt.

De doseringen» waarin de produkten volgens de uitvinding kunnen worden toegediend, kunnen afhankelijk van de toedienings-wijze en toedieningsweg alsmede van de behoeften van de patient 5 variëren.

De produkten volgens de uitvinding kunnen in hoeveelheden van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 mg dagelijks in een of meer doseringen worden toegediend. Een voorkeur verdienende toedieningsvorm wordt gevormd door capsules met een gehalte van ongeveer 10 0,1 mg tot ongeveer 1,0 mg werkzame stof.

De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten. Tabletten of korrels kunnen bijvoorbeeld een reeks bindmiddelen, vulstoffen, dragerstoffen of verdunnings-middelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de 15 vorm van een steriele, met water mengbare oplossing verkeren.

Capsules kunnen naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten. Verder kunnen smaakverbeterende toevoegsels, alsmede de gewoonlijk als conserveer-, stabiliseer-, emulgeermiddelen en middelen voor het vochtig houden gebruikte 20 stoffen, verder ook zouten voor het veranderen van osmotische druk, buffers en andere toevoegsels aanwezig zijn.

De bovenvermelde dragerstoffen en verdunningsmiddelen kunnen uit organische of anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische 25 gom, polyalkyleenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de bereiding van de preparaten gebruikte hulpstoffen niet giftig zijn.

Voor de plaatselijke toepassing worden de produkten volgens de uitvinding bij voorkeur in de vorm van zalven, tincturen, 30 cremes, oplossingen, lotions, sprays, suspensies en dergelijke gebruikt. De voorkeur verdienen zalven en cremes alsmede oplossingen. Deze voor de plaatselijke toepassing bedoelde preparaten kunnen worden bereid, doordat men de produkten volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel mengt met niet-giftige, inerte, 35 voor plaatselijke behandeling geschikte, op zichzelf in dergelij-ke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers.

Voor de plaatselijke toepassing zijn op doelmatige wijze ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,3-gew.procents, bij voorkeur 0,02 tot 0,1-gew.procents oplossingen alsmede ongeveer 0,05 tot onge-40 veer 5-gew.procents, bij voorkeur ongeveer 0,05 tot ongeveer 8302136 5 «r » 1-gew«procents zalven of cremes geschikt.

De preparaten kunnen eventueel zijn gemengd met een anti-oxydatiemiddel, bijvoorbeeld tocoferol, N-methyl-/-tocoferamine, alsmede gebutyleerd hydroxyanisool of gebutyleerd hydroxytolueen.

5 Voorbeeld I

Aan 23>4 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-ethyl]-trifenylfosfoniumbromide in 150 ml droge tetrahydro-furan werden bij -15°C langzaam onder roeren 2é,25 ml 1,6 molair butyllithium (in hexaan) toegevoegd. Na 30 minuten werd bij dezelf-10 de temperatuur 6,72 g (40 mmol) all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-penta-diëenzuurethylester in 30 ml tetrahydrofuran druppelsgewijs toegevoegd en vervolgens werd nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.

Na toevoeging van ethylacetaat werd de organische fase met 0,1 N zoutzuur geschud, met water gewassen totdat de wasvloeistof neu-15 traal reageerde, op magnesiumsulfaat gedroogd en met behulp van een rotatieverdamper geconcentreerd. Tweemaal kristalliseren van het residu uit ongeveer 100 ml ethanol gaf 3,47 g (24 %) (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7» 8-tetrahydro-5»5*8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-2,4,6-octatriëenzuurethylester met een smeltpunt van 87,5 -20 89°C. Uit de moederloog kon door middel van chromatografie nog 1,6 g zuiver produkt worden verkregen.

De all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadi ëenzuurethylest er kan als volgt worden bereidi a) 43,23 g fosfonoazijnzuur-triëthylester werden bij 4,63 g 25 natriumhydride in 100 ml droge tetrahydrofuran gevoegd. Vervolgens werden bij 0-5°C 25,0 g (0,18 mol) /-acetoxy-tigline-aldehyd in 50 ml tetrahydrofuran druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd 20 uren bij kamertemperatuur geroerd, met 200 ml ethylacetaat verdund, met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen en 30 op magnesiumsulfaat gedroogd. Concentreren en destilleren bij 103°C/0,35 mm Hg leverden 28,6 g (76 %) 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester.

b) 27,5 g 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester, 20 g natriumcarbonaat en 2 ml triethanolamine werden in 250 ml ethanol 35 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na toevoeging van ethyl acetaat werd met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Destillatie bij 110°C/0,4 mm Hg gaf 15,7 g (71 %) 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexa-dieenzuur-ethylester.

40 c) 11,7 g 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadieenzuur-ethylester werden 8302136 * * 6 in 200 ml dichloormethaan met 30 g mangaan(IV)oxide bij kamertemperatuur if uren geroerd. De reactieoplossing werd gefiltreerd, geconcentreerd en het residu werd uit hexaan/cyclohexaan herkris-talliseerd. Men verkrijgt 9,1 g (78 %) 5-formyl-if-methyl-2,if-pen-5 £adiëenzuur-ethylester met een smeltpunt van if8-if9°C.

Voorbeeld II

Analoog aan voorbeeld I verkreeg men uit 1-methyl-3-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexeen-1-yl)allyl-trifenylfosfoniumchloride en 5-formyl-if-methyl-2,if-pentadiëenzuurethylester de if,7-dimethyl-10 9-(2,6,6-trimethyl-1 -cyclohexeen-1 -yl) -2 ,if, 6,8-nonatetraeenzuur- ethylester, smeltpunt 65-66°C (uit methanol).

Voorbeeld III

Analoog aan voorbeeld I verkreeg men uit 1-methyl-3-(2,3,6-trimethyl-if-methoxyfenyl)allyl-trifenylfosfoniumchloride en 15 5-formyl-if-methyl-2,if-pentadiëenzuur-ethylester de (all E)-9-(if-methoxy-2,3,6-trimethylf enyl) -if, 7-dimethyl-2, if, 6,8-nonat etraeen-zuur-ethylester.

Voorbeeld IV

9 g (all-E)-if-methyl-7-(5,6,7»8-tetrahydro-5»5»8,8-tetra-20 methyl-2-naftyl-2,if,6-octatriëenzuur-ethylester werden opgelost in 200 ml ethanol en er werd een oplossing van 8,2 g kaliumhydro-xide in 20 ml water toegevoegd. Na gedurende 18 uren roeren bij kamertemperatuur goot men het reactiemengsel op ijswater, zuurde men aan met 2 N zwavelzuur en filtreerde men het verkregen zuur 25 af. Na herkristalliseren uit methanol verkreeg men 7,8 g (all-E)-if-methyl-7- (5 * 6,7,8-t etrahydr o-5,5*8,8-t e trame thyl-2 -naf tyl) -2,if,6-octatriëencarbonzuur als gele kristallen, smeltpunt 232-234°C.

Voorbeeld V

30 if,5 g (all-E)-if-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5»8,8-tetra- methyl-2-naftyl)-2,if,6-octatrieencarbonzuur werden opgelost in 200 ml tetrahydrofuran en er werden 2,6 g 1,1•-carbonyldiimidazool toegevoegd. Na gedurende 3 uren roeren bij kamertemperatuur koelde men op 5-10°C en leidde gedurende 1 uur een ethylaminestroom 35 in. Na verwijdering van het koelbad roerde men gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Vervolgens goot men het reactiemeng-sel op ijswater, zuurde aan met 6 N zwavelzuur en extraheerde met ethylacetaat. De organische fase werd met 2 N sodaoplossing en met verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, op natriumsulfaat ge-ifO droogd en ingedampt. Na verdere zuivering van het ruwe produkt 8302136 » * 7 door chromatografie over kiezelgel (loopmiddel dichloormethaan/ aceton.= 95:5) en herkristallisatie uit tolueen verkreeg men 1,6 g N-ethyl-4-methyl-7-(5f6,7,8-tetrahydro-5*5*8,8-tetramethyl- 2-naftyl)-2,4,6-octatrieenzuuramide als gele kristallen, smelt-5 punt 158-159°C.

Voorbeeld VI

Bereiding van een massa voor het vullen van capsules met de volgende samenstelling: all-E-4-methyl-7-(5 »6,7* 8-tetrahydro-10 5 * 5,8,8-t etramethyl-2-naftyl)-2,4,6- octatriëenzuur-ethylester 0,1 mg wasmengsel 50,5 mg plantenolie 98*9 mg trinatriumzout van ethyleendiaminetetra-15 azijnzuur 0,5 mg 8302136

Claims (5)

1. Verbindingen met de formule 1, waarin R een rest met de 2 formule 2, 3 of ^ R een hydroxyl-, alkoxy-, amino-, mono- of dialkylaminogroep, R^ een alkylgroep of een halogeenatoom, R^ een 5 8 5 alkylgroep, R een alkoxygroep, R een waterstofatoom of een al- 7 kylgroep en R een alkylgroep of een halogeenatoom voorstellen.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een rest met de formule b en R^, R^ en R^ alkylgroepen, R^ een alkoxygroep en g R een waterstofatoom voorstellen. 10 3 · (all-E-if-Methyl-7-(5,6,7,8-t etrahydro-5,5,8,8-1 etramethyl- 2-naftyl)-2,if,6-octatrieenzuur-ethylester. 4· if,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1 -cyclohexeen-1 -yl)-2, if ,6,8-nonatetraeenzuur ethyl ester, (all-E) -9-( if-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)-if,7-dimethyl-2,if ,6,8-nonatetraeenzuur-ethylester, 13 (all-E)-if-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naftyl)-2,if,6-octatriëencarbonzuur en N-ethyl-if-methyl-7-(5,6,7,8-t etrahydr o-5,5,8,8-t etramethyl-2-naf tyl-2, if, 6-oc tatriëenzuuramide. 5· all-E-5-Formyl-if-methyl-2,if-pentadiëenzuurethylester ·

6. Verbindingen volgens conclusie 1-5 bij de behandeling 20 van neoplasmata, premaligne lesies, acne,· psoriasis of rheumati- sche aandoeningen van ontstekingsachtige of degeneratieve aard.

7. Farmaceutische preparaten op basis van een verbinding volgens conclusies 1 - 5«

8. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de for- 25 mule 1 of volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule R A omzet met een , 1 2 verbinding met de algemene formule 5, waarbij R en R de m conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben en A een 1-(trifenylfos-fonium)-ethylgroep met de formule 6 voorstelt, waarin X een fenyl-30 groep en Y het anion van een organisch of anorganisch zuur voorstelt en B formyl voorstelt, of A acetyl voorstelt en B een dial-koxyfosfinylmethylgroep met de formule 7 voorstelt, waarin Z een alkoxyrest voorstelt, en dat men desgewenst een verkregen carbon-zuurester in een carbonzuur of een carbonzuuramide omzet. 8302136 -*> ·«► i CH, Cjj 1 1 3 /3 R - C = CH - CH = C - CH = CH - COR2 i 1 h3c\^CH3 h3c\^-CH3 h3^ CH3 J k r3 R\^\^CH=CH_“ 1 CH3 R3 R? I B - CH = C - CH a CH - COR2 R6 I L 1 n2c^HKl2 - y - -CH--?Cz'ÏT'"· ^ 2 o \ 8302136