NL8203204A

NL8203204A - Synthese van derivaten van codeine en andere 3-0-alkylmorfines.

Info

Publication number: NL8203204A
Application number: NL8203204A
Authority: NL
Original assignee: Univ Florida State
Priority date: 1981-08-17
Filing date: 1982-08-16
Publication date: 1983-03-16
Also published as: YU163784A; US4472253A; FR2515184A1; YU177182A; YU163684A; CA1198423A; FR2515184B1

Description

»'. # - 1 - r Synthese van dLerivaten van codeine en andere 3-0-alkylmorfines.

De uitvinding heeft betrekking op de synthese van 1^-hydroxymorfinanen meer in het bijzonder op een nieuwe en ver-5 beterde werkwij ze ter bereiding van noroxycodon, noroxymorfon en bepaalde nieuwe tussenprodukten, die nuttig zijn bij dergelijke syntheses.

1 i+-Hydroxymorfinanen, zoals naloxon, naltrexon, en nalbufine zijn belangrijke morfinederivat en vanwege hun ge-10 drag als potente analgetika en/of narkotische antagonisten. Voor- dat de uitvinding werd gedaan, waren de meest praktische syn-thetische routes ter bereiding van deze farmaceutika die via thebaine als uitgangsmateriaal. Volgens een dergelijk konventio-neel proces wordt thebaine geoxydeerd tot 1hydroxycodeinon 15 door gebruik te maken van m-chloorperbenzoezuur in een azijnzuur/ trifluorazijnzuurmengsel of door een mengsel van waterstofperoxyde en mierenzuur. 1 Hydroxycodeinon wordt katalytisch gereduceerd tot oxycodon dat op zijn beurt O-gedemethyleerd wordt met bo-riumtribromide tot oxymorfon. Na blokkering van de hydroxylgroe-20 pen met een geschikt blokkeringsmiddel, zoals acetylgroepen, laat men het oxymorfonderivaat reageren met cyanogeenbromide ter verkrijging van een R-cyaandihydronormorfinonderivaat, dat daarna gehydrolyseerd wordt tot 1 ii-hydroxydihydronormorfinon (noroxymorfon). Hoewel de synthese effektief is, is de beschik-25 baarheid van thebaine beperkt en de prijs hoog, hetgeen bijdraagt in de hoge prijs van het noroxymorfon en de ervan afgeleide 1 if-hydroxymorf inanen.

Vanwege de schaarsheid en de hoge prijs van thebaine, zijn pogingen gedaan in de techniek om te komen tot nieuwe 30 werkwijzen ter synthese van noroxymorfon en noroxycodon.

Vanwege de betrekkelijk lage prijs en de overvloe-digheid ervan zijn codeine en andere 3-0-alkylmorfines aantrek-kelijk en gemakkelijk beschikbare potentiele voorlopers voor noroxymorfon. De sleutelomzetting die vereist is om te komen 35 van codeine tot noroxymorfon is oxydatie op de allylplaats om 8203204

* V

- 2 -

< S

~ te voorzien in het 1U-hydroxyderivaat. De direkte allylische oxydatie van codeine heeft echter slechts beperkt sukses gehad en wordt in het algemeen gekenmerkt door lage ophrengsten. Zo zijn er bijvoorbeeld pogingen gedaan om de 1U-hydroxygroep in te 5 : voeren door oxydatie met chroomzuuranhydride en zwavelzuur, met mangaandioxyde, met seleendioxyde en met t-butylhydroperoxyde. Geen van deze pogingen hebben geleid tot 1^-gehydroxyneerde pro-dukten in bevredigende ophrengsten. Andere pogingen zijn gedaan om thebiane te synthetiseren uit codeine of codeinon, om hier-10 door de schaarsheid en de prijs van dit tussenprodukt te drukken, waaruit de 1 ίΐ-hydroxyverbindingen kunnen worden geproduceerd op bekende wijzen met betrekkelijke doelmatigheid.

Er is echter een onvervulde behoefte gebleven in de techniek naar nieuwe en efficiente methodes ter bereiding 15 van noroxycodon en noroxymorfon met codeine.

Onder verscheidene doeleindsivan de uitvinding vallen daarom het voorzien in een nieuwe werkwijze ter bereiding van noroxycodon en noroxymorfon waarbij men uitgaat van een betrekkeli jk overvloedige grondstof , zoals codeine; het voorzien 20 in een dergelijke werkwijze, volgens welke de 1U-hydroxymorfinan- voorlopers ekonomisch kunnen worden bereikt; het voorzien in een dergelijke werkwijze, volgens welke dergelijke voorlopers kunnen worden bereid in hoge opbrengst; het voorzien in een dergelijke werkwijze, die kan worden uitgevoerd op een betrekkelijk 25 doelgerichte wijze zonder uitgebreide afscheidingen; het voor zien in een dergelijke werkwijze, die onderworpen is aan effek-tieve en routine proceskontrole; en het voorzien in een dergelijke werkwijze, die betrouwbaar kan werken onder levering van noroxycodon en noroxymorfon in hoge kwaliteit.

30 Het is een verder doel van de uitvinding te voor zien in bepaalde nieuwe tussenprodukten, die nuttig zijn bij de synthese van noroxycodon en noroxymorfon en te voorzien in werkwijzen ter bereiding van dergelijke tussenprodukten.

Globaal is de uitvinding daarom gericht op een 35 nieuwe werkwijze ter bereiding van een N-gesubstitueerd 3-0- 8203204 * · - 3 - ·> alkylnormorfinonenolaat -van de formule 1, vaarin R is ' 0 il K11 -c- 5 of cyaan en R^ ^ een alifatisehe, aryl, oxyalifatische of aryloxy- substituent kan zijn. R^ is een acylgroep en R^ is een lagere alkylgroep. Volgens de verkvijze laat men een N-gesubstitueerde 3-0-alkylnormorfinonderivaat van de struktuurformule 2, -waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, reageren met een 10 zuuranhydride van de formule (RgJ^O of een acylhalogenide van de formule R^-X, vaarin X een balogeen is en R^ de eerder gegeven betekenis heeft, in aanvezigheid van een base.

De uitvinding is verder gericht op een verkvijze 15 ter bereiding van een N-gesubstitueerd 3-0-alkyl 1U-hydroxynor- morfinonderivaat van de formule 1, vaarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben. Yolgens deze verkvijze brengt men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnormorfinonenolaatsubstraat in kontakt met en laat reageren met singletzuurstof. Het enolaat beeft 20 de struktuurformule 1, vaarin R^, R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben.

Ook onder de uitvinding valt een verkvijze ter bereiding van een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxymorfonderivaat van de struktuurformule 3, vaarin R^ en de eerder gegeven 25 betekenis hebben. De verkvijze bestaat uit het katalytisch hydrogeneren van een N-gesubstitueerd 3-0-alkyl 1^-hydroxynor-morfinonderivaat van de struktuurformule

Verder valt onder de uitvinding een verkwijze ter bereiding van een 3-0-alkylnoroxymorfon van de struktuur-30 formule 5, vaarin R^ lager alkyl is. Volgens deze verkvijze hydrolyseert men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxymorfon-derivaat van de struktuurformule 3, vaarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, door het in kontakt te brengen met een zuur in aanvezigheid van vater.

35 De uitvinding is verder gericht op een verkvijze 8203204 « ψ - k - ' ter bereiding van noroxymorfon. Volgens deze werkwijze laat men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxymorfonderivaat van de formule 3, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, reageren met een zu.nr bestaande uit boriumtribromide en/of pyri-5 diniumchloride ter' bereiding van een N-gesubstitueerd noroxymor-fonderivaat van de formule 6, waarin R^ de eerder gegeven beteke-nis heeft. Het noroxymorfonderivaat wordt daarna gehydrolyseerd * met een zuur in aanwezigheid van water tot noroxymorfon.

De uitvinding is verder gericht op een nieuwe 10 verbinding van de struktuurformule 1, waarin R1 is 1 0

II

E11 -c- of cyaan, R^ een alifatische, aryl, oxyalifatische of acyloxy-groep is, R^ acyl en R^ lager alkyl.

15 Verder valt onder de uitvinding een verbinding van de struktuurformule 1+ s waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben. Ook valt onder de uitvinding een verbinding van de formule 7, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben.

20 Andere doeleinden en kenmerken zullen ten dele duidelijk zijn en ten dele hierna worden uiteengezet.

Beschri.jving van de voorkeursuitvoeringsvormen.

Volgens de uitvinding voorziet men in een nieuwe 25 ekonomische en efficiente methode ter bereiding van noroxycodon en noroxymorfon uitgaande van codeine en verwante 3-0-alky1-derivaten van morfine. Er wordt dus voorzien in een nieuwe en voordelige route voor de synthese van verschillende 1^-hydroxymorfinanen, zoals naloxon, naltrexon en nalbufine. De 30 werkwijze volgens de uitvinding voorziet ook in bepaalde nieuwe tussenprodukten, die nuttig zijn bij de synthese van andere produkten evenals nieuwe methodes voor de bereiding van derge-lijke tussenprodukten.

De doelmatigheid en de voordelen van de werkwijze 35 volgens de uitvinding worden mogelijk gemaakt door de kombinatie 8203204 -5-- > » van verscheidene essentiele nieuwe opvattingen en technieken.

Hieronder vallen de If-demethylering van codeine of een codeine-analoog uitgangsmateriaal alvorens dit te oxyderen; blokkering van de aminogroep door substitutie van een cyaangroep of omzetting 5 in een amide; en invoering van de 1 k-hydroxygroep door oxydatie van een enolaat van een N-gesubstitueerd norcodeinon of ander H-gesubstitueerd 3-0-alkyImorfinon door singletzuurstof, dat chemisch wordt opgewekt of door invallen van licht. Dergelijke syntheseroutes verschaffen hoge opbrengsten, goede betrouv-10 baarheid en een op het doel gerichte beverking en regeling bij elke stap van de synthese. Er worden hoge totale opbrengsten verkregen bij het omzetten van codeine in noroxymorfon en nor-oxycodon en er is een aanmerkelijke afname in de produktie-kosten van 1 t-hydroxymorfinanen in vergelijking met de verk-15 vijzen, vaarbij men thebaine als uitgangsmateriaal gebruikt.

Hoewel het primaire doel en de funktie van de uitvinding is het omzetten van een grondstof, zoals codeine in noroxymorfon, vorden nieuwe tussenprodukten geproduceerd in de loop van de totale synthese en wordt voorzien in bijzonder 20 nieuwe methodes zowel ter bereiding van de nieuwe tussenproduk ten als voor noroxycodon. Bepaalde andere tussenprodukten zijn bekende verbindingen, die bereid kunnen worden door in de techniek onderkendemethodes anders dan die, velke specifiek hierin worden geopenbaard. Eventueel kan men de gevenste pro-25 dukten bereiden onder toepassing van elk van de verschillende tussenprodukten als uitgangsmateriaal.

Bij voorkeur is het uitgangsmateriaal echter codeine of een ander 3-0-alkyImorfine zoals ethyImorfine (3-0-ethylmorfine) of propyImorfine (3-0-propyImorfine). In het 30 algemeen heeft het aanvankelijke uitgangsmateriaal de formule 8, waarin R^ lager alkyl is. Wanneer R^ methyl is, is het uitgangsmateriaal codeine, wat een natuurlijke komponent is van opium. Zowel codeine als de hogere alkylanalogen ervan worden echter gemakkelijk afgeleid door alkylering van morfine, 35 wat de hoofdkomponent van opiumextrakten is.

8 2 0 3 2 0 4 - 6 -

Bij de begintrap van de synthese wordt codeine of een ander uitgangsmateriaal van de formule 1 R-gedemethyleerd onder voming van een R-gesubstitueerd 3-0-alkylnormorfine van de formule 9, waarin R1 cyaan is of , 0

5 II

R12 -C- en R een Gxy- alifatische of aryloxygroep is. R^ han dus bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, heptoxy, fenoxy, hutenoxy, henzyloxy of naftyl-oxy zi jn. De R-demethylering wordt uitgevoerd door de verhinding 10 van de formule 1 te laten reageren met een cyanogeerihalogenide of een halogeen mierenzure ester van de formule 0

II

x-c-R12, waarin X een halogeen is, bij voorkeur broom of chloor. De R-15 demethyleringsreaktie wordt bevorderd door de aanwezigheid van een zwakke base, zoals kaliumbicarbonaat of natriumacetaat en wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals chloroform, dichloorethaan, dioxan, tolueen, benzeen of andere gehalo-geneerde of aromatische oplosmiddelen. Dit is een bekende reaktie, 20 die gemakkelijk plaatsvindt bij atmosferische druk en gematigde temperatuur, bijvoorbeeld 50-100° C binnen een tijdsduur van verscheidene uren. Bij voorkeur gebruikt men een overmaat van het demethyleringsreagens samen met ongeveer 1 equivalent van de zwakke base per equi'valent van het substraat van de formule 25 1. Desgewenst kan men het produkt R-gesubstitueerd 3-0-alkyl normorfine winnen door de reaktieoplossing te wassen, te drogen en het oplosmiddel te verdampen. Anderzijds kan men de volgende trap van de synthese uitvoeren zonder een winningstrap.

Bij de volgende trap van de synthese oxydeert 30 men het R-gesubstitueerd 3-0-alkylnormorfine tot een N-gesubsti-tueerd 3-0-alkyInormorfinon van de formule 2, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben. Dit is ook een bekende reaktie, die kan worden uitgevoerd in goede opbrengst met elk van een verscheidenheid van gewone alkoholoxydatiemiddelen. Voor-35 delig gebruikt men mangaandioxyde als het oxydatiemiddel en vormt 8203204 * - 7 - van een brij in een oplossinglet N-gesubstitueerde 3-0-alkylnormor-fine, bijvoorbeeld de reaktieoplossing geproduceerd bij de R-demfethyleringstrap. De oxydatiereaktie vordt bij voorkeur uitge-voerd bij een temperatuur van 0-50° C, bet meest geschikt en 5 effektief bij kamertemperatuur. Het normorfinonprodukt kan vorden gewonnen door konventionele methodes, bijvoorbeeld filtratie van de reaktieoplossing en verdamping van het oplosmiddel.

Men bereidt vervolgens een dienolester door de verbinding van de formule 3 te laten reageren met een zuuranhy- 10 dride van de formule (R0) 0 of een acylhalogenide R -X, waarin d d d X balogeen is en R^ een acylgroep. Anderzijds kan men deze trap van de synthese uitvoeren door reaktie van bet anhydride of acylhalogenide met een N-aeyl 3-0-alkylnormorfinon. In het algemeen behelst deze stap daarom de bereiding van een enolaat-15 ester van een H-gesubstitueerd 3-0-alhylnormorfinon van de formule 1, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, R« cyaan is of 1 0 if R^-C-, en R^ een alifatische , oxyalifatische, 20 aryl of aryloxygroep is door reaktie van bovengenoemd zuuranhydri- de of acylhalogenide met een verbinding van de formule 2.

De verbindingen van de formule 1 zijn nieuwe tussenprodukten die nuttig zijn bij de synthese van noroxycodon en noroxymorfon en andere tussenprodukten.

25 Bij de bereiding van het nieuwe enolaat, is een voorkeursreagens azijnzuuranhydride, maar acetylchloride, pro-pi onzuur anhydride, propanoylbromide, benzoezuuranhydride, benzo-ylchloride en andere gewone anhydrides en zuurhalogenides kunnen 00k worden gebruikt. Men gebruikt een overmaat aan acylerings-30 middel, typisch 1-10 equivalenten per equivalent van substraat van de formule 2. De reaktie kan plaatsvinden in elk konventio-neel inert oplosmiddel, waaronder die gebruikt bij de R-demethy-lerings en normorfineoxydatiereakties. In het geval van acety-lering echter vormt het azijnzuuranhydride zelf bij voorkeur 35 het reaktiemedium. Een base zoals natriumacetaat, pyridine, tri- 8203204

* V

- 8 - ’ ethylamine of andere tertiare amines bevorderen of katalyseren de reaktie. Amines zijn de voorkeurskatalysatoren, wanneer een acylhalogenidereagens wordt gebruikt. Wanneer men een anhydride toepast, verdient het zout van een zwak zuur de voorkeur, 5 liefst een zout van hetzelfde zuur, waarvan het anhydride is afgeleid. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van 80-100° C, hoewel dit trajekt niet in het algemeen kritisch is. Wanneer de reaktie pla'ats-vindt in een zuuranhydridemedium, wordt zij geschikt uitgevoerd 10 onder atmosferische terugvloeiomstandigheden. Buitengewoon lange reaktieduren kunnen enige verlaging aan opbrengst ver-oorzaken en de optimum reaktieduur varieert omgekeerd met de temperatuur. Zo beeindigt men bij voorkeur bij acetylering in een zuuranhydridemedium, dat 10 gew.delen N-ethoxycarbonylnorco-15 deinon en 1 gew.deel natriumacetaat bevat, de reaktie bij voor keur na ongeveer 1,5 uur bij koken aan een terugvloeikoeler onder atmosferische druk.

Bij de volgende stap van de synthese laat men een enolaatsubstraat van de formule 1 reageren met singlet-20 zuurstof am een hydroxylgroep op de 1U-plaats te substitueren en de enolaatstruktuur te oxyderen tot een normorfinonstruk-tuur, waarbij men een W-gesubstitueerd 3-0-alkyl 1 U-hydroxy-normorfinon verkrijgt van de formule h. De verbindingen van de formule k zijn ook nieuwe tussenprodukten.

25 De oxydatie van het enolaat wordt bij voorkeur uitgevoerd door het enolaatsubstraat in kontakt te brengen met zuurstof in aanwezigheid van een gevoeligmakend middel, dat effektief is voor het vormen van singletzuurstof uit mole-kulaire zuurstof in aanwezigheid van licht. Voorkeursgevoelig-30 makers zijn onder andere bengaals rood (alkali zout van h,5,6,7-tetrachloor 2',U',5',T'-tetrajoodfluoresceine) en methyleen blauw ((3,7-bis (dimethylamino) fenothiazin -5-iumchloride), waarbij de laatste uit ekonomische overwegingen de voorkeur verdient. Andere nuttige gevoeligmakers zijn onder andere 35 eosine, erythrosine, chlorophyll A, chlorophyll B, hematoporfyri- 8203204 - 9 - ne en zinktetrafenylporfine. Elk van deze katalyseert vorming van singletzuurstof in aanvezigheid van zichtbaar licht. Bij voorkeur bereidt men een oplossing, die de gevoeligmaker bevat en de verbinding van de formule 1 in een oplosmiddel ervoor, 5 bi«j voorkeur een gehalogeneerde koolwaterstof of mengsel ervan met een primaire alkohol. Aromatische verbindingen, ketonen en zwavelkoolstof kunnen ook worden gebruikt als oplosmiddelen. De oplossing wordt dan in kontakt gebracht met zuurstof en bestraald met licht, waarbij de oxydatiereaktie snel voort-10 schrijdt bij gematigde temperatuur. Het kontakt wordt voorde- lig bewerkstelligd door een stroom zuivere molekulaire zuurstof door de oplossing te laten borrelen, maar lucht kan ook worden gebruikt als zuurstofbron. Het verdient ook de voorkeur dat het reaktiemengsel op een temperatuur beneden kamertemperatuur 15 wordt gehouden, in het'algemeen in het trajekt van -20° C tot • +25° C om ontleding van tussenprodukten te voorkomen, die ge-vormd worden in de loop van de reaktie. De hoeveelheden van de komponenten van de reagensoplossing zijn niet kritisch maar . . -4 _3 typisch kan de reaktieoplossxng 10 tot 10 molen per liter 20 van de gevoeligmaker bevatten. Hadat de reaktie voltooid is, typisch in 6~2b uur, voegt men thioureum toe aan de reaktie-oplossing om peroxydes erin te ontleden. Het produkt van de formule 4 kan worden gewonnen door konventionele oplosmiddelver-dampings- en wastrappen. Hoewel de synthese eventueel kan ver-25 lopen vanaf codeine of ander 3-0-alkylmorfineuitgangsmateriaal via de vorming van het produkt van formule 4 zonder winning van elk van de produkten van de formules 8, 9, 2 en 1, is het van belang het produkt van de formule 4 te isoleren uit de methyleen blauw of andere gevoeligmaker alvorens verder te 30 gaan met de opvolgende trappen van de synthes e van noroxycodon of noroxymorfon.

Anderzijds kan men oxydatie van het enolaat uitvoeren met chemisch opgewekt singletzuurstof. Versehillende konventionele systemen voor chemische opwekking kunnen worden 35 gebruikt, waaronder waterstofperoxyde en natriumhypo-chloriet, 8203204 -10- waterstofperoxyde en perzuren in alkalische oplossing, of thermische ontleding van het ozon-trifenylfosfietprodukt. Oxy-datie van het enolaatsubstraat wcrdt uitgevoerd door het sub-straat in kontakt te brengen met een van de bovengenoemde rea-5 genssystemen.

Men bereidt een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxy-morfon van de formule 3 door katalytisehe hydrogenering van de verbinding van de formule ij·. Men meent dat de verbindingen van de formule 3 ook nieuw zijn. Hydrogenering van de verbin-10 dingen van de formule 4 wordt typisch uitgevoerd bij een druk van 1-10 atmosfeer onder toepassing van een platinametaal-op-drager katalysator, bijvoorbeeld 3-10 % palladium op koolstof, gesuspendeerd in een oplossing van de verbinding van de formule U. Alkoholen en alkohol/wateimengseIs zijn de voorkeursoplos-15 middelen Voor gebruik bij de hydrogeneringstrap. Konventionele katalysatorconcentratie en temperaturen kunnen worden gebruikt. De reaktie vindt gemakkelijk plaats bij 1 atmosfeer onder toepassing van een 50 gew.% (op substraatbasis) van 10 % Pd/C katalysator. Voor commerciele uitvoeringen kan men echter 20 de voorkeur geven aan hogere drukken en lagere katalysator- eoncentraties. Het produkt van de formule 3 wordt gewonnen door de katalysator af te filtreren en het oplosmiddel uit het filtraat te verdarapen.

Uit de verbinding van de formule 3 kan men nor-25 oxycodon of een ander 3-0-alkylnoroxymorfon van de formule 5 produceren in een trap en noroxymorfon van de formule 10 in twee trappen.

0m de verbinding van de formule 5 te produceren hydrolyseert men de verbinding van de formule 3 met een zuur in 30 aanwezigheid van water. Bij voorkeur gebruikt men zwavelzuur, maar andere minerale zuren zijn ook effektief. De zuurconcentra-ties bij deze trap zijn konventioneel en niet kritisch. De reaktie moet worden uitgevoerd bij ongeveer atmosferische terugvloeitemperatuur. Nadat de hydrolyse voltooid is, wint men 35 het produkt van de formule 5 door neutralisering van de zuur- 8203204 -11- ' oplossing met "base en extraheren van het produkt met een geschikt oplosmiddel, zoals chloroform.

Qm noroxymorfon (formule 10) te produceren, moet de verbinding van de formule 3 zowel O-gedealkyleerd als gehy-5 drolyseerd worden. Hydrolyse wordt uitgevoerd op de bovenbeschre- ven wijze, terwijl men O-dealkylering uitvoert door reaktie met een Lewis-zuur, zoals boriumtribromide of pyridiniumchloride, waarbij men de voorkeur geeft aan de eerste. Voor reaktie met BBr^j geeft men de voorkeur aan gehalogeneerde oplosmiddelen 10 en voert de reaktie voordelig uit bij -20° tot +25° C. De twee trappen van omzetting van de verbinding van formule 3 in die van de formule 10 kunnen worden uitgevoerd in willekeurige volgorde, dat wil zeggen hetzij volgens stap 1 of volgens stap 2 van het formuleblad. De laatste stap levert echter in het 15 algemeen bet ere opbrengsten en verdient daarom de voorkeur.

Elke stap van de syntheseroute van de uitvinding is een betrouwbare recht op zijn doel afgaande bewerking, waarbij geen uitgebreide afscheidingen vereist zijn voor het winnen van reaktieprodukt. Bovendien kunnen, zoals hierboven 20 vermeld, de eerste vier trappen van de totale synthese (N-de- methylering; oxydatie tot morfinonstruktuur; voraing van enolaat en singletzuurstofreaktie om de 1U-hydroxygroep in te van voeren) worden uitgevoerd zonder zuiveringAussenprodukten.

Het verdient de voorkeur, dat het N-gesubstitueerde 3-0-alky1-25 normorfinonprodukt van de formule 2 wordt gewonnen en opgelost in een zuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride voor de enolaat (foimule 1) vormingstrap. In ieder geval is de werkwijze onder-worpen aan routine en effektproceskontrole om de lU-hydroxy-morfinanvoorlopers in hoge opbrengst te produceren.

30 De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.

Voorbeeld I

Men bereidt een reaktiemengsel, dat codeine bevat (1,00 g; 3,3^ mmol; geleverd door Mallinckrodt Inc. van 35 St. Louis, Missouri), 1,90 ml (20,0 mmol) ethylchloorformiaat 8203204 -12- ' en 0,386 g (3,86 mmol) vatervrij kaliumearbonaat in 100 ml chloro- formoplosmiddel. Men kookt dit mengsel onder stikstof bij atmos-ferische druk gedurende 8 uur aan een terugvloeikoeler om de reaktie van het ethylchloorformiaat en de codeine te beverk-5 stelligen. Aan het' eind van de reaktie koelt men de oplossing, vast verscheidene malen met water, droogt boven vatervrij natriumsulfaat en verdam.pt ter verkrijging van 1,19 g (3,3¼ mmol, 100 %) N-methoxycarbonylnorcodeine als een kleurloze olie. De struktuur van het produkt vordt bevestigd door de 10 volgende analyse: IR 2,81-3,0¼ 9br), 5,97; MR 6,66 (1, d, J=8,5, H-2), 6,55 (1, d, J=8,5, H-1), 5,7¼ (1, d, J=9,0, H-7), 5,27 (1, J=9,0, H-8), ¼,86 (1, d, J=7,5, H-5), ^1¼ (2, m, OCHgCH ), 3,82 (3, s, OMe), 1,26 (3, m, OCH^CH^); massaspektrum m/e 357 (M+, 68), 2¼1 (100), 209 )95), 181 (32).

15 Men lost het ruve N-ethoxycarbonylnorcodeinepro- dukt dan op in 500 ml chloroform, en mengt 10 g mangaandioxyde met de oplossing, en roert de verkregen brij bij kamertem-peratuur gedurende 10 minuten. Men verwijdert dan vaste stoffen uit het mengsel door filtratie door celliet en verdampt het 20 filtraat om 1,10 g van een olie te verkrijgen. Men zuivert dit ruve produkt door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel/15 % water en een 50 % chloroform/hexaan elutiemiddel om 1,09 g (3,01 mmol; 90 %) N-ethoxycarbonylnorcodeinon te verkrijgen als een kleurloze olie. Pogingen om de olie te kris-25 talliseren zijn niet met sukses bekroond. De struktuur van het produkt vordt bevestigd door de volgende analyses: IR 5,96 MR 6,65 (1, d, J=9,0, H-2), 6,62 (1, d, J=10,0, H-8), 6,58 (1, d, J=9,0, H-1), 6,08 (1, d, J=10,0, H-7), ^95 en ^8¼ (l,br, s, H-9), b,66 (l,s, H-5), ¼,1¼ (2, m,0CH2CH3), 3,82 (3, s, OMe), 30 1,25 (3,m, OCHgCH^); massaspektrum m/e 355 (M+, 100), 266 (25), 251 (25), 2k0 (90), 239 (6o), 225 (¼7), 211 (32); 13C MR 193,71 (C-6), 155,37 (carbamaat C=0), ^6,88 (c-*0, ^5,16 (0-¼), ^2,97 (C—3), 133,16 (C-7), 128, 12 (C-12), 12^93 (C-11), 120^7 (C-1), 116,00 (C-2), 87,88 (C-5), 61,69 (carbamaat CH ), 57,11 35 (c-3 OMe), 50,65 (C-9), ¼3,63 (C-13), ^,36 (0-1¼), 38,15 (C-l6), 8203204 *· -13- 33,6U (C-15), 29,30 (C-1Q), 1^,70 (carbamaat CH^); UV max (MeOH) 229 nm ( 15,780), 282 (2127); 280° (c 0,30). Analyse (C20K21N05) C’ Rs W*

Men bereidt een oplossing, die 100 mg (0,282 mmol) 5 I-methoxycarbonylnorcodeinon bevat en 10 mg gesmolten watervrij natriumacetaat in 2 ml azijnzuuranhydride. Men kookt deze oplossing gedurende 1,5 uur onder stikstof bij atmosferische druk aan een terugvloeikoeler. Daarna vervij dert men overmaat azijn-. . o zuuranhydride bij 25 C onder hoog vacuo en verdunt bet residu 10 met water en extraheert met chloroform om 116 mg van een bruine olie te verkrijgen. Men zuivert dit ruwe produkt door chroma-tografie onder toepassing van een korte kolom van silicagel/ 15 % water en ether als elutiemiddel om het dienolacetaat te verkrijgen van H-ethoxycarbonylnorcodeinon (97 mg; 0,2½ mmol; 15 80 %) als een kleurloze olie. De struktuur van het produkt van deze reaktietrap wordt bevestigd door de volgende analyses: IR 5,70, 5,9^; NMB (60 MHz) 6,67 (1, d, J=9,0, H-2), 6,51 (1, d, J=9,0, H-1), 5,69 (1, d, J=6,5, H-8), 5,52 (1, d, J=695, H-7), 5,½ (1, s, H—5), 5,27-^,9¼ (1 brs, H-9), k, 11 (2, m, OCH^) 20 3,81 (3, s, OMe), 2,½ (3, s, OCOCH^, 1,21 (3, m, OCHgCH^; massaspektrum m/e 397 (M+, 1)-0^, 355 (78), 326 (35), 266 (1)-0), 25b (58), 253 (100).

Men bereidt een oplossing, die 97 mg N-ethoxycarbo-nylnorcodeinondienolacetaat (0,2½ mmol) en 10 mg bengaals rood 25 bevat in 50 ml van een oplosmiddel, dat bestaat uit 10 % methanol en 90 % methyleenchloride. Deze oplossing wordt mee-gesleept in zuurstof en bestraald gedurende 1 uur met twee zichtbaar licht lampen (G.E. Quartzline, DWI 120 volt, 650 watt). Gedurende de bestraling wordt de oplossing op 12° 0 gehouden.

30 Na bestraling van de oplossing voegt men 100 mg thioureum eraan' toe en roert het verkregen mengsel gedurende 12 uur om de per-oxydes te vernietigen, die gevormd zijn bij de singletzuurstof-reaktie. De oplosmiddelen worden daarna verdampt om een residu te verkrijgen, dat men oplost in chloroform, wast met water, 35 droogt boven natriumsulfaat en droogdampt om een ruw produkt te 8203204 -iU- verkrijgen in de vorm van een rode olie.(l13 mg). Een hoofd-komponent van deze olie isoleert men door preparatieve dunne-laagehromatografie (ether) ter verkrijging van een gele olie (63 mg, 0,17 mmol, 71 %) die men kristalliseert uit ethylacetaat/ 5 hexaan. Het gekristalliseerde produkt heeft een smeltpunt van 151+-155° C en wordt geidentificeerd als R-ethoxycarhonyl II+-hydro-xynorcodeinon door de volgende analyses: IR 2,83-3,10 (hr), 5,96 yu; RMR 6,7!+ (1, hr d, J=9,0, H-8), 6,71 (1, d, J=8,5, H-2), 6,61 (1, d, J=8,5, H-D 6,14 (1, d, j=9,0, H-7), 1+,72 (l, s, H-5), 10 1+,18 (2, m, 0CH2CH3), 3,85 (3, s, OMe), 1,33 (3, t, OCH^); massaspektrum m/e 371 (M+, 100) ,> 353 (1+7), 325 (35), 280 (U5); 13C HMR 191+,13 (C-6), 156,93 (earhamaat 0=0), 11+7,79 (C-8), 11+1+,55 (c-l+), 11+3,08 (C-3), 133,87 (C-7), 130,13 (C-12), 121+,22 (C-11), 120,06 (C-1) 155,75 (C-2), 86,82 (C-5), 68,13 (C-11+), 15 62,12 (earhamaat CH ), 56,96 (C-3 OMe), 55,90 (C-9), 1+7,32 (C-13), 37,60 (C-16), 31,61 (C-19), 27,57 (C-15), 11+,60 (earhamaat CH3); - 201° (e 0,30). Analyse (¾¾]¾) C, H, IT.

Voorheeld II

20 Men hereidt N-ethoxycarhonyl 1 l+-hydroxynorcodeinon volgens de syntheseroute heschreven in voorheeld I, maar zonder zuivering van de tussenprodukten. Wanneer men codeine (1,00 g; 3,31+ mmol) N-demethyleert met ethylchloorformiaat en oxydeert met mangaandioxyde zoals heschreven in voorheeld I, verkrijgt 25 men 1,00 g ruw N-ethoxycarhonylnorcodeinon. Men kookt dit tussen-produkt aan een terugvloeikoeler gedurende 1,5 uur met 100 mg natriumacetaat in 20 ml azijnzuuranhydride om het R-ethoxy-carhonylnorcodeinondienolacetaat (1,27 g) te verkrijgen als een donkerhruine gom. Reaktie van laatstgenoemd tussenprodukt met 30 singletzuurstof (100 mg hengaals rood in 500 ml 10 % methanol/ 90 % methyleenchloride gedurende 1,25 uur) verschaft een rode olie (1,1+0 g) die men zuivert door chromatografie over silicagel/ 15 % water onder toepassing van ether als elutiemiddel ter ver-krijging van 0,81 g (2,2 mmol; 66 % totaal uit codeine) R-ethoxy-35 carbonyl 1 l+-hydroxynorcodeinon als een geeloranje olie, die 8203204 -15- homogeen blijkt bij dunnelaagchromatografieanalyse, en die kristalliseert als beschreven in voorbeeld I.

Voorbeeld III

5 Men bereidt een oplossing, die 200 mg (0,539 mmol) N-ethoxycarbonyl 14-hydroxynorcodeinon bevat in 100 ml absolute ethanol. Men vormt een brij van 100 mg van een 10 % palladium-op-kool katalysator met de oplossing en laat vaterstof door de brij borrelen onder roeren gedurende 1 uur. Men filtreert de 10 suspensie om de katalysator te verwijderen en verdampt het fil- traat ter verkrijging van 180 mg (3,4 mmol; 90 %) H-ethoxycarbo-nylnoroxycodon als een heldere olie, die kristalliseert uit methanol/ether. Het gekristalliseerde produkt heeft een smelt-punt van 113-115° C. De N-ethoxycarbonylnoroxycodonstruktuur 15 wordt bevestigd door de volgende instrumentele analyses: IR 2,81-3,06 (br), 5,T9, 5,95 /U; NMR 6,72 (1, d, J-8,5, H-2), 6,62 (1, d, J=8,5, H-1), 4,65 (1, s, H-5), 4,19 (2, m, OCHgCB^), 3,89 (3, s, OMe), 1,30 (3, m, OCH^CH^); massaspektrum m/e 373 (M+, 100), 355 (20), 258 (4θ), 201 (58); ZX/D - 317° (c, 0,30); 20 Analyse C’ H’

Voorbeeld IV

Men kookt een suspensie, die bestaat uit 150 mg (0,402 mmol) N-ethoxycarbonylnoroxycodon, als bereid in voor-25 beeld III, in 5 ml 5 H zvavelzuur aan een terugvloeikoeler onder· stikstof bij atmosferische druk gedurende 12 uur. Men koelt de oplossing, maakt basisch met vast natriumbicarbonaat en extraheert met chloroform om noroxycodon te verkrijgen als een vaste stof met een smeltpunt van 170-172° C (literatuurwaarde 30 174-175° C). De struktuur van het produkt vordt bevestigd door de volgende analyses: IR 2,82-3,04 (br), 5,80; HMR 6,68 (1, d, J=8,5, H-2), 6,60 (1, d, J=8,5, H-1), 4,63 (1, s, H-5), 3,87 (3, s, OMe); massaspektrum m/e 301 (M+, 20), 145 (23), 117 (71), 103 (100), 101 (85); /V7d - 232° (c, 0,20), lit ~ 205°, 35 c 0,4).

8203204 -16-

Ter vergelijking vertoont een monster van noroxycodon te ver-krijgen bij Mallinckrodt, Inc. een smeltpunt van 170-173° C en een fajf = 237° (c = 0,20).

5

Men bereidt het hydrochloridezout van noroxycodon door verzadigde methanolische chloorw&terstof toe te voegen aan een oplossing van noroxycodon in methanol. Toevoeging daarna van ether geeft een neerslag, dat men herkristalliseert uit 10 methanol/ether ter verkrijging van het hydrochloride, dat een smeltpunt vertoont van 280-283° C en een elementairanalyse van (C^^CL'CI^OH) C, H, N.

Gezien het bovenstaande zal het duidelijk zijn dat de vers'chillende doeleinden van de uitvinding worden bereikt 15 en andere voordelige resultaten worden verkregen.

8203204

Claims

1. Werkwij ze ter bereiding van een N-gesubstitu-eerd 3-0-alkylnormorfinonenolaat van de formule 1, waarin gekozen is uit de groep bestaande uit 0 II 5 -0- en cyaan, R^ '5 gekozen is uit de groep bestaande uit alifatisehe, aryl, oxy-alifatische of aryloxysubstituenten, R^ een acylgroep is en R^ lager alkyl, met het kenmerk, dat men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnormorfinonderivaat van de formule 2, waarin R^ en R^ 10 de eerder gegeven betekenis bebben, laat reageren met een zuuranhydride van de formule een acylhalogenide van de formule R^ X, waarin X een halogeen is en R^ de eerder gegeven betekenis heeft, in aanvezigheid van een base.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat R de groep 0 II R^ -C- en R^ alkoxy is.

3. Werkwijze volgens eonclusie 2, met het kenmerk, dat R^ ethoxy is. 20 1*. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men genoemd normorfinonderivaat laat reageren met azijnzuur-arihydride in aanwezigheid van een alkalimetaalacetaat.

5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men genoemd normorfinonderivaat laat reageren met een acyl- 25 halogenide in aanwezigheid van een amine.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men genoemd normorfinonderivaat bereidt door een 3-0-alky1-morfine te laten reageren met een eyanogeenhalogenide of een verbinding van de formule 30 \l R,_ -C-X vaarin R _ een oxyalifatische Ί d id of aryloxygroep is en X halogeen in aanwezigheid van een zwakke 8203204 -18- base ter verkrijging van een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnormor- fine van de formule 9 s wearin R bestaat uit cyaan of ' 0 I/ R12-0- en 5 genoemd N-gesubstiueerd 3-0-alkylnormorfine te oxyderen tot genoemd normorfinonderivaat.

7. Werkwijze ter bereiding van een N-gesubstitueerd 3-0-alkyl 1U-hydroxynormorfinonderivaat van de formule b, waarin R bestaat uit 1 0 10 || R ^ -C- of cyaan, R^ uit een alifatische, aryl, oxyalifatiscbe of aryloxysubstituent, en R^ lager alkyl is, met het kenmerk, dat men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnormorfi-nonenolaatsubstraat in kontakt brengt met en laat reageren met 15 singletzuurstof, welk genoemd enolaatsubstraat de formule 1 heeft, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis bebben en Rg een acylgroep is, waardoor singletzuurstof reageert met het enolaatsubstraat onder substitutie van een hydroxylgroep op de 1U-plaats en de enolaatstruktuur wordt geoxydeerd tot 20 een normorfinonstruktuur.

8. Werkwijze volgens conclusie 7s met het kenmerk, dat men genoemd enolaatsubstraat in kontakt brengt met moleku-laire zuurstof in aanvezigheid van licht en een gevoeligmakend middel effektief voor het vormen van singletzuurstof uit mole- 25 kulaire zuurstof in aanwezigheid van licht.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat genoemd middel bestaat uit bengaals rood, inethyleen blauw, eosine, erythrosine, chlorophyll A, chlorophyll B, hematopor-fyrine , en/of zinktetrafenylporfine.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat genoemd middel bengaals rood of methyleen blauw is en genoemd licht bestaat uit zichtbaar licht.

11. Werkwijze volgens conclusie 7s met het kenmerk, dat men genoemd enolaatsubstraat in kontakt brengt met moleku-35 laire zuurstof in aanwezigheid van een reagens , dat de chemische 8203204 -19- - vorming van singletzuurstof uit molekulaire zuurstof beverk- stelligt.

12. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat R. de groep 0

5 II -C- en R^ alkoxy is.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R^ ethoxy is.

14. Werkwijze volgens conclusie 12, 10 met het kenmerk, dat R^ acetyl is.

15. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat men genoemd normorfinonenolaat hereidt op de wijze gedefi-nieerd in conclusie 1.

16. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, 15 dat men genoemd normorfinonenolaat hereidt op de wijze gedefi- nieerd in conclusie 6.

17. Werkwijze ter hereiding van een R-gesubstitu-eerd 3-0-alkylnoroxymorfonderivaat van de formule 3, waarin R^ bestaat uit 0 20 n R^ -C- of cyaan, R^ uit een alifatische, aryl, oxyalifatische of aryloxygroep en R^ lager alkyl is, .met het kenmerk, dat men een R-gesubstitueerd 3-0-alkyl 14-hydroxynormorfi-nonderivaat van de formule 4, waarin R^ en R^ de eerder gegeven 25 betekenis hebben, katalytisch hydrogeneert.

18. Werkwijze volgens conclusie 17» met het kenmerk, dat R1 de groep 1 0 II R^ -C- en R^ alkoxy is.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat R^ ethoxy is.

20. Werkwijze volgens conclusie 17» · met het kenmerk, dat men genoemd R-gesubstitueerd 3-0-alkyl 14-hydroxy normorfi nonderivaat bereidt op de wijze gedefinieerd in 35 conclusie 7. 8203204 9 -20-

21. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kernnerk- 3 dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkyl 14-hydroxynormorfinonderivaat bereidt op de vi j ze gedefinieerd in conclusie 15·

22. Werkwijze volgens conclusie 17» met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkyl 1^-hydroxynormorfinonderivaat bereidt op de wi j ze gedefinieerd in conclusie 16.

23. Werkwijze ter bereiding van een 3-0-alkylnor-10 oxymorfon met het kenmerk, dat men een il-gesubstitueerd 3-0- alky lnoroxymorfonderivaat van de formule 3, waarin R^ de groep 0 R^-H- , R^ een alifatische, aryl, oxyalifatische of aryloxy- substituent is, en R^ lager alkyl, hydrolyseert door genoemd

15 N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxymorfonderivaat in kontakt te brengen met een zuur in aanwezigheid van water. 2k. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat R. de groep 1 0 II

20 R^ -C- is en R^ alkoxy.

25. Werkwijze volgens conclusie 2h, met het kenmerk, dat R^ ethoxy is.

26. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat genoemd W-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxy-25 morfonderivaat wordt bereid op de wijze gedefinieerd in conclusie 17.

27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkyl-noroxymorfonderivaat bereidt op de wijze gedefinieerd in conclu-30 sie 20.

28. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkylnor-oxymorfonderivaat bereidt op de wijze gedefinieerd in conclusie 21.

29. Werkwijze volgens conclusie 26, 8203204 -21- met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkylnor-oxymorfonderivaat bereidt op de wijze gedefinieerd in conclusie 22.

30. Werkwij ze ter bereiding van noroxymorfon, 5 met het kenmerk» dat men een N-gesubstitueerd 3-0-alkylnoroxy-morfonderivaat van de formule 3, vaarin R de groep 0 II Η., -C- of cyaan is, R^ een alifatische, aryl, oxyalifatisehe of aryloxy-10 groep, en R^ lager alkyl, 0-dealkyleert door genoemd N-gesub stitueerd 3-0-alkylnoroxymorfon te laten reageren met een zuur bestaande uit BBr^ of pyridiniumchloride tot een N-gesubstitu-eerd noroxymorfonderivaat van de formule 11, -waarin R^ de eerder gegeven betekenis heeft, en genoemd noroxymorfonderivaat hydro-15 lyseert met een zuur in aanvezigheid van water.

31. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat R1 de groep 1 0 II R^ -C- en R^ ^ alkoxy is.

32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat R^ ^ ethoxy is.

33. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkylnor-oxymorfonderivaat bereidt op de vijze gedefinieerd in conclusie 25 17. 3^. Werkwijze volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkyInor-oxymorfonderivaat bereidt op de vijze gedefinieerd in conclusie 20. 30 35· Werkwijze volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkylnor-oxymorfonderivaat bereidt op de vijze gedefinieerd in conclusie 21.

36. Werkvijze volgens conclusie 33, 35 met het kenmerk, dat men genoemd N-gesubstitueerd 3-0-alkylnor- 8203204 -22- oxymorfonderivaat bereidt op de wij ze gedefinieerd in conclusie 22.

37. Verbinding met de formule 1, waarin R bestaat uit

5 I ' . . R -C- of cyaan, 1 uit een hlifatische, oxyalifatische, aryl of aryloxysubstituent, R^ uit acyl en R^ lager alkyl.

38. Verbinding volgens conclusie 37 s met het kenmerk, dat R de groep 1 0

10 II R^ -C- is en R^ alkoxy.

39· Werkwijze volgens conclusie 38, met het kenmerk, dat R^1 ethoxy is. ko. Verbinding volgens conclusie 37 of 38, 15 met het kenmerk, dat R2 acetyl is. ij-1. Verbinding van de formule 4, met het kenmerk, dat R1 de groep 0 II R^ -C- is, R^ een alifatische, oxyalifatische, 20 aryl of aryloxysubstituent en R^ lager alkyl. 1*2. Verbinding volgens conclusie Hi, met het kenmerk, dat R1 de groep 1 0 II R^ -C- en R.J alkoxy is. 25 1*3. Verbinding volgens conclusie 1*2, met het kenmerk, dat R^ ethoxy is. 1*1*. Verbinding van de formule 3, vaarin R de groep 0 II

30 R^ —C— is, R^ een alifatische, aryl, oxyalifatische of aryloxysubstituent en R^ lager alkyl. 1+5 - Verbinding volgens conclusie 1*1*, met het kenmerk, dat R. de groep 0 i!

35 R^-C- en R ^ alkoxy is. 8203204 -23- ' k6. Verbinding volgens conclusie met het kenmerk, dat ethoxy is. 5 8203204