NL8000925A - Werkwijze voor de bereiding van natriumcefuroxim of een solvaat daarvan. - Google Patents

Description

V

V

Werkwijze voor de bereiding van natriumcefuroxim of een solvaat daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van het natriumzout van het cefalospori-ne antibioticum (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7V Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceetamido^/cef-3-em-4-carbonzuur, waarvoor de gangbare 5 naam is "cefuroxime".

Cefuroxime, dat wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1.453.049 is een waardevol breed spectrum antibioticum dat wordt gekenmerkt door een grote activiteit ten opzichte van een grote verscheidenheid van gram-positieve en gram-negatieve micro-10 organismen, welke eigenschap nog wordt verhoogd door de zeer grote stabiliteit vein de verbinding ten opzichte van {?-lactamasen die worden gevormd door allerlei gram-negatieve micro-organismen. Voorts is de verbinding stabiel in het lichaam, deuikzij zijn bestandheid tegen de inwerking van zoogdieresterasen en geeft hij na parenterale 15 toediening aan mensen en dieren een hoog serumniveau, terwijl het een lage serumbinding ten-toonspreidt.

Cefuroxime kan in de humane geneeskunde en in de diergeneeskunde worden toegediend als een niet-giftig derivaat, dat wil zeggen als een derivaat dat fysiologisch aanvaardbaar is in de 20 dosis waarin het wordt toegediend. Dergelijke niet-giftige derivaten omvatten gewoonlijk die zouten, bijvoorbeeld alkalimetaalzouten en aardalkalimetaalzouten en zouten van organische basen, die bij mengen met steriel, pyrogeen-vrij water waterige oplossingen of suspensies voor injectiedoeleinden vormen. In het Britse octrooischrift 25 1.453.049 wordt het natriumzout van cefuroxime beschreven als een stof die heel geschikt is voor toediening door middel van injectie. Gemakshalve wordt dit natriumzout hierna aangeduid als "natrium-cefuroxime".

80 0 0 9 25 » 2 Eén werkwijze die in het Britse octrooischrift 1.453,049 wordt beschreven voor de bereiding van het moeder-antibio-ticum, cefuroxime, omvat het carbamoyleren van een geschikte 3-hydroxymethylverbinding met onder andere een isocyanaat met de for-5 mule RNCO, waarin R een labiele substituent is, en vervolgens splitsen van de aan N-beschermende carbamoyloxymethylgroep op de 3-plaats onder vorming van de gewenste 3-carbamoyloxymethylverbin-ding. De moederverbinding (het moederzuur) kan daarna worden behandeld met bijvoorbeeld natrium-2-ethylhexanoaat onder vorming van 10 natriumcefuroxime. Splitsen van de bovengenoemde aan N-beschermde groep kan bijvoorbeeld plaatsvinden door hydrolyse met water bij aanwezigheid van methanol en natrium-bicarbonaat.

Aan het splitsen van de aan N-beschermde groep in een waterig medium zijn nadelen verbonden. De carbamoylering van 15 de 3-hydroxymethylverbinding vindt bij voorkeur plaats in oplosmiddelen die geen hydroxylgroepen bevatten en dus is een extractie nodig om het produkt over te brengen in een waterig medium. Tenzij het extract wordt onderworpen aan een verdere behandeling, levert deze exturactie in het algemeen niet een waterige oplossing met een 20 geschikte concentratie voor het rechtstreeks isoleren van het cefu-roxime als het natriumzout op, in het bijzonder vanwege de oplosbaarheid van het natriumzout in water.

Gevonden werd nu, dat de aan N-beschermde carbamoyloxymethylgroep op de 3-plaats op een zodanige wijze kan worden 25 gesplitst dat natriumcefuroxime rechtstreeks kan worden verkregen zonder dat het nodig is het moederzuur te isoleren. Het gevormde natriumcefuroxime kan zo in een goede opbrengst en met een goede zuiverheid en kristalliniteit worden verkregen. Bovendien kan het verkregen natriumcefuroxime gemakkelijk onder steriele-omstandigheden 30 worden herkristalliseerd.

Volgens een voorkeurskenmerk van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor de bereiding van natriumcefuroxime, desgewenst in de vorm van een solvaat, welke werkwijze hierin bestaat dat men een verbinding met de formule 1, 35 waarin Rj een met basen labiele groep voorstelt, aan alcoholyse * 80 0 0 9 25 v 3

*— A

c > in een praktisch watervrij oplosmiddelmedium bij aanwezigheid van een basische katalysator die oplosbaar is in dat medium, welke basische katalysator het natriumzout omvat van een zuur met een pK waarde van niet minder dan 3,5, en vervolgens natriumcefuroxime él 5 of een solvaat daarvan wint. Voorbeelden van met basen labiele groepen die gemakkelijk kunnen worden afgesplitst bij de hiervoor beschreven werkwijze zijn onder andere gechloreerde lagere (bijvoorbeeld C1 4) alkanoylgroepen, zoals een di- of trichlooracetylgroep.

Als natriumzout dat wordt toegepast als basische 10 katalysator bij de hiervoor beschreven werkwijze kunnen worden gebruikt de natriumzouten van zuren met een pK waarde van niet'minder cl dan 3,5, mits het zout voldoende oplosbaar is in het watervrije oplosmiddelmedium om het gewenste katalytische effect te geven. Het zout is bij voorkeur een zout van een carbonzuur, in het bijzonder 15 een C2 alkaanzuur; voorbeelden van dergelijke zouten zijn onder andere natriumacetaat, natriumpropionaat en natrium-2-ethylhexanoaat, aan welke laatstgenoemde verbinding in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven. De base kan aan het reactiemedium worden toegevoegd in de vorm van een vaste stof of als een oplossing in een alcohol, 20 bijvoorbeeld de alcohol die wordt gebruikt om de hiervoor genoemde alcoholysereactie teweeg te brengen.

De alcoholysereactie wordt met voordeel uitgevoerd met een lagere alkanol zoals methanol, ethanol of isopropanol, waarbij aan methanol in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven; 25 een glycol, bijvoorbeeld een lagere (C 2 )alkaanglycol zoals ethaan- 1.2-diol of propaan-1.2-diol, waarvan aan ethaan-1.2-diol in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven, of een glycol met terugkerende eenheden van 2-4 koolstofatomen bijvoorbeeld diethyleenglycol, of met een mengsel van een lagere alkanol en een glycol, waarbij metha-30 nol en/of ethaan-1.2-diol in het bijzonder bij voorkeur een component van een dergelijk mengsel zijn.

Het watervrije oplosmiddelmedium omvat in het algemeen één of meer inerte organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld aromatische oplosmiddelen zoals tolueen, alifatische koolwaterstoffen 35 zoals hexaan, gechloreerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, 800 0 9 25 i, 4 esters, zoals ethylacetaat of butylacetaat, ketonen zoals aceton of methylethylketon, ethers zoals tetrahydrofuran en dioxan, en nitrillen zoals acetonitrile.

Het oplosmiddelmedium wordt bij voorkeur zo geko-5 zen dat het een medium vormt waarin het natriumzout van de bovengenoemde verbinding met formule 1 praktisch volledig oplosbaar is en waaruit natriumcefuroxime gemakkelijk kan worden gekristalliseerd.

Een oplosmiddelmedium waaraan de voorkeur wordt gegeven voor de bovengenoemde alcoholysereactie is tetrahydrofuran 10 of een mengsel daarvan met dichloormethaan of hexaan, omdat een dergelijk oplosmiddelsysteem natriumcefuroxime oplevert in een bijzonder goede kristallijne vorm, bijvoorbeeld wat betreft de kleur en de gemakkelijke karakterisering. Een verder voordeel van de toepassing • van oplosmiddelsystemen die tetrahydrofuran bevatten is dat het 15 natriumcefuroxime dat ontstaat in het algemeen wordt verkregen als een zeer zuiver solvaat met tetrahydrofuran. Een aanzienlijk deel van het tetrahydrofuran in een dergelijk solvaat kan daarna worden verwijderd of verdrongen tijdens een eventuele filtratie en/of droog-behandeling van h> ; zout, bijvoorbeeld door wassen van het gefiltreer-20 de solvaat met ethanol of drogen van het solvaat in een stroom van vochtige lucht.

De alcoholysereactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een begin pH tussen 6,0 en 8,0, in het bijzonder cirka 7,0, hoewel tijdens de reactie de pH kan stijgen tot ongeveer 10.

25 De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 5 en 60° C, bij voorkeur bij 15-30° C, waarbij aan een temperatuur van cirka 25° C in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven.

Het hiervoor genoemde praktisch watervrije oplosmiddelmedium bevat bij voorkeur minder dan 1 %, in het bijzonder 30 minder dan 0,2 %, water.

Nadat de alcoholysereactie is beëindigd, kan het geprecipiteerde natriumcefuroxime worden afgescheiden van het oplosmiddelmedium, bijvoorbeeld door filtratie en, desgewenst, worden uitgewassen met een watervrij oplosmiddel van het hiervoor beschreven 35 type.

800 0 9 25 » s 5

Het hiervoor genoemde uitgangsmateriaal met formule 1 kan bijvoorbeeld worden bereid door reactie van een overeenkomstige 3-hydroxymethylverbinding met een geschikt isocyanaat met de formule RjNCO (waarin Rj de hiervoor genoemde betekenissen heeft), 5 bijvoorbeeld op de wijze beschreven in het Britse octrooischrift 1.453.049.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. In deze voorbeelden wordt tetrahydrofuran aangegeven met THF en wordt gas-vloeistofchromatografie aangegeven met G.L.C.

10 Hyflo Supercel is een silicium-houdend filter- hulpmiddel.

Voorbeeld I

Natriumcefuroxime, THF solvaat.

In een kolf, die tegen binnendringen van vocht 15 was beschermd door middel van een buisje met silicagel werden gebracht 60 ml THF, 25 ml dichloormethaan en 6,2 ml trichlooracetyl-isocyanaat. De oplossing werd afgekoeld tot -10° C. Onder goed roeren werden 10,0 g (6R,7R)-/ z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido_/-3-hydroxymethylcef-3-era-4-carbonzuur in één maal toegevoegd, 20 gevolgd door 20 ml THF. De temperatuur van de suspensie steeg snel en de koeling werd zo geregeld dat een eindtemperatuur werd verkregen van 5° C. Na cirka 30 s was een enigszins opake oplossing gevormd. Deze werd bij 5° C gedurende 10 min. geroerd. Daarna werd met koelen gestopt en werden in één maal 25 ml methanol toegevoegd. De 25 temperatuur van de oplossing steeg vrijwel momentaan tot 10° C.

Na nog eens 5 min. roeren werd de oplossing gefiltreerd. Toen de filterkoek droog was werd deze uitgewassen met 10 ml THF en droog-gezogen.

De oplossing werd verwarmd op 22° C en er werden 30 in één maal 17,5 natrium-2-ethylhexanoaat toegevoegd. Alle vaste stof was na 5 min. roeren gedispergeerd waarbij een iets troebele oplossing overbleef. De temperatuur steeg tot 25° c. De suspensie werd na 2 uur kristalliseren zonder koeling afgefiltreerd. De filterkoek werd uitgewassen door verdringen met een 1:1 mengsel van THF en di-35 chloormethaan (2 x 50 ml) en gedroogd. Het produkt werd gedurende 800 0 9 25 η> 6 de nacht bij 25° C onder vacuum gedroogd, hetgeen 12,41 g natriumcefuroxime THF solvaat opleverde met / ^ = + 54,6°; Ε**^ = 343. Bij g.l.c. bleek het geïsoleerde produkt 12,4 gew.% thf te bevatten.

5 Voorbeeld II

Natriumcefuroxime THF solvaat.

In een kolf die tegen binnendringen van vocht was beschermd door een buisje met silicagel werden gebracht 70 ml THF, 25 ml dichloormethaan en 6,2 ml trichlooracetylisocyanaat. De oplos-10 sing werd gekoeld tot -10° C. Onder goed roeren werden 10 g (6R,7R)-7-/~2-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceetamido_/-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur in één maal toegevoegd, gevolgd door 20 ml THF. Men liet de temperatuur van het mengsel tot 5° C stijgen. De iets opake oplossing werd 10 min. bij 5° C geroerd. Het koelen werd gestopt en 15 er werden 2,5 ml methanol toegevoegd. Na nog een minuut wachten werd in één maal een eerder bereide oplossing van 12,5 g natrium-2-ethyl-hexanoaat in 20 ml methanol toegevoegd. Onder roeren werd de temperatuur vein de oplossing in 2-3 min. verhoogd tot 25° C. Daarna werd het roeren gestopt en liet men de kolf met inhoud 1 h bij 25° C 20 staan. Cirka 10 min. na de toevoeging van de base begon kristallisa-• tie op te treden. Na 1 h werd de dikke suspensie 1 min. geroerd, voordat men deze nog 1 h zonder roeren bij 25° C liet staan.

De suspensie werd gefiltreerd en de filterkoek werd uitgewassen met een 1:1 mengsel van THF en dichloormethaan (2 x 25 50 ml). De natte koek werd bij 25° C onder vacuum gedroogd, waarbij — — 20 12,25 g natriumcefuroxime THF solvaat werden verkregen met /_ oij _ 4 a + 53,8 ; E, 343. Bij G.L.C. bleek het geïsoleerde produkt 10,7 lcm gew.% THF .te bevatten.

Voorbeeld III 30 Natriumcefuroxime.

Een mengsel van 130 ml THF, 45 ml dichloormethaan en 9,3 ral trichlooracetylisocyanaat werd beschermd tegen vocht en afgekoeld tot -10° C. Aan het mengsel werden onder roeren in één maal toegevoegd 20 g (6R,7R)-7-/~Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceet-35 amido_/-3-hydroxymethvlcef-3-em-4-carbonzuur, gevolgd door 40 ml THF.

. « Λ 800 0 9 25 7

Het mengsel werd 10 min. geroerd bij een temperatuur van 0° c tot +5° C en werd daarna verwarmd tot 22° C. Vervolgens werd in één maal toegevoegd een oplossing van 20 g natrium-2-ethylhexanoaat in 40 ml methanol, waarna, na 1 min. roeren, het mengsel 2 uur bij 25° C met 5 rust werd gelaten om te kristalliseren. Het kristallijne materiaal werd afgefiltreerd, uitgewassen met ethanol (2 x 100 ml) en onder vacuum bij 35° C gedroogd, hetgeen 24,1 g natriumcefuroxime opleverde. Het geïsoleerde produkt bleek bij G.L.c, te bevatten 5,3 gew.% ethanol, 0,6 gew.% THF en 0,04 gew.% methanol.

10 Voorbeeld IV.

Natriumcefuroxime.

Een mengsel van 60 ml THF, 25 ml dichloormethaan en 6,2 ml trichlooracetylisocyanaat werd tegen de inwerking van vocht beschermd en afgekoeld tot -10° C. Aan het mengsel werd onder roeren 15 in één maal toegevoegd 10 g (6R,7R)-7-/ Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimi-noaceetamido_/-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur, gevolgd door 20 ml THF. Het mengsel werd 10 min. geroerd bij 0- +5° C, tot een heldere oplossing was verkregen. Er werden 6,6 ml methanol toegevoegd, gevolgd door beetje bij beetje toevoegen van 0,3 g watervrij 20 natriumacetaat om de pH op 3,5 te brengen. Er werden'1 g houtskool en 0,5 g filterhulpmiddel (Hyflo Supercel) toegevoegd en het mengsel werd 20 min. bij 10° C geroerd. Daarna werden nog 5 g watervrij natriumacetaat toegevoegd en het mengsel werd 5 min. bij 10-15° C geroerd, na welke tijd de pH was gestegen tot 7,2. De houtskool, 25 onopgelost natriumacetaat en filterhulpmiddel werden afgefiltreerd en de filterkoek werd uitgewassen met 23 ml methanol die 10 ml dichloormethaan bevatte. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden samengevoegd, verwarmd op 25° C, waarna men ze bij die temperatuur met rust liet. Na 12 min. begon kristallisatie op te treden. Na 1 h 30 werd het mengsel kort geroerd en daarna liet men het nog eens 1½ h met rust. Het kristallijne materiaal werd afgefiltreerd, uitgewassen met THF (2 x 50 ml) en onder vacuum gedroogd bij 35° C, hetgeen natriumcefuroxime opleverde in een opbrengst van 78,5 % van de theoretisch mogelijke opbrengst, gecorrigeerd voor THF en natriumacetaat. 35 800 0 9 25 * 8

Voorbeeld V

Natriumcefuroxime THF solvaat.

Een mengsel van 60 ml THF, 25 ml dichloormethaan en 6,2 ml trichlooracetyllsocyanaat werden beschermd tegen de inwer-5 king van vocht en afgekoeld tot -10° C. Aan het mengsel werden onder roeren in één maal toegevoegd 10 g (6R,7R)-7-/ z-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido_7-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur, gevolgd door 20 ml THF. De temperatuur werd tussen 0° C en +5° C gehouden en het mengsel werd 10 min. geroerd. Er werden 15 ml ethaan-10 1.2-diol toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 10 g natrium-2-ethylhexanoaat in 20 ml THF om de pH op 7,3 te brengen. Het mengsel werd verwarmd op 25° C waarna men het 1 h met rust liet. Het mengsel werd daarna kort geroerd, waarna men het nog 1 h met rust liet. Het kristallijne materiaal dat was afgescheiden uit het mengsel werd 15 afgefiltreerd, uitgewassen met THF (2 x 50 ml) en onder vacuum bij 35° C gedroogd, hetgeen 10,76 g natriumcefuroxime THF solvaat opleverde. Het geïsoleerde produkt bleek bij G.L.C. 8,8 gew.% THF e'n 0,56 gew.% ethaan-1.2-diol te bevatten.

Voorbeeld VI 20 Natriumcefuroxime.

De reactie en kristallisatie werden uitgevoerd als beschreven in voorbeeld V. Het kristallijne materiaal werd afgefiltreerd, uitgewassen met ethanol (2 x 50 ml) en onder vacuum bij kamertemperatuur gedroogd, waarbij 10 g natriumcefuroxime werden 25 verkregen. Het geïsoleerde produkt bleek bij G.L.C. te bevatten 5,6 gew.% ethanol, minder dan 0,07 gew.% THF en 0,47 gew.% ethaan-1.2-diol.

Voorbeeld VII Natri umcefuroxlme♦ 30 1,0 g (6R,7R)-/-z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino- aceetamido_/-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur werden met 20 ml aceton geroerd en het mengsel werd op 0° C gekoeld. Aan dit mengsel werden toegevoegd 0,63 ml trichlooracetyllsocyanaat waarna de temperatuur onder goed roeren tussen 0° C en +5° C werd gehouden. Na 20 35 min. werd 1 ml ethanol toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 800 0 9 25 τ ¥ 9

1,2 g natrium-2-ethylhexanoaat in 4 ml aceton om het mengsel op pH

6,5 te brengen. Het mengsel werd 2¾ h zonder koelen geroerd en daarna gefiltreerd. De zo verkregen vaste stof werd uitgewassen met aceton en onder vacuum bij 35° C gedroogd, hetgeen 0,9 g natriumcefuroxime 5 opleverde.

Voorbeeld VIII Natriumcefuroxime.

Aan een menqsel van 140 ml 1.2-dichloorethaan en 10 ml aceton werden onder roeren en koelen om de temperatuur tussen 10 0 en 5° c te houden, toegevoegd 6,25 ml trichlooracetylisocyanaat, gevolgd door 10,0 g (6R,7R)-/~Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido_/-3-hydroxymethylcef-3-era-4-carbonzuur. Het mengsel werd* 15 min. geroerd en er werden 10 ml aceton toegevoegd. Na nog eens 30 min. roeren werden 10 ml methanol toegevoegd, gevolgd door 6,2 g 15 vast natrium-2-ethylhexanoaat om de pH van het mengsel op 7 te brengen. De temperatuur werd ingesteld op 25° c en het mengsel werd 4h h geroerd. De kristallijne vaste stof die zich uit het mengsel afscheidde werd afgefiltreerd, uitgewassen met 1 bed-volume 1.2-dichloorethaan gevolgd door 2 bed-volumina aceton en onder vacuum 20 bij 35° C gedroogd, hetgeen 10,24 g natriumcefuroxime opleverde.

Voorbeeld IX Natriumcefuroxime.

Aan 125 ml ethylacetaat werden onder roeren en koelen om de temperatuur tussen 0 en 5° C te houden, toegevoegd 6,25 25 ml trichlooracetylisocyanaat, gevolgd door 10,0 g (6R,7R)-/ Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceetamido_/-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbon-zuur. Er werden 25 ml ethylacetaat wasvloeistof toegevoegd en het mengsel werd 30 min. geroerd. Er werden 10 ml methanol en 1 g houtskool toegevoegd en het mengsel werd 5 min. geroerd voordat het werd 30 gefiltreerd door een bed van "Hyflo Supercel". Het bed werd uitgewassen met ethylacetaat (2 x 20 ml) en het kleurloze filtraat en de wasvloeistoffen werden samengevoegd. Aan de totale hoeveelheid ethyl-acetaatvloeistof werden toegevoegd 12 g natrium-2-ethylhexanoaat in 40 ml ethylacetaat, tot de pH 7,1 was. Het mengsel werd verwarmd op 35 25° C en onder roeren 4½ h op 25° C gehouden. Het kristallijne 800 0 9 25 10 ·ƒ * *

materiaal dat zich uit het mengsel afscheidde werd afgefiltreerd, uitgewassen met ethylacetaat en vervolgens met aceton en onder vacuum bij 35° C gedroogd hetgeen 11,49 g natriuracefuroxime opleverde. Voorbeeld X

5 Natriumcefuroxime.

Aan 125 ml 1.2-dimethoxyethaan werden onder roeren en onder koelen zodat de temperatuur tussen 0 en 5° C werd gehouden, toegevoegd 6,25 ml trichlooracetylisocyanaat, gevolgd door 10,0 g (6R,7R)-/”z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceetamido_/-3-hydroxy-10 methylcef-3-em-4-carbonzuur. Er werden 25 ml 1.2-dimethoxyethaan wasvloeistof toegevoegd en het mengsel werd 20 min. geroerd. Daarna werden 3,1 rol trichlooracetylisocyanaat toegevoegd en werd het mengsel nog 40 min. geroerd. Dan werden 10 ml methanol toegevoegd, gevolgd door 12 g vast natrium-2-ethylhexanoaat om de pH van het meng-15 sel op 6,9 te brengen. Het mengsel werd verwarmd op 25° C en 3¾ h bij 25° C geroerd. Het kristallijne materiaal dat zich uit het mengsel afscheidde werd afgefiltreerd, uitgewassen met 1 bed-volume 1.2-dimethoxyethaan, gevolgd door 2 bed-volumina aceton en werd onder vacuum bij 35° C gedroogd, hetgeen 10,16 g natriumcefuroximë ople-20 verde.

> 800 0 9 25

Claims (8)

1. Werkwijze voor de bereiding van natriumcefu-roxime of een solvaat daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 (waarin een met basen labiele groep voor-5 stelt) onderwerpt aan alcoholyse in een praktisch watervrij oplos-middelmedium bij aanwezigheid vein een basische katalysator die in dat medium oplosbaar is, welke basische katalysator het natriumzout omvat van een zuur met kP waarde van niet minder dan 3,5 en dat men cl vervolgens natriumcefuroxime of een solvaat daarvan wint,

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj in de verbinding met formule 1 een gechloreerde lagere alkanoylgroep is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj in de verbinding met formule 1 een trichlooracetylgroep voor- 15 stelt.

4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de basische katalysator een natriumzout omvat van een ^ ^-alkaanzuur.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, 20 dat de basische katalysator natrium-2-ethylhexanoaat omvat.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de alcoholyse wordt uitgevoerd onder toepassing van methanol en/of ethaan-1,2-diol.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclu-25 sies, met het kenmerk, dat het oplosmiddelmedium bestaat uit tetra- hydrofuran of een mengsel daarvan met dichloormethaan of hexaan.

8. Natriumcefuroxime-tetrahydrofuran solvaat. 30 80 0 0 3 25 r 4· Η Η Κ~\-C.CO.NH-ΐ·- 0Χ I J-Ν. .1 0CONHR, Νν / OCH5 ° COOH φ 800 0 9 25 GLAXO GPOUP LIMITED, te Londen, Groot Brittannië