DK159449B - Fremgangsmaade til fremstilling af natrium-cefuroxim - Google Patents

Description

i

DK 159449 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af natriumsaltet af cephalosporinanti-biotiket (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, hvilken forbin-5 delse har det alment antagne navn "cefuroxim".

Som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049 er cefuroxim et værdifuldt bredspektret antibiotikum som er karakteriseret ved høj aktivitet mod en lang række grampositive og gramnegative mikroorganismer, en egenskab der yderligere forø-10 ges af forbindelsens meget høje stabilitet mod β-laktamaser der frembringes af en række gramnegative mikroorganismer. Desuden er forbindelsen stabil i legemet på grund af dens modstandsevne mod indvirkning af pattedyr-esteraser, og den giver høje koncentrationer i serum efter parenteral indgift hos 15 mennesker og dyr samtidig med at den udviser lav serumbinding.

Cefuroxim kan i human- eller veterinærmedicinen indgives som et ugiftigt derivat, dvs. som et derivat der er fysiologisk acceptabelt i de doser hvori det indgives. Sådanne u-giftige derivater omfatter hensigtsmæssigt de salte, fx alka-20 limetalsalte, jordalkalimetalsalte og organiske basesalte, der efter blanding med sterilt, pyrogenfrit vand danner vandige opløsninger eller suspensioner til injektion. I britisk patentskrift nr. 1.453.049 er natriumsaltet af cefuroxim beskrevet som et stof der er velegnet til indgift ved injektion. 25 Af praktiske grund vil dette natriumsalt i det følgende blive omtalt som natrium-cefuroxim.

En fremgangsmåde som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049 til fremstilling af moderantibiotiket cefuroxim indebærer karbamoylering af en passende 3-hydroxymetylforbin-30 delse med bl.a. et isocyanat med den almene formel RNCO, hvor R er en labil substituent, og påfølgende fraspaltning af den N-beskyttede karbamoyloxymetylgruppe i 3-stillingen til dannelse af den ønskede 3-karbamoyloxymetylforbindelse. Modersyren kan derefter behandles med fx natrium-2-ætylhexanoat til 35 dannelse af natrium-cefuroxim. Fraspaltning af den ovennævnte N-beskyttede gruppe kan udføres fx ved vandig hydrolyse i nærværelse af metanol og natriumbikarbonat.

DK 159449 B

2

Der knytter sig ulemper til at udføre den ovennævnte spaltning i et vandigt medium. Karbamoyleringen af vedkommende 3-hydroxymetylforbindelse gennemføres fortrinsvis i et ikke-hydroxylisk opløsningsmiddel, og følgelig er en ekstraktion 5 nødvendig for at overføre produktet til et vandigt medium.

Med mindre ekstrakten underkastes yderligere behandling vil denne ekstraktion ikke i almindelighed give en vandig opløsning med en hensigtsmæssig koncentration til direkte isolering af cefuroximet som natriumsaltet, navnlig i betragtning af sal-10 tets opløselighed i vand.

Det har nu vist sig at den 3-N-beskyttede karbamoyloxy-metylgruppe kan spaltes på en sådan måde at natriumcefuroxim kan vindes direkte uden at det er nødvendigt at isolere modersyren. Det resulterende natrium-cefuroxim kan således vindes 15 i godt udbytte og med gode renheder og krystallinitet. Desuden kan det resulterende natrium-cefuroxim let omkrystalliseres under sterile betingelser.

I overensstemmelse med det anførte angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af natrium-20 cefuroxim, eventuelt i form af et solvat, som er ejendommelig ved at en forbindelse med den almene formel Π 5 S sv

li 3_C.CO.NH-=-X. - I

25 X^| I

V ,_N . OCONHR

\och3 / γν

0 COOH

hvor R1 er en base-labil gruppe, underkastes alkoholyse i et i det væsentlige vandfrit medium i nærværelse af en basisk katalysator som er opløselig i dette medium, hvilken basisk katalysator omfatter natriumsaltet af en syre med en pKa~værdi på ikke under 3,5, hvorpå man udvinder natrium-cefuroxim eller et solvat deraf. Eksempler på base-labile grupper R^, der 35 let kan fraspaltes ved den ovenfor beskrevne proces, er klorerede lavere alkanoylgrupper, fx alkanoylgrupper såsom di eller trikloracetyl.

3

DK 159449 B

Det natriumsalt der bruges som basisk katalysator i den beskrevne proces kan vælges blandt natriumsaltene af syrer med pK -værdier på ikke under 3,5, forudsat at saltet har til-strækkelig opløselighed i det vandfrie medium til at give den 5 ønskede katalytiske effekt. Saltet er fortrinsvis et salt af en karboxylsyre, navnlig en C2-±q alkansyre, og eksempler på sådanne salte er natriumacetat, natriumpropionat og natrium-2-ætylhexanoat, blandt hvilke især den sidstnævnte foretrækkes. Basen kan sættes til reaktionsmediet som et fast stof 10 eller som en opløsning i en alkohol, fx den alkohol som bruges til at gennemføre den nævnte alkoholysereaktion.

Alkoholysereaktionen udføres med fordel ved hjælp af en kortkædet (C-^) alkanol såsom metanol, ætanol eller iso-propanol, idet det især foretrækkes at bruge metanol; en gly-15 kol, fx en kortkædet (C^-g) alkanglykol såsom ætan-l,2-diol eller propan-1,2-diol, hvoraf ætan-1,2-diol foretrækkes særligt, eller en glykol med tilbagevendende enheder af 2-4 kulstofatomer såsom diætylenglykol; eller en blanding af en lavere alkanol og en glykol, idet metanol og/eller ætan-1,2-20 diol foretrækkes i særlig grad som komponent af en sådan blanding.

Det vandfri opløsningsmedium omfatter i almindelighed et eller flere inaktive organiske opløsningsmidler, fx aromatiske opløsningsmidler såsom toluen; alifatiske kulbrinter 25 såsom hexan; klorerede kulbrinter såsom diklormetan; estere såsom ætylacetat eller butylacetat; ketoner såsom acetone og metylætylketon; ætere såsom tetrahydrofuran og dioxan; og nitriler såsom acetonitril.

Opløsningsmediet udvælges fortrinsvis på en sådan måde 30 at det er et medium hvori natriumsaltet af den ovennævnte forbindelse med formel I er opløseligt i betydelig grad og fra hvilket natrium-cefuroxim let kan udkrystalliseres.

Et foretrukket opløsningsmedium for ovennævnte alkoho-lysereaktion er tetrahydrofuran eller en blanding deraf med 35 diklormetan eller hexan, idet sådanne opløsningsmiddelsystemer giver natrium-cefuroxim i særlig god krystallinsk form, fx med hensyn til farve og lethed hvormed karakterisering er mulig. En yderligere fordel ved at bruge opløsningsmiddelsystemer indeholdende tetrahydrofuran er at det resulterende 4

DK 159449 B

natrium-cefuroxim i almindelighed dannes som tetrahydrofuran-solvatet med høj renhedsgrad. En væsentlig andel af tetrahy-drofuran i et sådant solvat kan derefter fjernes under filtrerings- og/eller tørreprocesser for saltet ved at man fx 5 vasker det filtrerede solvat med ætanol eller tørrer solvatet i en strøm af fugtig luft.

Alkoholysereaktionen udføres fortrinsvis ved en oprindelig pH-værdi i området 6,0-8,0, navnlig ca. 7,0, skønt pH i løbet af reaktionen kan blive ca. 10. Reaktionen udføres 10 hensigtsmæssigt ved en temperatur i området 5-60°C, fortrinsvis ved 15-30°C idet en temperatur på ca. 25°C foretrækkes i særlig grad.

Det ovennævnte, i det væsentlige vandfri opløsningsmedium indeholder fortrinsvis under 1% og navnlig helst un-15 der 0,2% vand.

Efter fuldførelse af alkoholysereaktionen kan det udfældede natrium-cefuroxim skilles fra opløsningsmediet, fx ved filtrering og eventuelt vaskes med et vandfrit opløsningsmiddel af den ovenfor beskrevne type.

20 Det foran angivne udgangsmateriale med den almene for mel I kan fremstilles fx ved omsætning af en tilsvarende 3-hydroxymetylforbindelse med et passende isocyanat med den almene formel R^NCO, hvor R^ har den foran angivne betydning, fx som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049.

nc

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I eksemplerne betegner THE tetrahydrofuran og GLC gas-væske-kromatografi. "Hyflo Supercel" er et kiselholdigt filterhjælpemateriale.

τη

Eksempel 1

Natrium-cefuroxim-THF-solvat I en kolbe som er beskyttet mod fugt ved hjælp af et sili-kagel-rør anbragtes der 60 ml THF, 25 ml diklormetan og 6,2 35 ml trikloracetylklorid. Opløsningen afkøledes til -10°C. Under effektiv omrøring blev der tilsat 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karbo-xylsyre i én portion efterfulgt af 20 ml THF. Opslæmningens temperatur steg hurtigt og afkølingen reguleredes til at give 5

DK 159449 B

en sluttemperatur på 5°C. Efter ca. 30 sekunder var der dannet en svagt uklar opløsning. Denne omrørtes ved 5°C i 10 minutter. Afkølingen blev derefter afbrudt og der tilsattes 25 ml metanol i én portion. Opløsningens temperatur steg næ-5 sten øjeblikkeligt til 10°C. Efter yderligere 5 minutters omrøring filtreredes opløsningen. Da det først var tørt vaskedes filterlejet med 10 ml THF og sugedes tørt.

Opløsningen opvarmedes til 22°C og der tilsattes 17,5 g natrium-2-ætylhexanoat i én portion. Alt det faste stof var 10 blevet dispergeret efter 5 minutters omrøring og efterlod en svagt tåget opløsning. Temperaturen steg til 25°C. Opslæmningen filtreredes efter krystallisation i 2 timer uden afkøling. Filterkagen vaskedes ved udskiftning med 2 x 50 ml THF/ diklormetan 1:1 og tørredes. Produktet tørredes natten over 15 ved 35°C i vakuum og gav 12,41 g natrium-cefuroxim-THF-solvat.

[a]^° = +54,6°, E?·* = 343. Det påvistes ved GLC at det isole- d lem rede produkt indeholdt 12,4 vægt% THF.

Eksempel 2 20

Natrium-cefuroxim-THF-solvat I en kolbe som var beskyttet mod fugt ved hjælp af et rør med silikagel anbragtes der 70 ml THF, 25 ml diklormetan og 6,2 ml trikloracetylisocyanat. Opløsningen afkøledes til 25 -10°C. Under effektiv omrøring tilsattes der 10 g (6R,7R)- [Z— 2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph- 3-em-4-karboxylsyre i én portion efterfulgt af 20 ml THF. Blandingens temperatur fik lov til at stige til 5°C. Den svagt uklare opløsning omrørtes ved 5°C i 10 minutter. Afkølingen 30 blev afbrudt og der tilsattes 2,5 ml metanol. Efter yderligere et minut tilsattes der i én portion en i forvejen tilberedt opløsning af 12,5 g natrium-2-ætylhexanoat i 20 ml metanol. Under omrøring hævedes opløsningens temperatur til 25°C i løbet af 2-3 minutter. Omrøreren standsedes derefter og portio-35 nen henstod 1 time ved 25°C. Krystallisation begyndte ca.

10 minutter efter tilsætningen af basen. Efter 1 time omrørtes den tykke opslæmning 1 minut før den blev henstillet i yderligere 1 time uden omrøring ved 25°C.

Portionen filtreredes og filterkagen vaskedes med

DK 159449B

6 2 x 50 ml THF/diklormetan 1:1. Den våde kage tørredes ved 35°C i vakuum og gav 12,25 g natrium-cefuroxim-THF-solvat. [a]^ = +53,8°, = 343. Ved GLC påvistes det at det isole rede produkt indeholdt 10,7 vægt% THF.

5

Eksempel 3 Natrium-cefuroxim

En blanding af 130 ml THF, 45 ml diklormetan og 9,3 ml 10 trikloracetylisocyanat beskyttedes mod fugt og afkøledes til -10°C. Til den omrørte blanding sattes der 20 g (6R,7R)- 7-[Z— 2—(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph- 3- em-4-karboxylsyre i én portion efterfulgt af 40 ml THF. Blandingen omrørtes i 10 minutter ved 0-5°C og opvarmedes 15 derefter til 22°C. Derpå tilsattes der i én portion en opløsning af 20 g natrium-2-ætylhexanoat i 40 ml metanol og efter omrøring i 1 minut henstod blandingen uforstyrret ved 25°C i 2 timer for at krystallisere. Det krystallinske materiale opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 100 ml ætanol 20 og tørredes i vakuum ved 35°C, hvorved der vandtes 24,1 g natrium-cefuroxim. Ved GLC påviste det at det isolerede produkt indeholdt 5,3 vægt% ætanol, 0,6 vægt% THF og 0,04 vægt% metanol.

25 Eksempel 4

Natrium-cefuroxim

En blanding af 60 ml THF, 25 ml diklormetan og 6,2 ml trikloracetylisocyanat beskyttedes mod fugt og afkøledes til 30 -10°C. Til den omrørte blanding sattes der 10 g (6R,7R)-7-[Z- 2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido3-3-hydroxymetylceph-3-em- 4- karboxylsyre i én portion efterfulgt af 20 ml THF. Blandingen omrørtes i 10 minutter ved 0-5°C og gav en klar opløsning. Der tilsattes 6,6 ml metanol efterfulgt af portionsvis 35 tilsætning af 0,3 g vandfrit natriumacetat for at hæve pH til 3,5. Der tilsattes 1 g trækul og filterhjælp (0,5 g "Hyflo Supercel") og blandingen omrørtes ved 10°C i 20 minutter. Der tilsattes yderligere 5 g vandfrit natriumacetat og blandingen omrørtes ved 10-15°C i 5 minutter, efter hvilken periode 7

DK 159449 B

pH var steget til 7,2. Trækullet, uopløst natriumacetat og filterhjælp fjernedes ved filtrering og filterlejet vaskedes med 23 ml metanol indeholdende 10 ml diklormetan. Filtratet og vaskevæskerne forenedes, opvarmedes til 25°C og henstod 5 uforstyrret ved denne temperatur. Krystallisation begyndte efter 12 minutter. Efter 1 time omrørtes blandingen i kort tid og henstod derefter uforstyrret i yderligere 1 1/2 time. Det krystallinske materiale opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 50 ml THF og tørredes i vakuum ved 35°C til na-10 trium-cefuroxim i et udbytte på 78,5% af det teoretisk mulige, korrigeret for THF og natriumacetat.

Eksempel 5 15 Natrium-eefuroxim-THF-solvat

En blanding af 60 ml THF, 25 ml diklormetan og 6,2 ml trikloracetylisocyanat beskyttedes mod fugt og afkøledes til -10°C. Til den omrørte blanding sattes der 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph-3-20 em-4-karbøxylsyre i én portion efterfulgt af 20 ml THF. Temperaturen holdtes i området 0-5°C og blandingen omrørtes i 10 minutter. Der tilsattes 15 ml ætan-l,2-diol efterfulgt af en opløsning af 10 g natrium-2-ætylhexanoat i 20 ml THF for at hæve pH-værdien til 7,3. Blandingen opvarmedes til 25°C og 25 henstod uforstyrret i 1 time. Blandingen omrørtes derefter i kort tid og henstod uforstyrret i yderligere 1 time. Det krystallinske materiale der var udskilt fra blandingen opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 50 ml THF og tørredes i vakuum ved 35°C til 10,76 g natrium-cefuroxim-THF-solvat. Det 30 isolerede produktet påvistes ved GLC at indeholde 8,8 vægt% THF og 0,56 vægt% ætan-1,2-dio1.

Eksempel 6 35 Natrium-cefuroxim

Reaktionen og krystallisationen gennemføres som i eksempel 5. Det krystallinske materiale opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 50 ml ætanol og tørredes i vakuum ved' stuetemperatur til 10 g natrium-cefuroxim. Ved GLC påvistes 8

DK 159449 B

det at det isolerede produkt indeholdt 5,6 vægt% ætanol, under 0,07 vægt% THF og 0,47 vægt% ætan-1,2-diol.

Eksempel 7 5

Natrium-cefuroxim 1,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]- 3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre omrørtes med 20 ml acetone og blandingen afkøledes til 0°C. Til denne blanding 10 sattes der 0,63 ml trikloracetylisocyanat og temperaturen holdtes i området 0-5°C og under effektiv omrøring. Efter 20 minutter tilsattes der 1 ml ætanol efterfulgt af en opløsning af 1,2 g natrium-2-ætylhexanoat i 4 ml acetone for at regulere blandingen til pH 6,5. Blandingen omrørtes i 2 1/4 15 time uden afkøling og filtreredes derefter. Det derved vund-ne faste stof vaskedes med acetone og tørredes i vakuum til 35°C, hvorved der vandtes 0,9 g natrium-cefuroxim.

Eksempel 8 20

Natrium-cefuroxim

Til en bladning af 140 ml 1,2-diklorætan og 10 ml acetone sattes der 6,25 ml trikloracetylisocyanat efterfulgt af 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido)-3-25 hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre under omrøring og afkøling for at holde temperaturen i området 0-5°C. Blandingen omrørtes i 15 minutter og der tilsattes 10 ml acetone. Efter omrøring i yderligere 30 minutter tilsattes der 10 ml metanol efterfulgt af 6,2 g fast natrium-2-ætylhexanoat for at bringe 30 blandingen til pH 7. Temperaturen reguleredes til 25°C og blandingen omrørtes i 4 1/2 time. Det krystallinske faste stof som udskilte sig fra blandingen opsamledes ved filtrering, vaskedes med et lige så stort rumfang 1,2-diklorætan efterfulgt af det dobbelte rumfang acetone og tørredes i vakuum 35 ved 35°C til 10,24 g natrium-cefuroxim.

9

DK 159449 B

Eksempel 9 Natrium-cefuroxim

Til 125 ml ætylacetat sattes der 6,25 ml trikloracetyl-efterfulqt 5 isocyanat / af 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido] -3-hydroxymetylce|i-3-em-4-karboxylsyre under omrøring og afkøling for at holde temperaturen i området 0-5°C. Der tilsattes en ledningsvask af 25 ml ætylacetat og blandingen omrørtes i 30 minutter. Der tilsattes 10 ml metanol 10 og 1 g trækul og blandingen omrørtes i 5 minutter før filtrering gennem et leje af "Hyflo Supercel". Lejet vaskedes med 2 x 20 ml ætylacetat og det farveløse filtrat og vaskevæskerne forenedes. Til de forenede ætylacetatvæsker sattes der 12 g natrium-2-ætylhexanoat i 40 ml ætylacetat indtil pH-15 værdien var 7,1. Blandingen opvarmedes til 25°C og holdtes på 25°C i 4 1/2 time under omrøring. Det krystallinske materiale som udskilte sig fra blandingen opsamledes ved filtrering, vaskedes med ætylacetat efterfulgt af acetone og tørredes i vakuum ved 35°C til 11,49 g natrium-cefuroxim.

20

Eksempel 10 Natrium-cefuroxim

Til 125 ml 1,2-dimetoxyætan sattes der 6,25 ml triklor-25 acetylisocyanat efterfulgt af 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxyl-syre under omrøring og afkøling for at holde temperaturen i området 0-5°C. Der tilsattes en ledningsvask af 25 ml 1,2-dimetoxyætan og blandingen omrørtes i 20 minutter. Der tilsat-30 tes 3,1 ml trikloracetylisocyanat og blandingen omrørtes i yderligere 40 minutter. Der tilsattes 10 ml metanol efterfulgt af 12 g fast natrium-2-ætylhexanoat for at bringe opløsningen til pH 6,9. Blandingen opvarmedes til 25°C og omrørtes ved 25°C i 3 1/2 time. Det krystallinske materiale som 35 udskilte sig fra blandingen opsamledes ved filtrering, vaskedes med et lige så stort rumfang 1,2-dimetoxyætan efterfulgt af et dobbelt så stort rumfang acetone og tørredes i vakuum . ved 35°C til 10,16 g natrium-cefuroxim.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af natrium-cefuroxim eller et solvat deraf, kendetegnet ved at man underkaster en forbindelse med den almene formel fj ^ I Is Itf \_C.CO.NH_=_\ _ 5 Γ 1 V 1_N Al . OCONHR ^OCH3 COOH i hvor R er en baselabil gruppe, alkoholyse i et i det væsentlige vandfrit opløsningsmedium i nærværelse af en basisk katalysator som er opløselig i dette medium, hvilken basisk katalysator er natriumsaltet af en syre med en pK -værdi på ik- d 10 ke under 3,5, hvorefter man udvinder natrium-cefuroxim eller et solvat deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at R^ i forbindelsen med den almene formel I er en kloreret lavere alkanoylgruppe.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at R1 i forbindelsen med formlen I er en trikloracetylgruppe.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at den basiske katalysator omfatter et natriumsalt af en C2_1Q alkansyre.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at den basiske katalysator omfatter natrium-2-ætylhexanoat.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at alkoholysen udføres ved hjælp af metanol og/eller ætan-l,2-diol.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregå ende krav, kendetegnet ved at opløsningsmediet er tetrahydrofuran eller en blanding deraf med diklormetan eller hexan.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregå-30 ende krav, kendetegnet ved at natrium-cefuroximet udvindes som et tetrahydrofuransolvat.